Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych dwubenzotriazoloazepin o wzorze 1, w którym X oznacza atom tlenu lub siarki albo grupe o wzorze 2, w którym R5 i Re oznaczaja kazdy atom wodoru lub alkil o 1—3 atomach we¬ gla wlacznie, albo X oznacza grupe -N-Ri, w któ¬ rej Ri oznacza atom wodoru albo alkil o wyzej podanym znaczeniu lub grupe o wzorze 3, 4, 5, 6, 7 i 8, w których n oznacza liczbe 1—4 wlacznie, a R oznacza alkil o wyzej podanym znaczeniu, lub Ri oznacza grupe o wzorze 9 lub 10, w których kazdy R7 i Rg oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o wyzej podanym znaczeniu, a n ma wy¬ zej podane znaczenie, albo razem tworzac grupe R^N-Rg oznaczaja grupe pirolidyinowa lub pipe- rydynowa, R2 we wzorze 1 ma znaczenie podane dla Ri zas R3 i R4 oznaczaja atom wodoru, fluoru, chloru, bromu lub jodu, albo grupe aminowa, ni¬ trowa, albo cyjanowa, lub alkilowa o wyzej po¬ danym znaczeniu, grupe trójfluorometylowa, albo alkoksy, alkilotio, alkilosulfinylowa, alkilosulfony- lowa i alkanoiloaminowa o 1—3 atomach wegla czesci alkilowej lub grupe dwualkiloaminowa, w której alkil ma wyzej podane znaczenie.Sposobem wedlug wynalazku nowe zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie na drodze reakcji tio- zwiazku o wzorze 11, w którym X, R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, z hydrazynokarboksyla- neni alkilu, po czym powstaly zwiazek triazoli- nowy o wzorze 12 poddaje sie reakcji ze zwiaz- kiem alkilujacym o wzorze R2C1, R2Br lub R2J, w którym R2 z wyjatkiem atomu wodoru ma wy¬ zej podane znaczenie otrzymujac wyzej zdefinio¬ wany zwiazek o wzorze 1.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie tak¬ ze farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami. Sposób wytwarzania nowych zwiaz¬ ków wedlug wynalazku przedstawiony jest na schemacie 1, w którym symbole X, R2, R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie.Korzystna postac zwiazków wedlug wynalazku stanowia zwiazki o wzorze 1, w których oznacza nizsza grupa alkilowa o 1—3 atomach wegla, na przyklad grupa metylowa, etylowa, propylowa i izopropyilowa, a czesc alkilowa w grupie alkoksy- lowej, alkilosulfinowej, alkilosulfonyioweij i alki¬ lotio tych zwiazków stanowi alkil o 1—3 atomach wegla.Grupe CnH2n, w której n = 1—4, stanowia gru¬ py -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4- oraz alki- leny a lancuchu rozgalezionym, takie jak grupa o wzorze 13, 14, 15. Grupe alkanoiloaminowa o 1—3 atomach wegla stanowia grupa formamido- wa (o wzorze 16), acetamidowa i propionamidowa.Wyjsciowymi zwiazkami stosowanymi w sposobie wedlug wynalazku sa dwuwodorodwubenzoazapino- tiony o wzorze 11, które sa zwiazkami znanymi, lub mozna je otrzymac na drodze syntezy, przez potraktowanie odpowiedniego ketozwiazku piecio- 85117* 85117 siarkiem fosforu jak to podano w przykladach ponizej.W sposobie wedlug wynalazku wybrany tion o wzorze 11 ogrzewa sie z hydrazyookarboksyla¬ nem alkilu o wzorze H2N-NH COOAlk, w którym grupa alkilowa zawiera 1—3 atomy wlacznie. Zwy¬ kle korzystnie stosuje sie hydrazynokarboksylan etylu, leoz wyzsze hydrazynakarboksylany alkilu moga byc równiez stosowane. Korzystnie w sposo¬ bie wedlug wynalazku, wybrany tion o wzorze 11 ogrzewa sie z hydrazynokarboksylanem etylu w duzym nadmiarze w ciagu 1/2—3 godzin w tem¬ peraturze 190°^250°C na lazni olejowej. Hydra¬ zynokarboksylan alkilu sluzy jednoczesnie jako re¬ agent i jako rozpuszczalnik. Produkt wytraca sie zwykle podczas ochladzania mieszaniny reakcyj¬ nej i odzyskuje sie go przez odsaczenie, po czym oczyszcza za pomoca znanych metod, np. ekstrak¬ cji zanieczyszczen, chromatografii lub przez rekry¬ stalizacje. Sposobem tym otrzymuje sie zwiazek triazolonowy o wzorze 12.Alkilowanie zwiazku o wzorze 12 przeprowadza sie przez poddanie go reakcji z silna zasada, np. z wodorkiem sodowym lub potasowym w organicz¬ nym rozpuszczalniku, takim jak np. dwumetylo- formaimid, dwuetyloformamid, dwuetyloacetamid, czterowodorofuran, dioksan, benzen lub podobne, stosujac zasade w nadmiarze, po czym wytworzo¬ na sól z metalem alkalicznym poddaje sie reakcji ze zwiazkiem R2X, w którym X oznacza atom chloru, bromu lub jodu, a R2 ma wyzeg podane znaczenie. Obydwie reakcje, wytworzenia soli i re¬ akcje tej soli z R2X prowadzi sie zwykle w tem¬ peraturze podwyzszonej, w zakresie 50°—125°C.Czas reakcji wytwarzania soli zwiazku o wzorze 12 z metalem alkalicznym wynosi zwykle 15—75 minut. Reakcje soli z chlorkiem prowadzi sie przez dluzszy okres czasu, utrzymujac mieszanine reak¬ cyjna w podwyzszonej temperaturze przez 1—36 godzin.Otrzymany w ten sposób zwiazek o wzorze 1 wydziela sie i oczyszcza za pomoca konwencjo¬ nalnych srodków, na przyklad ekstrakcji, chroma¬ tografii, krystalizacji i tym podobnych.Ponizej podano synteze substratów stosowanych w sposobie wedlug wynalazku.Wytwarzanie 6(5H)-niorfanitrydynotionu.Mieszanine 30 g (0,144 mola) 6(5H)-morfantrydy- nonu, 33,5 g (0,158 mola) pieciosiarczku fosforu i 1200 ml pirydyny utrzymuje sie w stanie wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna w ciagu 23 godzin, po czym odparowuje sie pirydyne. Nastepnie dodaje sie chlorek metylenu i wode i oddziela warstwe organiczna (obecna jest substancja stala), prze¬ mywa wodnym roztworem wodoroweglanu sodo¬ wego dopóki znajduja sie slady substancji stalej, po czym przemywa nasyconym roztworem soli, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezowym i odparowuje. Pozostalosc rozciera sie z metanolem otrzymujac 28,8 g 6(5H)-morfantrydynotionu o tem¬ peraturze topnienia 218—219°C. Po przekrystali- zowaniu z mieszaniny chlorku metylenu i meta¬ nolu otrzymuje sie produkt w postaci precików barwy jasnozóltej, przy czym temperatura topnie¬ nia pozostaje niezmieniona.Analiza: Obliczono dla ChHu^: C = 74,63%; H = 4,92°/o; N = 6,22%; S = 14,23% Znaleziono: C = 74,94%; H = 5,07%; N = 6,08%; S = 14,25% Wytwarzanie 5,10-dwuwodoro-llH-dwubenzo [b,e] [1,4] diwuazepinotionu-11.Mieszanine 10 g (0,0476 mola) 5,10-diwuwodoro- -llH-dwubenzo [b,e}-[l,4] dwuazepinonu-11, 93 g (0,0525 mola) pieciosiarczku fosforu i 365 ml piry- dyny ogrzewa sie wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na w ciagu 3 godzin, po czym odstawia na noc.Nastepnie odparowuje sie pirydyne, a pozostalosc wytrzasa z 250 ml wody i 250 ml chloroformu.Powstala zawiesine przesacza sie w celu usuniecia substancji stalej. Po przesaczeniu oddziela sie war¬ stwe chloroformowa od warstwy wodnej, przemy¬ wa woda i nasyconym roztworem chlorku sodo¬ wego, suszy nad bezwodnym siarczanem magne¬ zowym i odparowuje. Pozostalosc laczy sie z sub- stancja stala otrzymana powyzej i przekrystali- zowuje z metanolu. Otrzymuje sie dwa rzuty 5,10- -dwuwodóro-l lH-diwubenzo [b,e] [l,4]-dwuazepio- tionu-11: wydajnosc 9,01 g (84% wydajnosci teore¬ tycznej), temperatura topnienia 257—259°C.Wytwarzanie dwubenzo [b,f] [1,4] oksazepiotionu- -11;(1H).Mieszanine 21,6 g (0,1 mola) dwubenizo [b,f] [1,4] oksazepinonu/11 (10H) 23,4 g (0,15 mola) piecio¬ siarczku fosforu i 850 ml pirydyny ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna do temperatury wrzenia w cia¬ gu 4 godzin, po czym odparowuje sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem pirydyne. Pozostalosc miesza sie z chloroformem i dodaje 500 ml nasyconego wodnego roztworu wodoweglanu sodowego. Po- wstala zawiesine przesacza sie i substancje stala odrzuca. Przesacz rozdziela sie na warstwy. War¬ stwe organiczna przemywa sie kolejno wodnym roztworem wodoroweglanu sodowego i nasyconym roztworem chlorku sodowego, po czym suszy nad 40 bezwodnymi siarczanem magnezowym i odparowu¬ je. Pozostalosc wykrystalizuje sie z mieszaniny chloroformu i metanolu otrzymujac 14,6 g dwuben¬ zo [b,f] [l,4]-oksazepionotionu-ll(10H) w postaci igiel barwy jasnozóltej o temperaturze topnienia 45 194—195°C. Po przekrysitalizowaniu temperatura nie ulega zmianie.Analiza: Obliczono dla C13H9NOS: C —68,69%; H —3,99%; N —6,16%; S —14,11% Znaleziono: 50 C —68,50%; H —3,93%; N —6,30%; S —13,77% Wytwarzanie dwubenzo [b,f] [1,4] tiazepinotionu-11 (10H) wedlug schematu 2.Mieszanine dwubenzo [b,f] [1,4] tiazepinonu-11 (10H) i pieciosiarczku fosforu w pirydynie ogrze- 55 wa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 6 godzin.Nastepnie odparowuje sie pirydyne pod zmniej¬ szonym cisnieniem, a pozostalosc traktuje sie w sposób analogiczny do opisanego powyzej otrzy¬ mujac dwubenzo [b,f] [1,4] tiazepinotion-ll(lOH) 60 o temperaturze topnienia 246—247,5°C.Wytwarzanie 7-chiloro-5,10-dwuwodoro-llH-dwu- benzo [b,e] [1,4] dwuazepinotioniu-11.Mieszanine 30,5 g (0,125 mola) 7Hchloro-5,10^dwu- wodoro-llH-dwubenzo[b,e] [1,4] dwuazepiinonu-11, « 27,8 g (0,131 mola) pieciosiarczku fosforu i 1 litra85117 pirydyny ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin, po czym odparowuje sie pirydyne pod zmniejszonym cisnieniem. Pozo¬ stalosc miesza sie w ciagu 1 godziny z 1 litrem nasyconego wodnego roztworu wodoroweglanu so¬ dowego i 1 Jiitrem chlorku metylenu, po ozym prze¬ sacza w celu usuniecia substancji stalej. Warstwe organiczna przesaczu przemywa sie kolejno roztwo¬ rem wodoroweglanu sodowego i nasyconym roz¬ tworem chlorku sodowego, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezowym i odparowuje. Pozosta¬ losc laczy sie z wyzej otrzymana substancja stala i rozciera z goracym chloroformem i metanolem otrzymujac 12,2 g 7-chloro-5,10-dwuwodoro-llH- -dwubenizo(b,e] [l,4]-dwuazepinotionu-ll o tempe¬ raturze topnienia 274—275°C. Przez zageszczenie roztworów chloroformowych i metanolowych z przemycia otrzymuje sie dodatkowo 8,4 g pro¬ duktu o tej samej temperaturze topnienia. Po prze- krystalizowaniu z mieszaniny dwumetyloformamiidu i wody otrzymuje sie próbke do analizy w postaci igiel barwy jasnozóltej o temperaturze topnienia 276—277°C.Wytwarzanie 5,10-dwuwodoro-5-metylo-llH-dwu- mento-[b,e] [l,4]dwuazepinotionu-ll.Mieszanine 6,1 g (0,0272 mola) 5,10-dwuwodoro- -5^metylo-llH-dwubenzo[b,e] [l,4]dwuazepinonu-ll, 6,51 g (0,0286 mola) pieciosiarczku fosforu i 175 ml pirydyny ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w .ciagu-.3,75 godziny, po czym odparowuje sie piry¬ dyne pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc wytrzasa sie z chloroformem i nasyconym wodnym roztworem wodoroweglanu sodowego. Powstala za¬ wiesine przesacza sie otrzymujac substancje A.Warstwe chloroformowa przesaczu przemywa sie kolejno nasyconym wodnym roztworem wodorowe¬ glanu sodowego i nasyconym roztworem chlorku sodowego, po ozym suszy ja nad bezwodnym siar¬ czanem magnezowym i odparowuje. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z mieszaniny chlorku mety¬ lu i metanolu otrzymujac 3,5 g 5,10-dwuwodoro- -5nmetylo-llH-dwubenzo[b,e] [l,4]dwuazepinotionu- -11 o temperaturze topnienia 217—218°C, która po¬ zostaje niezmieniona po nastepnym przekrystali- zowarniu produktu.Drugi rzut wazy 0,8 g * ma temperature topnie¬ nia 214—215°C.Substancje A wytrzasa sie z chlorkiem metylenu i 10% wodorotlenkiem sodowym postepujac jak wyzej i otrzymuje sie dodatkowo 1,5 g tionu o temperaturze topnienia 216—217°C.Analiza: obliczono dla C14H12N2S: C — 69,96%; N — 5,30%; N — Il,i66%; S — 13,34%; Znaleziono: C — 69,79%; H — 5,20%; N — 11,37%; S — 13,29%.Wytwarzanie 2-chloro-6(5H)Hmorfantrydynotionu.Mieszanine 10 g (0,046 mola) 2-chloro-6(5H)Hmor- fantrydynonu, 11,2 g pieciosiarczku fosforu i 340 ml pirydyny ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w cia¬ gu 3 godzin, po czym odparowuje pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Pozostalosc miesza sie w diagu 2 godzin z 500 ml chlorku metylenu i 250 ml na¬ syconego roztworu chlorku sodowego, po czym su¬ szy i odparowuje. Pozostalosc laczy sie z produk¬ tem A i przekrystalizowuje z mieszaniny chloro¬ formu i. metanolu. Otrzymuje sie 2 rzuty 2-chloro- -6(5H)-morfantrydynotionu: pierwszy rzut 5,6 g w postaci igiel barwy zóltej o temperaturze topnie¬ nia 246—257,5°C i drugi rzut 4,0 g o temperaturze topnienia 245—246°C. Wydajnosc 93%.Analiza: Obliczono dla C^HjoCINS; C — 64,73%; H — 3,88%; Cl — 13,65%; N — ,39%; S — 12,35%; Znaleziono: C — 69,66%; H — 3,83%; Cl — 13,89%; N — ,38%; S — 12,05%.Inne zwiazki wyjsciowe o wzorze 21 wytwarza sie w sposób podany powyzej. Przykladem zwiazków o wzorze 11 sa: 3,8-dwuchloro-6(5H)-morfantrydynotion; 3,8-dwubromo-6(5H)-morfantrydynotion; 2,9-dwufluoro-6(6H)-imorfantrydynotion; 8-iamino-6(5H)-morfanitrydynotion; 9^metylo-4-(metylotio)-6(5H)Hmorfantrydynotiion; 1-(etylosulfonylo)-7-propylo-'6(5H)-morfanjtrydyno- tion; l-d,wuetyloamino-8-sulfinylo-i6l(5H)-imorfantrydyno- tion; 9-jodo-4-izOpropylo-6(5H)-morfantrydynotion; 2,8-dwuetoksy-6(5H)-mo,rfantryd^notiion; 7-acetamido-3-izQpropylo-6(5H)^morfantrydynotion; 8-ichloro-6(5H)-morfa,ntrydynOtion; 7-f.luoro-6(5H)-imorfantrydynotion; 3-amino-6(5H)-imorfantrydynotion; 3.0 7-bromo-6(5H)-morfantrydynotion; 2,8-dwuchloro-5,l 0-dwuwodoro-llH-dwufoenzo[b,e] tl,4]dwuazepinotion-ill; 2,8-dwuibromo-5,10-dwuwodoro-11H-dwubenzo[b,e] [1,4]diwuazepinotionnl 1; 3,7-dwufluoro-5,10-dwuwodoro-llH-dwubenzo[b,e] [l,4]diwuazepinotion-l 1; 2,7-dwufluoro-5,10-dwuwodoro-llH-dwubenzo[b,e] [l,4]d!wuazepinotion-ll; t 3,8-dwu£luoro-5y10-dwuwCKioro-llH-dwubenzofb,e] 40 (l,4]diwuazepinotion-ll; 4,7Hdwiuam,ino-5,10-dwu,wodoro^llHKiwuibenzptb,e] II,4]diwiuazepinotion-11; 2,8-dwuiiizopropoiksy^5,10-dwuwodoro-llH-dwubenzo {b,e] [l,4]-dwuazepinotion-ll; 45 5,10-dwuwiodoro-4-formamido-8Hmetylo-llH-dwu- benzo[b,e] [l,4]dwuazepinotion-ll; ,10-dwuwodoro-l^jodo-llH^diwuibenzo[b,e] [1,4] diwuazepinotion-11; ,10-dwuwodoxo-.l -metylo-7-i(pxopylosulfonylo)-l1H- 50 -dwubenzo[b,e] [l,4]-dwuazepinotion-ll; l-bromo-2-(etylosulfinylo)-5,liO-?djwuwodoxo-llH- -dwubenzofb,e] [l^l-dwuazepinotóon-ll; ,10-clwuwodoro-l-(izopropylo(tio)-llH-dwubenzo [b,e] [l,4]Klwuazepinotion-ll; 55 2-dwuetyloamino-8-fluoro-5,10-dwuiwodoro-llIl- -dwubenzo[b,e] [l,4]^wuazepinatiion,-ll; 7-amino-5,10-diwuwodoro-3-prQpoksy-llH-dwu(ben^o [b,e] [l,4]-dwuazepinotion-,ll i tym podobne.Inne tiony o wzorze 11 mozna otrzymac przez M reakcje z hydrazynokarboksylanem alkilu, takim jak hydrazynokarboksylan metylu, etylu, propylu lub izopropylu i przeprowadzic w azepine, dwiuze- pine, oksazepine lub tiazepine o wzorze 12. Przed¬ stawicielami zwiazków o wzorze 12 otrzymanych W tym sposobem sa:*¦ 7 b,l3Kiwuibromo-2,9^iwuwcdoro-3H-dtwub6niio[c,f]- ^s-tniazolo-[4,3-alazepinon-3; 6-amino-12-bromo-2,9-dwirw^ [c,fI-s'^riaziolo(4,3-a]az€(piin.on-3; 13-metylo-2,9-d'WUwodioro-5-i(imetyloitio)-3H-dwu- ibenzjpi[c,f]-isJtriaEOlo(4y3-a] azepiinon-3; 2,9- [c,f ]-s-triazolo[4,3-a]azepinon-3; 6,ll-d^wuetoksy-2,9-dwuw'C)doro-3H^wubenzo[c,if]i-s- -rtjriazolo-[4,3-a]azepinon-3; 742-dwuiiizoprop()ksy-2,9-dwuwodoir [c,f ]HS-triazolo[4,3-a]azepinon-3; 13-acetamido-2,9-6-izopropyilo-3H-dwubenzo[c,f]-s- -triazolo-[4,3-a}azepinori-3; 12-foiimarniido-2,9-dwuwodoro-3H-diwubenzo[ic,f]-s- -itriazolo-[4,3-a)azepinon-3; -fluor'0-2,9-dwuwodoro-3H-dwubenzo[c,f]-s-tria- zolo-[4,3-a]azepinon-3; 12^mino-2,9-dwuwodoro-3H-dwubenz.o[c,f]-s-tria- zolo-[4,3-a]azepinon-3; 2,9-dwiuwodaro-ll-jodo-3H-dwuibenzo|;c,f]-6-itria- zolo-[4,3-a]azepinon-3; 11-bromo-2,9-dwuwodoro-3H-dwubenzo[c,f ]-s-tra- zolo-[4,3-a]azepinon-3; 12^bromo-6-fluoro-2,9-dwu)wcdoro-3H-dwubeiizo [c,f]-isitriazalo[4,3-a]aizepinon-3; 6,12-dwuchloro-(9,9)^dwumetylo-2,9-d:wuwodoro-3H- -dwubenzo[c,f]-s-triazolo(4,3-a]azeipinon-3; -amtino-9,9-dwuetylo-2,9-dwu/wodoro-3H-dwubenzo [c,f]ns-triazolo[4,3-a]azepinon-3; 2,9-diwuwodoro-9Hm€tyio-3H-d,wiubenzo[c,f]-s-itria- zolp-[4,3-a]azepinon-3.; 2,9-dwuwodoro-9-propyilo-3H-dwubenzo(c,f]i-s-tnia- zolo[4,3^a]azepinon-3; 6,12-dwubromo-2,9-dwuwodoro-3H^dwubenzo[b,f]- -s-triazolo[4,3-d] [l,4]dwuazepinon-3; 6,11-dwuamino-2,9-dwuwodoro-3H-diwubenzo[b,f]- -s-tóaizolo-[4,3-d] [l,4]dwuaizepinon-3; 7,ll-dwujodo-2,9-dwuwodoro-3H-dwubenzo[b,f]-s- -triaizolo[4,3-d] [l,4]dwuazepinon-3; -£romamido-2,9-diwuiwodoro-l'0-metylo-3H-dwu- benzo[b,f]-s-traziolo[4,3-d] [1,4]dwuazepinon-3; 2,9-dwuwodoro-1 1-jodo-3H-dwubenzo[b,f}-is-tniazolo [4,3-d]-[1,4)dwuazepinon-3; 13-iluoro-2,9-dwu'Wodoro-3H-dwubenzo[b,£]-s-tria- zolo-[4,3-dJ [l,4]dwuazepinon-3; 6-brom-o-2,9-dwuwodoro-3H-dwubenzo[b,f]'-B-tria- zalo(4,3-d] [il,4]dwuazepinon-3; 12-«chloro-2,9-dwuwodoro-3H-dwubenzo[b,f ]-s-itria- zalo(4,3-d] [l,4]dwuazepinon-3; 2,9-dwuwodoro-5-metyilo-l'0-(propylosulfonylo)-3H- -dwubenzo[b,f]-s-triazolo[4,3-d] [l,4]dwuaizepd- non-3; 2,9-dwuwcxioro-8-(izopropylotio)-3H-dwubenzo[b,f]- ^s- 12n(dwuetyloamino)-8-fluoro-2,9-dwaiwodoro-3H- -dwubenzo[b,f]isntriazolo(4,3-d]i [l,4]dwuazepi¬ non-3; 2,9-dwuwodoro-ll-prqpoksy-<6-propylo-3H-dwu!ben- zo[ib,f]-s-triazolo[4y3-d] [il,4]dwuazepinon-3; 7-(etylosulfinylo)-2,9-dwuwodoro-3H-dwubenzo{b,f]- -s-triazolb{4,3-d] [1,4]dwuazepinon-3; 7,13-d'wuetylo-2,9-dWuwodOT^^ -triiazalo[4,3^d] [l,4]dwuazepinon-3; 8 -(dwiimetyloamino)-2,9-dwuwodoro-3H-dwubenzo [b,f]-s-triazolo[4,3-d] [1,4]dwuazepinon-3; 6y12-dwu€hloro-9-(dwumetyloamino)-imetylo-2,9- Hdwuwodoro-3H-dwubenzo|,f]^s-tmazolo[4,3-d] ![1,4 dwuazepinon-3; 9-{3-'(dwuetyloa'mino)ipropylo]-ll-fluoro-2,9-dwu- 'wodoro-3HHdwubenzo[b,f]-is-triazolo{4,3-d] [1,4] dwuazepinon-3; 2,9-dwuwodoro-3-!metylo-9-i(2Hmorfolinoetylo)-3H- -dwubenzo-(b,f]-is^triazolo[4,3-d] [l,4]dwuazepi¬ non-3; 6,12-dwuchlorodwubenzo{b,f]i-s-triaizolo(4,3-d] [1,4]- -oksazepinon-3(2H); 6-cMorodwubenzo[b,f]-s-triazolo(4,3-d] [l,4}oksaze- pinon-3(2H); 7- pinon-3(2H); 6-(ltrójfluorometylo)-dwubenzo(b,f)-s-triazolo[4,3-d] 7-mitrK)diwiulbe^^ [1,4] okisaze- pinon-3(2H); [1,4]oksazepinon-3(2H); -bromo-12-(dwupropyloamii|no)-dwubenzo[ib,f]-s- - 8Hamiino-13-(izopropylo)-dwubenzo[ib,fl-s-triazolo :[4,3-d] l,4]oksazepiison-3(2H); ll-cyjanodwubenizo[b,fJ-SHtriazolo[4,3-d] [l,4]oksaze- pinon-3(2H); lOHmetylodwubenzofbjfl-s^triazolo^^-d] [l,4}oksaze- pinon-3(2H); 12-etoksy-dwubenzo[b,fl-s^riazolo[4,3-d] [l,4]oksaze- pinon-3(2H); 7-chlorodwubenzo[ib,f]-s-triazolo[4,3-d] [l,4]tiazepi- non-3(2H); 6,12-dwuchlorodwubenzo[b,f]-is-ta:iazolo[4,3-d] [1,4]- tiazepinon-3(2H); 7,11-dwunitrodwubenzo[b,f]-is-triiazolo[4,3-d] 1,4]r tiazepinon-3(2H); 7-(etylosulfonylo)-dwubenzo[b,f]KS-(triazolo[4,3-d] [1,4]-tiazepinon-3(2H); 40 13-(metylotio)-dwlubenzo[b,f]HS--triazolo[4,3-d] [1,4]- tiazepinon-3(2H); l'0-(propylosulfonylo)-dwubenzo[b,f]-s-triazolo[4,3-d] [1,4]-tiazepinon-3(2H); 6,7-dwufluorod,wubenzo[b,f]-s-triiazolo[4,3-d] [1,4]- 45 tiazepinon-3(2H); -fórmamidodwubenzo[b,f] -is-triazolo[4,3-d] [1,4]- tiazepinon-3(2H); -jododwubenzo[b,f]KSHtriazolo[4,3-d] [1,4] tiazepi- non-3(2H); 50 13-(dwuetyloamino)-5-etoksydwubenzo[b,f ]-s-tria- zolo[4,3-d] [l,4)tiazepinon-3(2H); Przez potraktowanie powyzszych zwiazków o wzorze 12 silna zasada, np. wodorkiem sodowym, wodorkiem potasowym, butanolanem sodowym, izo- 55 propanolanem potasowym i nastepnie chlorowco¬ wym zwiazkiem o wzorze R2X, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie, a X oznacza chlor, brom lub jod,1 otrzymuje sie zwiazki o wzorze 1. Przed¬ stawicielami otrzymanych w ten sposób zwiazków oo sa nastepujace: 6,12-dwubromo-2-{3-(dwuetyloamino)-propylo]-2,9- -dwuwodoro-3H-dwufoenzo[c,f]-s-triazolo[4,3a]aze- pfrion-3; 6Hamino-12-bromo-2-(2-morfolinoetyilo)-2,9-dwuwo- 65 doro-3H-dwubenzo[c,f]-iS-triazolo[4,3-a]azepinon-3;9 85117 2^3- -13-metylo-5-'(metylotio)-3H-dwuibenzb(c,f ]-s^tria- zolo-[4,3^a]azepinon-3; 6,11-dwuetoksy-2-[3^(dwuetyloamino)Hpropylo]i-2,9- -dwuwcxioro-3H-dwubenzo[c,f]-s-triazolo{4,3-a] a^epinOii-3; ^,12^Wukoprópoksy-2<2-(dwiumetyloainino)-etylo]- n2,9-dwiiW [4,3-ai-azepinori-3; 13-acetamido-2-(2-(diW,uetyl'Oamiido)-etylo]^2,9-dwu- wbdóró-iB-izopr6pylo-3H-dwubenzo[c,f]-rs-triazolo [4,3-a]-azepiinon-3; i2-formaniido-2,9-dwuwodoro-2-(3-(ipirolidyno)- -|)r6pylo)-3H-dwubenzo[ic,f]Htriazolo[4,3-a]azepi- non-3; -fluóró-2,9-dwuwodoro-2[2-(l-piperydynylo)-etylo]- -3H-dwubenzo(c,f]-sntriazolo[4,3-a]azepdnon-3; 12^mino-2-{2-<4--meitylo-l-pipea*azy!nylo)-e1;ylo]-2,9- -d^uwódoro-3H-dwutoenzo[c,f|i-s-triazolot4,3-a] azepinon-3; 2,9-dwuwcxioro-ll-jodo-2-[2-i(l- nylo)]-eitylo]-3H-dwubenizo-{c,f}-s-triazolo{4,3-a]- azepinon-3; 2,9-dwuwodoro-ll^bromo-2-[3-/2-(l-etanolo)-pipera- zyno]-propylo]-3H-dwubeirzo[c,f]-ns-triazolo[4,3-a]- azepinon-3; 12^bromo-6-fluoro-2,9-d'Wuwodoro-2-(2-morfolino-- etylo)-3H-dwubenzo(c,f]-s-triazolo[4,3-2]azepi- non-3; 6,12-dwuchloro-2-[3-*(dwuetyloamino)-propylo9,9- -dwumetylo-2,9-dwuwodoro-3H-dwubenzo[c,f]-s- -triazollo-f3,3-a]azepinon^3; -anrnno-9,9^.wuetylo-2-[2-(diwuinetyl(a[niino)-eity- loj-2,9-dwubenz([c,f]-(S-triazolo[4,3-a]azepinon-3; 6,i2-dwubromo-2-[3-(dwumetyloamino)-propylo]- -^^-dwiiwodoro-SH-dwuibenz^bjfl-s-triazolo [4,3-d] [l,4]dwuazepinon-3; 6,1l-dwuamiino-2,9-dwuwodóro-2-<3-inorfolinopro- pylo)-3H-d'wubenzo[b,f]-s-triazolo[4,3-d] [l,4]dwu- azepinon-3; 7,ll-dwujodo-2,9-diwuwOdoro-2[3-(l-piperydynylo)- -propylo}-3H-diwubenzo[b,f ]-s-triaizolo[4,3-d] [1,4]- dwuazepinon-3; 2-[2-(dwuetyloamiirio)-etylo-5-formamido-2,9-dwu- wodoro-l 0^metylo-3H-dwubenzo-fb,f ]-s-itriazolo [4,3-d] [l,4]dwuazepinon-3; 2-etylo-2,9-dwuwodoro-ll-jodo-3H-dwubenzo[b,f]-s- triazolo-[4,3-d] [l,4]dwuazepinon-3; 13-fluoro-2,9-dwuwodoro-2-metylo-3H-dwubenzo [b,f]-s-triazolo-[4,3-d] [l,4)dwuazepinon-3; 6-bromo-2-[2^(dwuimeityloaiiiLno)-etylo]-2,9-dwuwo- doro-3H-diwubenzo[b,f]-s-triaz6Io[4,3,-d] fr,4]-dwu- azepinon-3; 12^chloro-2-[2-i(dwuetyiloamino)-etylo]-2,9-dwuwo- doro-3H-dwubenzo[b,f]-s-triazolo[4,3-d] [1,4]- dwuazepinon-3; 2,9-dwuwodoro-5-mertylo-2-propylo-10-(propylosul- fonylo)-3HHdwubenzO[b,f]-(s-ta:iazolo[4,3-d] [1,4]- dwuazepinon-3; 2,9-dwuwodoro-8-{izopropylotio)-2-(2-morfolmo- etylo)-3H-dwubenzo[b,f]-«Htriazolo[4,3-d] [1,4]^ dwuazepinon-3; 12-(dwu'metyloamino)-8-fluoro-2,9-dwuwodoro-2- Hmorfolinometylo-3H-dwubenzo[b,f]-s-triazolo [4,3-d] [1,4]-dwuazepinon-3; 2,9-dwuwodoro-l 1 -propoksy-2,6-dwupropylo-3H- -dwubenzo[b,f]-s-trazolo[4,3-d] [l,4]dwuazepa- non-3; 7-(etylosulfinylo)-2,9-dwuwodoro-2-[3-(l-piperydy- i nylo)-propylo]-3£i-dwuibenizo-[b,f]-s-triazolo (4,3-d] [l,4]dwuazepinon-3; 7,13-dwu€i;ylOn2,9-dwuiwodoro-2-[2-i(l-pirolidy;aiylo)- -etydo]-3H-dwubenzo[b,f]tsitriazolo(4,3-d] [i,4]- diwuazepinon-3; io 5-(dwumetyloaimino)-2,9^dwuwodoro-2-prQpylo-3H- -dwubenzo[b,f]-s-triazolo[4,3-d] [1,4] dwuazepi- non-3; i6,12-dwuchloro-2,9-bis[(dwumetyloamino)-metylo] - -2,9-dwuwodoro-3H-d,wubenzo-[b,f]-s-triazoib [4,3-d] [l,4]dwuazepinon3; -broimo-9n[2-i(dwu'^y:loamino)-etylo]-2-[3-dwupro- ipyilóamino)-i^rópylb]-2,9-dwuwodoro-3H-dwu- benzótb,f}-is-triazolo-[4,3-d] [l,4]dwuazepinon-3; 6,12-dwuchloro-2H[3-(dwumetyloamino)-propylol- dwuberizoj;b,f]-s-triazolo[4,3-d] [l,4]oksazepinon-3 (2H); 6-chloro-2-i[2-(4-lmetylo-l-piperazynylo(etylo)-dwu- benizo[b,f]^s-triazblo[4,3-d] [1,4]oksazepdnori-2i(2H); 7-€hloro-2-[4- berizo[b,f]-is-triiazalo[4,3-d] [l,4]oksazepinon-3(2H); 7^riitrodiwubenzo[b,f]-s-triaizolot4,3-d] [l,4]oksazepi- non-2(2H); 6-(trójfluorometyJo)-2-[2-metylo-3-(2-pirydynylo)- -propylo]-dwubenzo[b,f]^s-triazolo[4,S-d] [1,4] s§ oksazapinon-3(2H) -bromo-12-dwupropyloami'no-2-dwubenzo[b,f]-s- -4niazolo-[4,3-d] [l,4]oksazepinon-3{2H); 8-armino-13-izOipropylo^2-dwubenzo[b,f]-s-trTiazolo [4,3-d] [l,4]oksazepinon-3(2H); 11Hcyjano-2-[3-i[4-(2-hydroksyetylo)piperaEynyIo]- -propylo]dwubenzo|,f]-s-triazolo[4,3-d] [l,4]ofesa- zepinon-3(2H); -metylo-2-[2-krotylo-l-(piperydynylo)] -dwubenzo [b,f]isntriazolo[4,3-d] [l,4]oksazepinon-3(2H); 40 2-[3-(dwumetyloammo)-2Hmetylopropylo]-12-etoksy- dwubenzo-[b,f]-s-tniazalo[4,3-d] [1,4]oksazepi- non-3(2H); 7-chloro-2-[3-(dwupropyloamino)-propylo]-dwu- benzo[b,f]-s-triazolo[4,3-d] [1,4]tiazepinon-3(2H); 45 6,12-dwu'Chloro-2-[2-(morfolino)-etylo]-dwubenzo [b,f]-SHtriazolo[4,3-d] [l,4]triazepinon-3(2H); 7,11 -dwunitro-2-[4-(l-etylo-3-pkolidynylo)-ibutylo]- dwubenzo[b,f]-s-tniazolo[4,3-d] [l,4]tiazepinon-3 <2H); 50 7-(etylosulfonylo)-2-[3-(l-propylo-4Hpiperydynylo)- -propynyilo]-dwubenzo[b,f]-s-triazolo[4,3-d] [1,4] tiazepinori-3(2H); 2-etylo-13-metylotio-dwubenzo[b,f]-s-triazolo[4,3-d] [1,4] -4iazepinon-3(2H); 53 10-(propylosulfonylo)-2-dwubenzo[b,f]-s-triazolo [4,3-dHiazepinon-3(2H); 6,7-dwrufliuoró-2-[4-(dwumetyloacmiino)-krótyló)]- -dwubenzo-[b,f ]-s-triazolo[4,3-d] [1,4](tiazepinon-3 (2H); W 2-[2-(dwuetyloamino)-etylo]-5-jodo-dwubenzo[b,fI^ -s-triazolo-{4,3-d] [l,4}tiazepinon-3(2H); 7-chloro-2-[2-<4-metylo-l^piperazynylo)-etylo]-2,9- -dwuwodoro-3H-dwubenzo[c,f]-s-triazolo[4,3-a] azepinon-3; •» 7-chloro-2-[3-(dwumetyiloamino)-propylo]-2,9-dwu-11 85117 12 wodoro-3H-dwubenzo[c,f]-s-tniazolo[4,3-a)aizepi- non-3; 7-'chloro-9,9-dwumetylo-2-[2-(dwumetyloamino)- -etylo]i-2,9dwuwodoro-3H-dwubenzo[c,f]-s-triazolo 4,3-a]azepinon-3; 6-chlaro-2-i[3-(4-cmetyllo-l-piperazyinylo)-propylo] - -3H-dwubenzo{c,f]-s-triazolo-[4,3-a]azepinon-3; 6-chloro-2-[2-(dwumetyloamino)-etylo]-9,9-dwume- tylo-3H-dwubenzo[c,f]-s-triazoilo[4,3-a]azepinon-3; 2-[2-(dwumetyloamino)-etylo]-2,9-dwuwodoro-3H- -dwubenzo-[b,f]-s-triazolo[4,3-d] [l,4]dwuaz©pi- non-3.Przez potraktowanie zwiazków o wzorze 12 i o wzorze 1 farmakologicznie dopuszczalnym kwa¬ sem, takim jak kwas chlorowodorowy, bromowodo- rowy, fosforowy, siarkowy, octowy, propionowy, toluenosulfonowy, naftaleno-/?-sulfonowy, metano- sulfonowy, winowy, cytrynowy, mlekowy, jablko¬ wy, maleinowy lub cykloheksanosulfamiinowy wy¬ twarza sie farmakologicznie dopuszczalne sole tych zwiazków o wzorze 12 i 1. Sole te mozna stosowac do tego samego celu co wolne zasady o wzorze 12 i 1.Sól wytwarza sie sposobem konwencjonalnym przez reakcje o wzorze 1 z nadmiarem wybranego kwasu w odpowiednim srodowisku, takim jak na przyklad woda, alkanol, eter lub aceton, po czym odzyskuje sie sól przez odparowanie rozpuszczal¬ nika, korzystnie pod zmniejszonym cisnieniem.Nowe zwiazki o wzorach 12 oraz 1 i ich farma¬ kologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami oraz N-tlenki wykazuja dzialanie przeciwdepresyj- ne i z tego powodu przydatne sa do leczenia sta¬ nów przygnebienia u ssaków i ptaków.Glówne dzialanie srodka przeciwdepresyjnego po¬ lega na przywróceniu pacjenta o zaburzeniu depre¬ syjnym do normalnego stanu. Nalezy skrupulatnie odróznic dzialanie takiego srodka od leków pobu¬ dzajacych stany psychiczne, takich jak amfetaminy, które wywoluja u pacjentów nadmierne ogólne pobudzenie.Stosowano i stosuje sie rózne metody oceny dzia¬ lania przeciw depresyjnego. Ogólnie metody te zwiazane sa z przeciwdzialaniem na srodek uspo¬ kajajacy, taki jak rezerpina lub tetrabenazyna lub powoduja synergistyczny wzrost toksycznosci nie¬ których zwiazków (np. johimbiny lub 3,4-dwuhy- droksyfenyloalaniny) i daja porównanie dzialania leczniczego nowego zwiazku z innymi znanymi srodkami przeciwdepresyjnymi. Nie mozna jednymi pojedynczym badaniem okreslic, czy nowy zwia¬ zek jest lub nie jest srodkiem przeciwdepresyj- nym, tylko przekrój wyników udowodniony róz¬ nymi testami ustali dzialanie przeciwdepresyjne, o ile takie istnieje. Pewne takie badania opisano ponizej.Badania hypotermiczne (na obnizenie tempera¬ tury) z oksotremoryna: [l-[4-(pirolidynylo)-2-buty- nyilo]-2-pirolidynon].Oksotremoryna (tak jak apomorfina i tetrabena¬ zyna) wywoluja u myszy reakcje hypotenmiczna (obnizenie temperatury). Reakcje te hamuje sie srodkami przeciwcholinergicznymi i przeciwdepre¬ syjnymi, takimi jak atropina i imiipramina.Oksotremoryna powoduje bardzo wyrazna hy- potermie, która osiaga szczyt w 60 minut po po¬ daniu.Przy dawce 0,6 mg/kg temperatura ciala myszy obniza sie o okolo 13°F (7,21 °C) (gdy utrzymuje sie mysz w temperaturze pokojowej). Temu obnizeniu temperatury przeciwdzialaja srodki przeciwdepre¬ syjne, np. desipramina, imipramina, doksepina i inne jak uwidoczniono w tabeli 1.Zwiazek Oksotremoryna (kontrolna) Desipramina Imipramina Iprindol Doksepina Aimitryptylina .Amfetamina Atropina Dawka migyikg Dootrze- wnowo 0,6 3 Tabela Czas wchla¬ niania (min.) .30 , 1 Zmiana w °F temperatury ciala od nosnika, badanie po minutach -45,8 —3,5 -h0,4 —6,3 -2,3 +0,7 ^1,5 +10,6 —11,6 —8J5 ^3,3 —11,8 -7,1 -2,4 ^4,3 -h0,6 60 —13,2 —M —5,6 —12,8 —11,0 ^5,4 -4,4 -^0,7 90 —8,0 -^3,6 —16,4 . —11,9 —12,3 —6,8 -2,2 -0,213 Zwiazki wedlug wynalazku badano w sposób nastepujacy: czterem myszom — osobnikom me¬ skim o wadze 18—22 g (szczep CF — Carworth Frams) wstrzyknieto dootrzewnowo 1 mg oksotre- moryny. Obnizenie sie temperatury ciala mierzono przez odbytnice termometrem elektronowym przed i w 30 minut po podaniu leku. Po podaniu leku otrzymano myszy w klatkach w temperaturze 19°C.Uzyskane wyniki zestawiono w tabeli 2, Tabela 2 85117 14 Tabela Nosnik (kontrola) Oksotremoryna (1 mg) Oksotremoryna (1 mg) i A (100 mg) Oksotremoryna (1 mg) | i B (100 mg) Oksotremoryna (1 mg) i C Srednia tempe¬ ratura myszy w °F (°C) 101 (38,3) 83,8 {28,6) 93,3 .(34) | 89y5 (31,9) | 88,1 (31,1) A = 2-[2-(dwuimetyloaiminoetylo)-2,9-dwuwodoro- -3H-dwubenzo[c,£)-s-tniazolo{4,3Ha]-azepinon-3; B = 2-[2-(dwumetyloamino)-propylo]-2,9-dwuwodo- ro-3H-dwubenzo[b,f]-is^triazolo[4,3-d] [1,4]- -dwuazepinon-3; C = 2-[2-.(dwumetyloamino)-propylo]-2,9-dwuwodo- ro-3H-dwubenz([c,f]-s-triazolo[4,3-a]azepinon-3.Spotegowana sumaryczna toksycznosc johimbiny: LD50 chlorowodorku johimbiny dla myszy wynosd 45 mg/kg dootrzewnowo. Podanie 30 mg/kg chlo¬ rowodorku johimbiny nie jest dawka smiertelna.Jezeli srodek przeciwdepresyjny podaje sie przed podaniem 30 mg chlorowodorku johimbiny, smier¬ telnosc pod dzialaniem tej ostatniej wzrasta.Dziesieciu samcom mysim o wadze 18—20 g wstrzyknieto chlorowodorek johimbiny w roztwo¬ rze soli fizjologicznej. Po 2 godzinach okreslono dawke LDw Grupie myszy wstrzyknieto srodek przeciwdepresyjny w 30 minut przed podaniem mg chlorowodorku johimbiny [Y Cl]. Zadna mysz, lub tylko jedna zostala usmiercona 30 mg zwiazku [Y Cl]. Stwierdzono, ze zwiekszyla sie toksycznosc [Y Cl], gdy podano ten zwiazek w obecnosci srodika przeciiwdepresyjnego.Wartosc ED50 trzech zwiazków A, B i C powo¬ dujacych 50% smiertelnosc myszy podano w ta¬ beli 3.Spotegowanie dzialania apomorfiny powodujacego gryzienie grupie skladajacej sie z 4 myszy (samce, GF, 18—22 g) podano dootrzewnowo, badany zwia¬ zek na godzine przed podskórnym zastrzykiem mg/kg chlorowodorku apomorfiny. Nastepnie umieszczono w pudelku plastikowym (15 cm X 28 cm X 13 cm) . wylozonym na . spodzie papierem chlonnym z podkladka celofanowa. Pod koniec 30 40 45 50 55 60 [Y Ol] (30 mg) kontrolna [Y Cl] (30 mg) i A [Y Cl)] (30 mg) d B [Y Cl] (30 mg) i C ED50 mg/kg bez smiertel¬ nosci 7 mg (A) 16 mg (B) 40 mg (C) minuty odnotowano stopien uszkodzenia papieru liczac od zera do 4. Zapis 3 i 4 wskazuje, ze zwia¬ zek spotegowal dzialanie apomorfiny w tym do¬ swiadczeniu. Wszystkie 3 zwiajzki A, B, i C daly wynik dodatni w tym doswiadczeniu z myszami z iloscia 100 mg/kg.Wyniki powyzsze wskazuja na to, ze zwiazki o wzorze 1 i ich farmakologiczne dopuszczalne sole addycyjne z kwasami oraz N^tlenki mozna stoso¬ wac jako srodki przeciwdepresyjne dla ssaków w celu doprowazdenia ich do stanu normalnego.Postacie farmaceutyczne N-tlenków oraz soli zwiazków o wzorze 1 wytwarzanych sposobem we¬ dlug wynalazku obejmuja preparaty farmaceutycz¬ ne nadajace sie do stosowania doustnego, poza je¬ litowego i doobytniczego np. tabletki, proszek w oplatkach, kapsulki, roztwory, zawiesiny, ste¬ rylne postacie nadajace sie do wstnzykiwan, czop¬ ki, zglebniki, i tym podobne. Odpowiednie roz¬ cienczalniki lub nosniki, takie jak weglowodany, laktoza, proteiny, lipidy, fosforan wapnia, skrobia kukurydziana, kwas stearynowy, metyloceluloza i tym podobne mozna stosowac jako nosniki do powlekania. Wode lub oleje, takie jak olej kokoso¬ wy, sezamowy, saflorowy, bawelniany i olej z orzeszków ziemnych mozna stosowac do wytwa¬ rzania roztworów lub zawiesin aktywnego leku.Mozna tez dodac srodki slodzace, zabarwiajace i zapachowe.Dla ssaków mozna przygotowywac pokarmowe mieszanki, wstepnie przygotowywane ze skrobia, maka owsiana, z suszonym miesem rybim, z macz¬ ka rybna i tym podobnymi.Jako srodki przeciwdepresyjne stosuje sie zwiaz¬ ki o wzorze 12 i 1 oraz ich sole addycyjne z kwa¬ sami w dawkach 0,1—5 mg/kg, podawanych do¬ ustnie lub w postaci preparatów nadajacych sie do wstrzykiwan powyzej opisanych w celu zlago¬ dzenia depresji wystepujacej w sytuacjach napie¬ cia. Sytuacje takie to na przyklad, gdy zwierzeta zmienily wlasciciela, lub gdy chwilowo umieszczo¬ no je w psiarni, podczas nieobecnosci ich wlasci¬ cieli w domu.Sole addycyjne z kwasami zwiazków o wzorze 1 wytwarza sie w postaci soli addycyjnych z kwa¬ sem fluorokrzemowym, które mozna stosowac jako srodki moloodporne oraz jako sole z kwasem trój- chlorooctowym, uzywane jako herbicydy przeciw chwastom takim jak trawa Johnsona, psi zab wla-15 sciwy, zólta i czerwona wlosnica oraz perz wla¬ sciwy.Ponizsze przyklady ilustruja przedmiot wyna¬ lazku.Przyklad I. 2,9-dwuwodoro-3H-dwubenzo[c,f]- -s-triazolo[4,3-a]-azepinon-3.Mieszanine 28,8 g (0,128 mola) 6(5H)-morfantrydy- notionu 133 g (1,28 mola) hydrazynikarlpoksylanu etylu ogrzewa sie na lazni olejowej wstepnie ogrza¬ nej do temperatury 195—205°, przy zastosowaniu skraplacza z odbieralnikiem (usuwa sie 45 ml). Po¬ wstala substancje stala miesza sie z mieszanina chlorku metylenu oraz wody i wytworzona zawie¬ sine przesacza sie otrzymujac 12,9 g 2,9-dwuwodo- ro-3H-dwubenzo[c,f]-s^triaizclo(4,3-a)azepinonu-3 o temperaturze topnienia 276—279°C.Przesacz rozdziela sie na warstwy i warstwe organiczna przemywa sie woda i nasyconym roz¬ tworem chlorku sodowego, po czym suszy nad bez¬ wodnym siarczanem magnezowym. Okolo polowe rozpuszczalnika usuwa sie przez oddestylowanie i roztwór pozostawia do ochlodzenia. Wydziela sie 2.6 g substancji o temperaturze topnienia 288— —290°C. Otrzymuje sie takze dodatkowy rzut 3,3 g o temperaturze topnienia 286—288°C. Wszystkie rzuty laczy sie i przekrystalizowuje z chlorkiem metylenu otrzymujac 14,2 g (44% wydajnosci) sub¬ stancji ó temperaturze topnienia 289—290°C, któ¬ ra pozostaje niezmieniona po ponownym przekry- stalizowaniu produktu.Analiza: obliczono dla Ci^HnNaO: C — 72,27%; H — 4,45%; N — 16,86°/o.Znaleziono: C— 72,20%; H — 4,30%; N — 17,17%.Przyklad II. 2-[2-(dwumetyloaminó)-etyiol- -2i9-dwuwodoro-3H-dwubenzo|c,fl-s-triaeolot4,3-a] azepinon-3. 0,42 g (0,01 mola) wodorku sodowego w postaci 57% zawiesiny w oleju mineralnym dodaje sie do roztworu 2,4 g (0,01 mola) 2,9-dwuwodore ifl^dwu- benzo{c,f]-s-triazolo[4,3-a]azepinonu-3 w 100 ml dwumetyloformamidu i mieszanine ogrzewa sie dc temperatury 95°C w ciagu 30 minut, a nastepnie chlodzi do temperatury 50°C i dodaje roztwór 1.07 g (0,0,1 mola) chlorku dwuimetyloaminoetylu w 1,07 g ksylenu. Mieszanine ogrzewa sie do tem¬ peratury 95°C w ciagu 18 godzin, po czym odpa¬ rowuje. Pozostalosc rozpuszcza sie w mieszaninie chlorku metylu i wody, po czym ekstrahuje chlor¬ kiem metylenu. Ekstrakt przemywa sie nasyconym roztworem chlorku sodowego, suszy nad bezwod¬ nym siarczanem magnezowym i odparowuje. Po przefcrystalizowaniu pozostalosci otrzymuje sie 2g bezbarwnych slupków 2-[2^(dwumetyloamino)-ety- lo}-2,9-dwiuwodoro-3H-dwubenzo[c,fl-s-triazolo[4,3- -a]azepinonu-3, o temperaturze topnienia 161— —16B°C, która nie zmienia sie po przekrystalizo- waniu produktu. W drugim rzucie otrzymuje sie 200 mg substancji o temperaturze topnienia 161— —162°C.Analiza: obliczono dla C19H20N4O: G — 71,22%; H — 6,29%; N — 17,49%; Znaleziono: C — 71,20%; H — 6,34%; N — 17,33%.Przyklad III. 2-[3-(dwumetyloaminopropylo]- 16 -2,^-dwuwodoro-3H-dwubenzo[c^J-s-tr:ia!ZOlo[4l3-a1 azepinon-3. 0,178 g (4,21 moli) wodorku sodowego w postaci 57% zawiesiny w oleju mineralnym dodaje sie do roztworu 1,05 g (4,21 moli)2,9-dwuwodoro-3H-dwu- benzb[c,f]-s-triazolo[4,3-a] azepinonu-3 w 50 ml dwumetyloforimaimidu i mieszanine ogrzewa sie do temperatury 95°C w ciagu 35 minut. Nastepnie mieszanine chlodzi sie do temperatury 50°C i do¬ lo daje roztwór 0,51 g (4,21 mmoli) chlorku 3-dwume- tyloaminopropylu w 0,51 g ksylenu, po czym kon¬ tynuuje sie ogrzewanie do temperatury 95°C w ciagu 21 godzin. Potem mieszanine odparowuje sie, a do pozostalosci dodaje sie mieszanine chlorku w metylenu i wody. Warstwe organiczna oddziela sie i 3 razy ekstrahuje stosujac kazdorazowo 10 ml % wodnego kwasu solnego.Kwasny ekstrakt chlodzi sie i alkalizuje 15% wodnym roztworem wodorotlenku sodowego, po czym zasadowa mieszanine ekstrahuje sie chlor¬ kiem metylenu. Ekstrakt przemywa sie nasyconym roztworem chlorku sodowego, suszy nad bezwod¬ nym siarczanem magnezowym i odparowuje. Po¬ zostalosc przekrystalizowuje sie z eteru otrzymu- jac 0,975 g 2-[3-(dwumetyloamino)propylo]-2,9- -dwuwodoro^3H-dwubenzo[c,f] <-s^triazol^^-a]- -azepinonu-3 o temperaturze topnienia 130—131°C.Po ponownym przekrystalizowaniu temperatura ta pozostaje niezmieniona.Analiza: obliczono dla C20H22N4O: C — 71,83%; H — 6,63%; N — 16,76%; Znaleziono: C — 71,91%; H — 6,63%; N — 17,16%.Przyklad IV. 2-[3-(4nmetylo-l-piperazynylo (propylo}-2,9-dwuwodoro-3H-dwnbenzofc,f]-s-tria- zólo[4,3-a]azepinon- 3 i jego dwuchlorowodorek. 0,42 g (0,01 mola) wodorku sodowego w postaci 57% zawiesiny w oleju mineralnym dodaje sie do roztworu 2,49 g (0,01 mola) 2,9-dwuwodoro-3H-dwu- lw benzo[€,f]-s-triazolo[4,3-a]azepinonu-3 w 100 ml dwumetyloformamidu i mieszanine ogrzewa sie do temperatury 95°C w ciagu 30 minut. Nastepnie mieszanine chlodzi sie do temperatury okolo 50°C i dodaje roztwór 1,76 g (0,01 mola) l-(3-chloropro- 45 pyio)-4-metylopiperazyny [wytworzonej wedlug F. Sowinskiego i HZ. Yale, J. Med. Chem., 5, 54 (1962)] w 1,76 g ksylenu, po czym calosc ogrzewa sie do temperatury 95°C w ciagu 21 godzin. Z ko¬ lei mieszanine odparowuje sie, a pozostalosc roz- 50 puszcza w mieszaninie chlorku metylenu i wody.Warstwe organiczna oddziela sie i ekstrahuje % wodnym kwasem solnym. Kwasny ekstrakt chlodzi sie i alkalizuje 15% wodnym roztworem wodorotlenku sodowego, po czym alkaliczna mie- 55 szariine ekstrahuje sie chlorkiem metylenu. Eks¬ trakt przemywa sie nasyconym roztworem chlorku sodowego, suszy nad bezwodnym siarczanem mag¬ nezowym i odparowuje otrzymujac 2-{3-(4^metylo- -1-piiperazynolo)-ipropylo]£,9-dwuiwodoro-3H-dwu- w benzo[c,f]-s-triazolOf4,3-a]azepinon-3. Pozostalosc te rozpuszcza sie w eterze, zadaje 100 ml In roztworu chlorowodoruSv etanolu i eteru otrzymujac 2,9 g czesciowo uwodnionego dwuchlorowodorku 2-{3-(4- -metylo ^1-pisp&tzzyn r «5 -3H-dwiibe^zo[c,fJ-s-triazolo[4,^-a]a^epinonu-3,nur i* ii tt o temperaturze topnienia 277—279°C (rozklad). Po przekrystalizowaniu temperatura topnienia produk¬ tu wynosi 279—281°C.Analte: obliczono dla C23H27NJO • 2HC1 • 1/4H«0; C —59,W*/f; H —6,37*/*; N —15, Znaleziono: C —59,rWt; H—'(5,45S; N —15,14^; Cl—15,0W*.Prodhikt bezwodny otrzymuje sie przez suszenie wodziaiwi w temperaturze 100°C pod zmiejszonyim cisnieniem przez kilka godzin.Przyklad V. 2,9-dwuwodoro-3H-dwubenzo (b^]-s-rtriazolo[4,3-d] [l,4]diwuazepinon-3.Mieszanine 21 g (0,093 mola) 5,10-dwuwodoro-llH- -dwubenzo(b/c] [l,4]-diwuazeprnotionu-ll i 100 g hydrazynokarboksylanu etylu ogrzewa sie w ciagu 50 minut w temperaturze 190—200°C na lazni ole¬ jowej uprzednio ogrzanej do tej temperatury, przy zastosowaniu skraplacza z odbieralnikiem. W tym czasie oddziela sie 25 ml cieczy. Z kolei miesza¬ nine chlodzi sie do temperatury 50°C i dodaje do * niej 100 ml wody. Powstala zawiesine przesacza sie, a osad przemywa sie woda i eterem. Otrzy¬ muje sie 15,4 g (66°/f wydajnosci) 2,9-dwUiwodaro- 3H-dwubenzo(b,fH-triazolo[4,3Hd] [l,4]d nu-3 o temperaturze topnienia 262—afl3,5°C. Po * przekrystalizowaniu zwiazku z mieszaniny acetonu i wody temperatur* topnienia wynosi 263—264,5°C.Analiza: obliczono dla C^HjoNlO: C — 67,19Vo; H — 4,03°/o; N — 22,39«/t; Znaleziono: *• C — 66,79%; H — 3,96«/o; N — 22,43Vd.Przyklad VI. 2H;2-(dwoimetyloamino)etylu]- -2,9-dwuwodoro-3H^dwubenzofb4]*s-triazolo{4,3Hd] (l,4]dwuazepirion-3. 0,456 (0,0108 mola) wodorku sodowego w postaci * 57Vt zawiesiny w oleju mineralnym dodaje sie do roztworu 2,7 g (0,0108 mola) 2,9-dwttWOdoro-3H- -dwubenzo(b,f|-s-4rtazolo(4,3-d] [l,4]dwuazepinonu-3 w 95 ml dwumetyloformamidu i mieszanine ogrze¬ wa sie do temperatury 95°C w ciagu 30 minut. * Nastepnie mieszanine chlodzi sie do temperatury 40°C i dodaje roztwór 1,16 g (0,0108 mola) chlor¬ ku 2-dwumetyloatninóetylu w 1,16 g ksylenu. Mie¬ szanine ogrzewa sie do temperatury 95°C w ciagu 18 godzin, po czym odparowuje. Do pozostalosci <¦ dodaje sie wody i chlorku metylenu, oddziela war¬ stwe organiczna i ekstrahuje ja trzykrotnie stosu¬ jac 20 ml porcje I8V« wodnego kwasu samego.Kwasny ekstrakt przemywa sie eterem i eter od¬ rzuca. Ekstrakt oziebia sie i alkalizuje 15f/§ wód- * nym roztworem wodorotlenfcusodowego, po czym ekstrahuje chlorkiem metylenu.Otrzymany ekstrakt przemywa sie woda i nasy¬ conym roztworem chlorku sodowego, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezowym i odparowu- * je. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z eteru otrzy¬ mujac 1,83 g 2-(2-(dwu)metyiloattiino)-etyIo]-2,9- -«rwuiwodoro-3H-dwu(benzo[b,f-s-triazolo{4,3-dl [I,4J-d!wuazepinonu-3 w postaci slupków barwy zórlCawobrunaitnej o temperaturze topnienia 153^- •• —i44,5°C. Po przekrystalizowaniu temperatura topnienia produktu wynosi 144—445°C.Analiza: obliczono dla C18H19N5O: C — 67,27°/o; H — 5,90Vo; N — 21,79Vo; 1* C — 67,25*/*; It — Ó,1(M; N — 21,44«/i.Przyklad VII. 2^3-(dwumetyiloamino)-propy- lop,9^w\^odoro^3H^wubenzo(b,f]-s-triaizolot4,3-d] [l,4]dwuazepinon-3. 0,456 g (0,0108 mola) wodorku sodowego w postaci 57V# zawiesiny w oleju mineralnym dodaje sie do rontworu 2,7 g {0*0108 mola) 2,9-dWuwodoro-3»- ^Wubeftzo£b,fH^triazolo-{4,3-d] [l,4]dwuaze|)inonu- -3 w 95 ml dwumetyloformamidu.Mieszanine miesza sie w temperaturze pokojo¬ wej w ciagu 30 minut, po czym ogrzewa do tem¬ peratury 96°G pr*ez 30 miriiit. Nastepnie miesza¬ nine chlodzi sie do temperatury 40°C i dodaje roz¬ twór 1,31 g (0,0108 mola) chlofku 3-dwumetyloaimi- nopropyiu w 1,31 g ksylenu, po czym kontynuuje sie ogrzewanie do temperatury 95°C w ciagli 21 godzin. Z kolei mieszanine zageszcza sie przez od¬ destylowanie i do koncentratu dodaje sie wode i chlorek metylenu.Warstwe ograniczna oddziela sie i ekstrahuje trzykrotnie stosujac po 20 ml 109/i wodnego kwasu solnego. Kwasny ekstrakt przemywa sie eterem (iktóry odrzuca sie), alkalizuje 15V# wodnym roz¬ tworem wodorotlenku sodowego, i alkaliczna mie¬ szanine ekstrahuje sie chlorkiem metylenu. Eks¬ trakt ten przemy»wa sie nasyconym roztworem chlorku sodowego, suszy nad bezwodnym siarcza¬ nem magnezowym i odparowuje. Pozostalosc prze¬ krystalizowuje sie 1 eteru otrzymujac 2,54 g 2-{3- •(dWumetyloaminoJiptfopylop^-dwuwodoro-SH^dwu- benzo[b,f]-s-triazoio{4,3-d] tM]dwuazepinonu-3, o temperaturze topnienia 125^126°C.Analiza: obliczono dla Ci$H21N$0: C — 68,08Vi; H — 6,3lV«; N — 20,88Vt; Znaleziono: C — 68,20°/t; H — 6,42f/t; N — 20,73Vt.Przyklad Viii. 2,9-dwuwodoro-2-i3-<4-mety- lo-lnpiperazynylo)-propylo]-SJH-dwufoenzc(b,f]-s- -triazolo{4,3-d] [1,4] dwuazepinonu^3 i. jego dWu- chlorowodorek* 0,456 g (0,0108 mola) wodorku sodowego w postaci 57% dyspersji w oleju mineralnym dodaje sie do roztworu 2,7 g (0,108 mola) 2,9-dwtrwodoro-3H- -dwubenzofb,f]-s-Mtriazolof4^-d] [i,4)dwuazeiinanu-3 w 95 ml dwumetyloformamidu, po czym mieszani¬ ne ogrzewa sie do temperatury 95°C w ciagu 30 minut. Nastepnie mieszanine chlodzi sie do tempe¬ ratury 49°C, dodaje roztwór 1,9 g (0,0106 mola) 1^3-cliIorottfowi<)-4Hmetylopi|)erazyny w 1,9 g ksylenu i ogrzewanie do temperatury 96°C kon¬ tynuuje sie przez 22 godziny. Z kolei mieszanine odparowuje sie, pozostalosc rozpuszcza w chlorku metylenu i wodzie.Warstwe organiczna oddziela sie i ekstrahuje ja trzykrotnie stosujac po 10 ml 10#/f wodnego kwasu chlorowodorowego. Kwasny ekstrakt przemywa sie eterem (który odrzuca sie),, chlodzi i alkalizuje l&h wodnym roztworem wodorotlenku sodowego, po czym alkaliczna mieszanine ekstrahuje sie chlor¬ kiem metylenu. Otrzymany ekstrakt przemywa sie woda i nasyconym roztworem chlorku sodowego, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezowym i odparowuje do sucha. Otrzymany 2^9-dwuwodo- ro-2-{3-(4-metylo-llHpiperazynylo)-propylo]^3H-dwu- Znaleziono: « benzofb,f]-s-triazolcf4,3-dl [l,4)dwuazepinon-3 roz-19 85117 puszcza sie w 30 ml metanolu i dodaje do 100 ml 1,1 n eterowego roztworu chlorowodoru.Wydzielona gumowata substancje rozciera sie z goracym metanolem otrzymujac 2,4 g dwuchlo- rowodorku 2,9-dwuwodoro-243-(4^metylo-l-pipera- zynylo)-propylo]-3H-dwubenzoi[b,f]-s-triazolo(4,3-d] [l,4]dwuazepinonu-3, o temperaturze topnienia 288—290°C. Po przekryistalizowaniu produktu z mie¬ szaniny metanolu i chlorku metylenu, jego tempe¬ ratura topnienia wynosi 286—288°C.Analiza: obliczono dla C2^H27N60 • 2HC1: C —57,02%; H —i6,09°/o; Cl —15,30%; N —18,14%; Znaleziono: C —56,99%; H —6,25%; Cl —15,08%; N —18,44%.Przyklad IX. 5-(3-dwumetyloaminopropylo)- -5,10-dwuwodoro-llH-dwubenzo[b7e] [l,4)dwuazepi- notion-11.Mieszanine 5 g (0,017 mola) 5-(3-dwumetyloamino- propylo)-5,10-dwuwodoro-HH-dwubenzo£b,e] [1,4] dwuazepinonu-11, 4,15 g (0,0187 mola) pieciosiarcz- ku fosforu i 175 ml pirydyny ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin, po czym od¬ parowuje sie pirydyne. Pozostalosc rozpuszcza sie w 150 ml chlorku metylenu i 100 ml 5% wodnego kwasu chlorowodorowego. Warstwe organiczna od¬ dziela sie i przemywa woda i nasyconym roztwo¬ rem chlorku sodowego, po czym suszy sie nad bez¬ wodnym siarczanem magnezowym i odparowuje.Pozostalosc przekrystalizowuje sie z metanolu otrzymujac w pierwszym rzucie 0,08 g 5-(3-(dwu- metyiloaimino(ipropylo]-5,10-dwu'wodoro-llH-dwu- benzo{b,e] [l,4]dwuazepinotionu-ll, o temperaturze topnienia 181—182°C, a w drugim rzucie 0,257 g o temperaturze topnienia 179—180°C. Wydajnosc 85%.Analiza: Obliczono dla C18H21N3S: C —69,41%; H —6,80%; N —13,49%; S —10,30%; Znaleziono: C —69,61%; H —6,63%; N —13y18%; S —10,33%.Przyklad X. 9-[3-(dwume4yloaiminó)propylo]- -2,9-dwuwodoro-3H-dwubenzo[b,f]-s-triazolo [4,3*d] [1,4] dwuazepionen-3. Mieszanine 0,5 g (1,6 mmola) -(3-(dwuimetyloamiino)propylo]i-hydrazynoikarbokisy- lanu etylu zanurza sie w kapieli olejowej ó tempe¬ raturze 192°C na okres 10 minut, po czym wyjmuje i pozostawia w temperaturze pokojowej w ciagu okolo 72 godzin. Nastepnie do mieszaniny dodaje sie wode i chlorek metylenu, oddziela sie warstwe wodna i ekstrahuje pieciokrotnie stosujac po 10 ml chlorku metylenu.Ekstrakt przemywa sie trzykrotnie woda i raz nasyconym roztworem chlorku sodowego, po czym suszy sie nad bezwodnym siarczanem magnezowym i odparowuje. Pozostalosc rozciera sie z acetonem, po czym przekrystalizowuje z acetonu otrzymujac 0,225 g 9-[-3-(dwumetyloamino)-propylo]-2,9-dwu- wodoro-3H-dwubenzo[b,f]-isHtriazolo[4,3-d} [l,4]dwu- azepinonu-3 w postaci slupków o temperaturze topnienia 212—214°C. Po kolejnym przekrystalizo- waniu produktu jego temperatura topnienia wy¬ nosi 213—214°C.Analiza: Obliczono dla C19H21N5O: C — 68,04%; H — 6,31%; N — 20,88%; Znaleziono: C -r- 67,95%; H — 6,34%; N — 20,64%.Przyklad XI. Chlorowodorek 2-[2-(dwumety- loamino)-etylo]-2,9-dwuwodoro-3H-dwubenzo(c,f]t-s- -triazolo[4,3-a]azepinonu-3.Roztwór 1,2 g 2-[2-(dwumetyloamino)-etylo]-2,9- -dwuwodoro-3H-dwubenzo(c,f]^SHtriazolo(4,3-a]aze- pinonu-3 w eterze w eterze zadaje sie eterowym roztworem chlorowodoru. Po przekryistalizowaniu otrzymanej soli, z mieszaniny etanolu i eteru otrzy¬ muje sie 1,1 g chlorowodorku 2-[2-(dwuetyloaniino) etylo]^2,9-dwuwodoro-3H-dwubenzo[c,f]-s-triazolo [4,3-a]azepinonu-3 o temperaturze topnienia 252— —253,5°C.Analiza: Obliczono dla Cigl^o^O-HCl: C —63,95%; H —5,94%; N —15,70%; Cl —9,93% Znaleziono: C —63,90%; H —5,98%; N —15,92%.Przyklad XII. 2,9-dwuwodoro-9-metylo-3H- -dwubenzo[b,f]-is-triazolo[4,3^dj [l,4]dwuazepinon-3.Mieszanine 1 g {4,16 mmola) 6,10-dwuwodoro-5- -,metylo-llH-dwubenzó[b,e] [l,4]dwuazepinonu-ll i 4,31 g (4y16 immoli) hydrazynokarboksylanu etylu zanurza sie na 30 minut w kapieli olejowej o tem¬ peraturze 221—225°C, i postepuje jak podano w przykladzie I. Po przekryistalizowaniu produktu z metanolu otrzymuje sie 0,85 g 2,9-dwuwodoro-9- -metylo-3H-dwubenzo(b,f]-s-triazolo[4,3-d] [l,4]dwu- azepinonu-3, o temperaturze topnienia 159°C.Analiza: Obliczono dla C15H12N4O: C —68,17%; H —4,58%; N —21,20%; Znaleziono: C —67,95%; H —4,66%.Przyklad XIII. 2-[2-(dwumetyloamino)-etylo]- -2,9-dwuwodoro-9-metylo-3H-dwuibenzo(b,f]-s-tria- zolo[4,3-d] [l,4]-dwuazeipinoin-3 i jego chlorowodorek. 0,li6i9 g (4 mmole) wodorku sodowego w postaci 57% zawiesiny w oleju mineralnym dodaje sie do roztworu 1,09 g (4 mmoli) 2,9-dwuwodoro-9-mety- lo/3H-dwubenzo[b,f]-s-triazolo[4,3-d] [l,4]dwuazepi- nonu-3 w 35 ml dwumetyloformamidu i mieszanine 40 ogrzewa sie do (temperatury 95°C w ciagu 35 minut.Nastepnie- mieszanine chlodzi sie do temperatury okolo 40°C, dodaje roztwór 0,428 g (4 mmole) chlor¬ ku 2-dwumetyloaminoetylu w 0,428 g ksylenu i kon¬ tynuuje ogrzewanie do temperatury 95°C w ciagu « 18 godzin, po czym odparowuje sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac 2-[2-(dwume- tyloamino)-etylo]-2,9-dwuwodoro-9-metylo-3H-dwu- benzo[b,f]-s-triazolo[4,3-d] [l,4]dwuazepinon-3. Do otrzymanej w ten sposób pozostalosci dodaje sie «o eter i wode.Warstwe organiczna ekstrahuje sie trzykrotnie stosujac po 10 ml 10% wodnego roztworu wodoro¬ tlenku sodowego i zasadowa mieszanine ekstrahuje sie chlorkiem metylenu. Ekstrakt ten przemywa .« sie woda i nasyconym roztworem chlorku sodowe¬ go, po czym suszy nad bezwodnym siarczanem ma¬ gnezowym i odparowuje do sucha. Chlorowodorek zasady wytwarza sie w eterze z eterowym roztwo¬ rem chlorowodoru i przekrystalizowuje z miesza- 60 niny metanolu i eteru otrzymujac 0,518 g chloro¬ wodorku 2-[2-(dwumetyloamino)-etylo] -2,9-dwuwo- doro-9-metylo-3H-dwuibenzo[blf]-s-triazolo(4,3-d] [l,4]dwuazepinonu-3 o temperaturze topnienia 293—294°C. «5 Analiza: Obliczono dla C^I^iNcO-HCl:21 85117 22 C —61,36%; H —5,96%; Cl— 9,53%; N —18,84% Znaleziono: C —61,20%; H —5,93%; Cl —9,52%; N —18,30% Przyk l a d XIV. 7-chloro-2,9-dwuwodoro-3H- -dwubenzo{c,f]-s-triazolo[4,3-a]azepinon-3.Mieszanina 2,6 g (0,01 mola) 2-chloro-6(5H)- nior- fantrydynotionu i 10,4 g (0,1 mola) hydrazynokar- boksylanu etylu zanurza sie na 50 minut w tempe¬ raturze 220—Z27°C w kapieli olejowej uprzednio ogrzanej do tej temperatury. W tym czasie odbiera sie poprzez' skraplacz 4 ml cieczy. Produkt ma po¬ stac substancji szklistej, która rozciera sie i dodaje do niej wode i chloroform. Nastepnie mieszanine ekstrahuje sie kilkakrotnie woda i nasyconym roz¬ tworem chlorku sodowego, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezowym i odparowuje do sucha.Przez przekrystalizowanie pozostalosci z metanolu otrzymuje sie w pierwszym rzucie 1,2 g 7-chloro- -2,9-dwuwodoro-3H-dwubenzo[c,f]-s-triazoiu[4,3-a] azepinonu-3 w postaci igiel barwy jasnozóltej o temperaturze topnienia 272—273°C (niezmienionej po ponownym przekrystalizowaniu). W drugim rzu¬ cie otrzymuje sie 0,45 g produktu o temperaturze topnienia 267^269°C. Wydajnosc 59%.Analiza: Obliczono dla CisHjoCI^O: C — 63,50%; H —3,55%; Cl —12,50%; N —14,81%; Znaleziono: C —62,99%; H —3,49%; Cl —12,42%; N —14,78%.Przyklad XV. 7-chloro-2-[2-(dwumetyIoami- nó)etyio]-2,9-dwuwodoro-3H-dwuibenzotc,f]-s-triazo- lo[4,3-a]azepinon-3. 0,188 g (4,47 mmoli) wodorku sodowego w postaci 57% zawiesiny w oleju mineralnym dodaje sie do roztworu 1,25 g (4,47 mmoli) 7-chloro-21,9-dwuwo- doro-3H-dwubenzo[c,f]-s-triazolo[4,3-a]azepinonu-3 w 50 ml dwumetyloformamidu i mieszanine ogrze¬ wa sie do temperatury 95°C w ciagu 25 minut.Nastepnie mieszanine chlodzi sie i dodaje do niej roztwór 0,48 g (4,47 immoli) chlorku 2-dwumetylo- aminoetylu w 0,48 g ksylenu, po czym ogrzewa do temperatury 95°C w ciagu 16,5 godzin. Sposobem podanym w przykladzie II wydziela sie produkt.Po przekrystalizowaniu z eteru otrzymuje sie 0,92 g 7-chloro-2-[2-i(dwumetyloamino)etyilo]-2,9-dwuwo- • dom-SH^diwutoen-zo-C-c/flHs^triazal^^-alazepinoniu-S o temperaturze topnienia 152—153°C (niezmienionej po ponownym przekrystalizowaniu).Analiza: Obliczono dla CioH^CINaO: C—^,31%; H —5,41%; 01 — 9,99%; N —15,79%; Znaleziono: C — 64,17%; H — 5,49%; Cl — 9,99%; N —15,37%.Przyklad XVI. Dwu)benzofb,f]-s-triazolo[4,3-d] [l,4]oksazepin-(2H)-on-3.Mieszanine 2,59 g (0,01 mola) dwubenzo[ib,f] [1,4] oksazepin-(10H)-,tionu-ll i 10,4 g (0,1 mola) hydra- zynokarboksylanu etylu zanurza sie na okres 15 minut w lazni olejowej o temperaturze 205—210°C uprzednio ogrzanej do tej temperatury. W tym cza¬ sie poprzez skraplacz odbiera sie 1 ml cieczy. Prze¬ zroczysty zólty roztwór chlodzi sie do temperatury okolo 40°C i rozciencza 50 ml wody. Powstala za¬ wiesine przesacza sie i otrzymany w ten sposób dwubenzo[b,f]-,s-triazolo[4,3-d] [l,4]oksazepin-(2H)- -on-3 przemywa sie woda i przekrystalizowuje otrzymujac 1,6 g substancji o temperaturze topnie¬ nia 258—360°C. W drugim rzucie otrzymuje sie 0,249 g substancji o temperaturze topnienia 253— —255°C.Analiza: Obliczono dla C14H9N3O2: « C — 66,93%; H — 3y61%; N — 16,73%; Znaleziono: C — 66,70%; H — 3,53%; N — 16,85%.Przyklatj XVII. 2-[2-(dwumetyloamino)etylo] dwubenzo[b,f]-s-triazolo[4,3-d] [l,4]oksazepin-(2H)- -on-3. 0,218 g (5,17 mmola) wodorku sodowego w postaci 57% zawiesiny w oleju mineralnym dodaje sie do roztworu 1?3 g (5,17 mimoli) dwubenzo[b,f]-s-triazolo [4,3^d] {!,4Joksaze|piTi-(2iH)^Oin'U-3 w 50 ml dwume- tylaformaimidiu i mieszanine ogrzewa sie w ciagu minut do temperatury 95°C. Nastepnie dodaje sie roztwór 0,5555 g (5,17 mmoli) chlorku 2-dwume- tylo-aminpetylu w 0,565 g ksylenu i mieszanine ogrzewa sie do temperatury 95°C w ciagu 17 go- dtzfri. Sfpoaobem opijanym w przykladzie V wy¬ dziela sie produkt, który przekrystalizowuje sie z eteru i eteru naftowego (temperatura wrzenia —i60°C) otrzymujac 0,65 g 2-[2-(dwumetyloamino) etylo]-d'wubenzo[b,f]-s-triazolo[4,3-d] [l,4]oksazepin- -(2H)-onu-3 q temperaturze topnienia 109—111QC.Po przekrystalizowaniu z eteru temperatura top¬ nienia wynosi 103—1049C.Przyklad XVIII. 2,9-dwuwodoro-2-(2-(l-me- tylo-2-pirolidynylo)-propylo]-3H-dwubenzo[c,f]-s- triazolo[4,3-a}az«pinon-l 2 g (0,00805 mola) 2,9-dwu- wodoro-3H-dwuibenzo[c,f]-6-triazolo[4,3-a]azepino¬ nu-3 traktuje sie 194 mg wodorku sodowego w dwumetyloformamidzie i nastepnie 1,18 g 2-(3- -chloropropylQ)-lHmetylopirolidyny otrzymujac 1,7 g 2,9-dwuwodoro-2-[2-(l-metylo-2-pirolidynylo)-pro- pyilo]-3H-dwuban|;oIc,f]-s-triazolo[4,3-a]azepinonu-3, bezpostaciowej substancji stalej.Przyklad 3CIX. 2-[2-dwuetyloamino/eitylo]-2,9- -dwuwodoro»3H-4wubenzo(c,f]-s-triazolo[4,3-a]aze- 40 pinon-3 i jego maleinian.Sposobem podanym w przykladzie II, z 2,9-dwu- wodoro-3H-dwubenRO(c,f]-s-triazolo[4,3-a)azepinonu- -3 potraktowanego wodorkiem sodowym, a nastep¬ nie chlorkiem dwuetyloaminoetylu otrzymuje sie <5 2-[2 - (dwuetyiloamino) - etylo] - 2,9 - dwuwodoro-3H- -dwuibenzo[c,f]-s-tria.zoM4»3"|a]aze,Pino,n"3 w posta¬ ci oleju barwy zóltej.Produkt iten przeprowadza sie z kwasem malei* nowym w eterze w maleinian 2-(2^(dwuetyloaminó) 50 etylo]n2,9-dwuwodoTO-3H-dwubenzo[c,f]-s-triazoio [4,3-a}azepinonu-*3 o temperaturze topnienia l47— —148°C.Analiza: Obliczono dla CWH24N4O ^411404: C — 64,64%; H — 6,09%; N — 12,06%; 55 Znaleziono: C — 64,58%; H — 6,01%; N — 12,10%.Przyklad XX. Chlorowodorek 2,9-dwuwodo- ro-2-[2-l-piperydynylo)-etylo]-3H-dwubenzo[c,f]-s- -triazolo[4,3-a]azepinonu-3. 00 Sposobem podanym w przykladzie I, 2,9-dwuwo- doro-3H-dwubenzo[c,f] -s-triazolo[4,3-a]azepinon-3 traktuje sie wodorkiem sodowym i l-(2-chloroetylo) piperydyna otrzymujac po ekstrakcji kwasem chlo¬ rowodorowym, chlorowodorek 2,9-dwuwodoro-2[2- «* -(1-piperydynylo)-etylo]-3H-dwubenzo[c,f]-s-triazo-23 24 lo(4,3-a]azepinonu-3 o temperaturze topnienia 246,5—248°C.Przyklad XXI. 2,9-dwuwodoro-2-[2-(metylo- amino)-etylo]-3H-dwubenzo[c,f]-s-triazolo[4,3-a] azepinon-3.Roztwór 2,9-dwuwodoro-2-[2-(dwumetyloamino)ety- lo]-3H-dwubenzo[c,f)-s-triazolc{4,3-a]azepinonu w benzenie i chloroformie ogrzewa sie z chloro- mfrówczanem etyiii do temperatury wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 12 godzin otrzymujac 2-[2-(etoksykarbonylo)-imetyloammo)etylo]-2,9-dwu- wodoro-3H-dwubenzofc,f]-s-triazolo[4,3-a]azepi- nbn-3.Produkt tert w glikolu propylenowym zawiera¬ jacym wodorotlenek potasowy utrzymuje sie w stalnie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin otrzymujac 2-[2-(mety:loamino)etylo]-2,9- dwuwodoro-3H-dwubenzo(c,f]-s-triazolo[43-a]azepi- non-3 o temperaturze topnienia 125—126°C.Chlorowodorek. 2,9-dwtiwodoro-2-[2-(metyloami- no)-etylo]-8H-dwubenzo[c,f]^s-triozolo[4,3-a] azepi- nbnu^3 wytwarza sie przez zmieszanie zasady z bezwodnym chlorowodorkiem w eterze. Jego temperatura topnienia wynosi 257—259°C.Przyklad XXII. Chlorowodorek 2-[(l-metylo- piperydynylo-2)metylo)]-2,9-dwuiwodoro-3H-dwu- benzo[c,f]-s-triazolo[4,3-a] azepinonu-3.Postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie II i stosujac 2,9-dwuwodoro-3H- -dwubenzofob]-s-triazolo[4,3-a]azepinon-3, wodorek sodu i l-metylo-2-chlorometylopiperydyne, po eks¬ trakcji kwasem solnym otrzymuje sie chlorowodo¬ rek 2-((l^metylopiperydynylo-2)nmetylol-2,9-dwuwo- doro-3H-dwubenzo[cyb]-s-triazolo{4,3-a]azepinonu-3, o temperaturze topnienia 150—151QC.P r z y klad XXIII. 7^chloro-2-[2-(dwumetylo- amino)-etylo-3H-dwubenzo[b,f)-s-triazolo[43-d] [1,4] dfcsazepinOn-3$H).Sposobefm podanym w przykladzie II, z 7^chlor©*- dwai'benzo[b,£|-s-triazola[4,3-d] [l,4KksazepinaiLu-3 (2H), wodorku sodowego i chlorku dwumetyloami- no)etylu otrzymuje sie 7-chloro-2-[2-(dwumetylo- amino)etylo]-dwubenzo[b,f]-s-triazolo[4,3-d] [1,4] oksazepinon-3(2H) o temperaturze topnienia 142— —143°C.Przyklad XXIV. Dwubenzo[b,f]-s-tTiazolo [4,3-d] [l,4]tiazepinon-3(2H).Sposobem podanym w przykladzie I przez reak- eje dwHrtenzo[b,£J [1,4] tiozepinotionu-ll(10H) z hydrazynokarboksylahem etylu otrzymuje sie dwubenzo[b,f]^s-triazolo[4,3-d] (!,4}tiazepinon-3(i2H) o temperaturze topnienia 302—303°C.Przyklad XXV. Chlorowodorek 2-[2-(dwume- tyloamino)etyloj-dwuibenzó{b,f]-sntriazólof4,3-d] [1,4] tiazepinonu-3(2H).Sposobem podanynfr w (przykladzie II; z dwu- benzo[B,f)-g-triazolo[4,3-d] [l,4]tiazepinonu-3<2H) po¬ traktowanego najpierw wodorkiem sodowym, a na¬ stepnie przez reakcje powstalego produktu z chlor¬ kiem (dwumetyloamino)-etylu otrzymuje sie po ekstrakcji z kwasem chlorowodorowym chlorowo¬ dorek 2-[fi-(dMmmetyloamdino)-.etylo]-dwuibenzo(jc,f]- -s-1xiazolo[4,3-d] [l,4}tiazepinon-3(2H) o temperatu¬ rze topnienia 292—293°C.P r z y k l a d XXVI. Chlorowodorek 7-ohloro^2-[2- -(dwumetyloamino)-etylp]-2,9-dwuwodoro-3H-Klwu- benzo[c,f]-s-triazolo[4,3-d] [l,4]-dwuazepmonu-3.Sposobem podanym w przykladzie II, z 7-chloxp'- -2,9-dwuwodorp-3H-dwubenzo(c,f]-s-triazolo[4,3-d] dwuazepinonu-3 o temperaturze topnienia, 289-- —290°C wytworzonego w sposób opisany w przy¬ kladzie II z 7-chloro-5,10-dwuwodoro-US-dwu- benzofb,e] [l,4]-dwuazepinonu-ll, i chlorku iz-(dwu- metyloamino)-etylu otrzymuje sie pc ekstrakcji io kwasem chlorowodorowy chlorowodorek; 7-cnloro- -2-[2-(dwumetyloamino)etylo}-2,9-dw -dwubenzo[c,f]-s-triazolo[4,3-d] [l,4)dwuazepinonu-3 o temperaturze topnienia 243—264°C.Przyklad XXVII. 2-{3^ftaUmido)-etylo]2,9- -dwuwodoro-3H-dwubenzo{c,f]-s-triazolo[4,S-a] aze¬ pinon-3. 0421 g (0,01 mola) wodorku sodowego w postaci 57% zawiesiny w oleju mineralnym dodaje sie do roztworu 2,49 g (0,01 mola) 2,9-dwuwodoro-SH-dwu- benzo[c,f]-s-triazolo[4,3-a]azepinonu-3 w 50 ml dwu- metyloformamidu i mieszanine ogrzewa sie w ciagu 40 minut do temperatury 95°C. Nastepnie w ciagu 2 minut dodaje sie roztwór 2,54 g (0,01 mola) N-(2- bromoetylo)-ftalimidu w 15 ml dwumetyloformami- du i mieszanine ogrzewa sie do temperatury 95^C w ciagu 17 godzin; po czym odparowuje sie, dodaje 50 ml wody i powstala zawiesine przesacza sie.Substancje stala przekrystalizowuje sie z metanolu otrzymujac 2,8 g 2-[3-(ftalimido)-etylo]-2,9-dw-uwo- doro-3H^dwubenzo[c,f]-s-triazolo[4,3-a]azepinonu^3 o temperaturze topnienia 184—185°C, która po po¬ nownym przekrystalizowaniu wynosi 18&—i87°C. *' Analiza: Obliczono dla C25H18N4O3: C — 71,08°/t; H — 4,29^/a; N — 13,26*/o; Znaleziono: C — 71,1Q%; H — 4^29Vo; N — 1343%.-Przyklad XXVIII. 2-[?-{amino)-etylo]-2,?- dwuwodoro-3H-dwubenzofc,f]-s-triazolo[4,3-a]azepi- 40 nerv-3 ix jego sól addycyjna z kwasem /?-naftalenó- sulfonowym. ;7 Mieszanine 1,89 g (4;47 mmoli) 2-{3-(ftalimidoj- -etylo]^,9^Wjawodor«*3H^dwubenzo[c^]-s-»triazolo [4,3-a]azepihomi-3, 90 g KMtt-79.- mola) wódziami hy- 45 drazyny i 25 ml etanolu miesza sie w temperaturze pokojowej w ci^gu 24 godzin. Powstala gesta za¬ wiesine odsacza sie. Przesacz odparowuje sie, a po¬ zostalosc rozpuszcza w mieszaninie chlorku mety¬ lenu i wody. Ekstrakt przemywa sie, woda, soszy 50 nad bezwodnym siarczanem magnezowym i odpa¬ rowuje otrzymujac 0,649 g 2-[3- -dwuwodoro-3H-dwubenzo[c,f]-s-triazolo[4,3-a]aze- pinon-3.Sól addycyjna z kwasem /7-naftalenosulfonowym 55 wytwarza sie w metanolu i przekrystalizowuje z metanolu. Ma on temperature topnienia 281,5— 283°C.Przyklad XXIX. Chlorowodorek 2-f2-(N-ben- * zylo-N-metyloamino)-etylo}-2,9-dwuwodoro-3H- •0 -dwubenzo[c,fhs-triazolo[4,3-a]azepinonu-3.Sposobem podanym w przykladzie II, z 2,9-dwu- wodoro(3H-dwubenzo[c^]-s*triazolo[4,3-a]azepinonu po potraktowania* wodorkiem sodowym, a nastepnie chlorkiem 2^(benzylo-metyloamino)etylu otrzymuje 05 sie 2-[2^(N-benzylo)-N-otrzymuje sie 2-[2-(benzylo-25 8sm 2* -N-metyloaanino)-€tylo]-2,9-dwuwodoro-3H-dwu- benzofcf]-s-triazolo[4,3-a]azejinon-3 o temperaturze topnienia 98—99,5°C. Przez uwodornienie otrzyma¬ nego zwiazku otrzymuje sie zwiazek z przykladu XXII, to jest 2,9-dwuwodoro-2[-(metyloamino)-ety'- ló]-3H-dwubenzo[c,f]-S'triazolof4,3-a]azepinon-3.P r ly kJ a d- XXX. 6^chloro-2,9-dwuwodoro-3H- -dwubenzo{c,f]-s-triazolo[4,3-a]azepinon-3.Mieszanine 28,5 g (MOS mola) 3-chloro-6(5H)- morfftbtóydynotionu i 107 g <1,0S mola) hydrazyno- karboksylanu zanurza sie na okres 120 minut w temperaturze 210—215°C w lazni olejowej uprzednio ogrzanej do tej temperatury. W ciagu tego czasu odbiera sia 45 ml cieczy poprzez skra¬ placz. Otrzymana substancje stala mdele sie i do¬ daje do niej wode i chloroform. Nastepnie eks¬ trahuje sie mieszanine kilkakrotnie chloroformem.Ekstrakty -laczy sie, przemywa woda i nasyconym roztworem chlorku sodowego, suszy nad bezwod¬ nym siarczanem magnezowym i odparowuje do su¬ cha. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z mieszani¬ ny metanolu i chloroformu otrzymujac 9,5 g 6rchk- ro^2,9-dwuwodorO-3H-dwubenzo[c,f]-s-triazolo{4,3-a] azepinonu-3 o temperaturze topnienia 266—267°C (niezmienionej po przekrystalizowaniu). W drugim rzucie otrzymuje sie 3,65 g substancji o tempera¬ turze topnienia 265—266^0.Analiza: Obliczono dla C15H1(jGIN80: G—63,50f/t; H—3,55Vi; Cl—12,50V«; N —14,81«/«; Znaleziono: G—63,43V»; H —3,70*/o; Cl — 12,80%; N —14,79*/#.Przyklad XXXI, 6-chloro-2[2^dwumetyloami- no)-2,9-dwuwodoro-3H-dwubenzo[c,f]-s-triazolo [4,3-a]azapinon-3. 097 g {23 ramola) wodorku sodowego w postaci 57Vo zawiesiny w oleju mineralnym dodaje sie do roz¬ tworu 18,5 g (23 mmole) 6Hchloro-2,»^dwuwodoro- -3»-dw'ubenzo[Cjf]-s-triazolo[43-aJazepinonur3 w 230'hildwumetyloformamidu,i mieszanine ogrze¬ wa sie dto temperatury 95f/»C w, ciagu 40. minut. Po przereagow&niu z. chlorkiem dwumetyloaminoetylu wydziela sie produkt postepujac wedlug przykla¬ du lit Po przekrystalizowaniu z eteru otrzymuje sie 6-chloro-G[2-(dwumetyloamino)-etylo]-2,9-dwu- wodoro-3H^dwubenzo[c,f]TS-triazolo[4,3^a3azepinon-3 o temperaturze topnienia 15&5—160°C.Analiza: Obliczono dla CjgHjgClN^: C — 64,31W«; H —5j«0 Znaleziona; C-fia^3ft%; H—5,40%; Cl— *£*•/•; K^U^A.P r z yJe l ad XX?CII. 7-chlocQ*dw.uAenzo0)^lTS- triazca^^TdJCl^J^oksazepinon-SitsaO.Sposobem podanym w przykladzie XXXI, przez reakcje 7*chlorodwuibenzofb,f] {l,4]oksazepinotioiiu- -11<10H) z hydrazynokarboksylahemetylu otrzymu¬ je sie 7-chlorodwubenzo[bf]-s-triazolo[43-d] [1,4]- oksazepuion^3<2H) o temperaturze topnienia 313— —314?C.Przyklad XXXIII* 7Hchloro-2-[3-(dwumetylo- amino)^propylo]-4wubenzo(b^] -s^triazolo[43*d] [1,4] oksazepinon-3(2H) i jego chlorowodorek.Sposobem podanym w przykladzie XXXI, z 7- -chlorodwubenzo[b,f]-s-triazolo[4^3-Ki] [l,4]oksozepi- nonu-3(2H) potraktowanego wodorkiem sodowym, a nastepnie chlorkiem 3-dwumetyloaminopropylu otrzymuje sie chlorowodorek 7-chloro-2-[3-(dwu- metyloamino)-propylo]-dwuimenzo[b,f]-s-triazolo [4,3-d] [l,4]oksazepinonu-3(2H) o temperaturze top¬ nienia 228—229°C.Przyklad XXXIV. 2-[3-(dwumetylopropylo)- -amino]-dwubenzo[b,f]-s-«triazolo[4,3-d] [l,4}oksaze- pinon-3(2H) i jego chlorowodorek.Sposobem podanym w przykladzie XXXI, z dwu- benzo[b,f]-s-triaaolo[4,3^d] [1,4] 6ksazepinonu-3(2H) W potraktowanego najpierw wodorkiem sodowym* a nastepnie chlorkiem 3-dwumetyloaminopropylu otrzymuje sie po ekstrakcji kwasem chlorowodorom- wym, chlorowodorek 2-Hdwumeftylo)-amino]-dwu<- benzofb,f]-s-triazolo[4,3-d] [l,4]-oksazepinonu-3(2tt) o temperaturze topnienia 183—184°C, w postaci zwiazku czesciowo uwodnionej.Przyklad XXXV. 7-chlorodwubenzo[b,f]-s- triazolo[4,3-d] [l,4]-tiozepinon-3(2H).Sposobem podanym w przykladzie I, z 7-chlo<- *• rodwufcenzo[b,f] [l,4]tiazepinotionu(-ll/10H) i hydra- zynokarboksyJanu etylu otrzymuje sie 7-chlorodwu- benzo(b,f]-s-triazolo[4,3-d] [l,4Jtiazepinon-3(2H). ; o temperaturze topnienia 293—294°C.Przyklad XXXVI. 7Hchloro^2[2- loamino)-etylo]-dwubenzo[b,f]-s-triazolo(4,3-d] [1*4] tiazepinon-3(2H).Sposobem podanym w przykladzie H, z 7-ohlo- rodwubenzo(b,f ]-s-triazolo(4,3-d] [l,4ftiazepinonu-3 (2H) potraktowanego najpierw wodorkiem sodo* *o wym, a nastepnie chlorkiem 2- etylu otrzymuje sie 7rchloro-2{2*-dwumetyloamino -etylo]-dwubenzo[b,f]-s-triazolo[4,3-d] [l,4]tiazepi- non-3<2H) o temperaturze topnienia 1<2L-h1B20C.Przyklad XXXVII. 7^chloro-2-[3-(dwumetylo- amino)-propylo]«dwubenzotb^f]*-s-triazolo{4,3-d] [1,4] tiazepinon-3(2H). s Sposobem podanym w przykladzie II z 7-oh'loro- dwubenzo[b,f]-s-triazolo[4,3-d] {1,4]tiazepinonu-3(2H) potraktowanego najpierw wodorkiem sodowym, 40 a nastepnie chlorkiem 3-(dwumetyloamino)-propylo otrzymuje sie 7-chloro 2(3-<(dwu!m€tyioamino)-pro- pylo]-dwubenzofb,f]^s^triazolo[4i3- non-3(2H) o temperaturze topnienia 12^—125^.Przyklad XXXVIII. 9,9-dwuketo-dWutoenzo « [b,f]-s-triazolo [4,3-d] [1,4]-tiazepinon-a(2H). 1,3 g (0,005 mola) dwubenzo[b/f]-s-triazQlo[4,3-d] [l,4]-tiazepinonu-3(2H) rozpuszcza sie w mieszaninie chloroformu i metanolu (1:1) na lazni parowej i chlodzi do temperatury pokojowej. Nastepnie do- w daje sie mieszajac 1,72 g (0,01 mola) kwasu mata- -chloronadtjanobenzoesowego. W ciagu 10—Ifr mi¬ nut wytraca sie osad. Mieszanie kontynuuje-- sie przez noc otrzymujac przezroczysty roztwór. Roz¬ twór- ten przenosi sie do rozdzielacza i przemywa 55 ga 261 ml nasyconego roztworu NaHCOj i 50 ml wody. Warstwe organiczna oddziela sie i przemywa 2X25. ml nasyconego roztworu NaCl. Oddzielona warstwe organiczna odparowuje sie do sucha otrzy¬ mujac 1,7 g bialej substancji. Po przekrystalizowa- 60 niu z kwasu octowego otrzymuje sie 9,9-dWuketo- -dwubenzo[b,f]-s-triazolo[4,3^d] [li4]tiazepinon^3<2H) o temperaturze topnienia 307°C (mgla). Po prze¬ krystalizowaniu z mieszaniny metanolu. i i chlonku metylenu otrzymuje sie 0,763 g czystego awiazlcu 65 q temperaturze topnienia 304^306?C.8511T *7 Analiza: Obliczono dla C14H9N3O3S (299,30) C —56,18%; H — 3,30%; N —14,03%J S —10,72%; Znaleziono: C —56,22%; H —3,20%; N —14,26%; S —10,53%.Przyklad XXXIX. 9,9-dwuketo-2-[2-(dwume- tyloamino)]-dwubenzo[b,f]-s-triazolp[4,3-d] [l,4]tia- zepinon-3(2H). 1,49 g (0,005 mola) 9,9-dwuketo- -dwubenzo[b,f]-s-triazolo{4,3-d] [l,4]tiazepiny roz¬ puszcza sie w dwumetyloformamidzie i dodaje 0,12 g (0,005 mola) wodorku sodowego, po czym ogrzewa sie roztwór na lazni parowej w ciagu 40 minut do uzyskania klarownego roztworu. Na¬ stepnie dodaje sie 0,535 g chlorku- 2*(dwumetylo- amino)-etylu w 1,07 g ksylenu (1:1) i roztwór ogrzewa sie na lazni parowej w ciagu 17 godzin.Potem dodaje sie wode i chlorek metylenu, od¬ dziela sie warstwe organiczna, i ekstrahuje ja trzy¬ krotnie stosujac po 15 ml 10% kwasu solnego.Kwasny ekstrakt chlodzi sie. alkalizuje 20% roz¬ tworem wodorotlenku sodowego, ekstrahuje chlor¬ kiem metylenu i suszy nad MgSO* Po odparowa¬ niu otrzymuje sie 1,6 g substancji, która przekry- stalizowuje sie z mieszaniny metanolu i chlorofor¬ mu (1 ; 1) otrzymujac 1,3 g 9,9-dwuketo-2-(2-(dwu- metyloamino)]-dwubenzo[b,f]-s-triazolo[4,3-d] [1,4] tiazepinonu-3(2H) o temperaturze topnienia 200— —201°C. Po przekrystalizowaniu ponownym otrzy¬ muje sie 1,175 g zwiazku w postaci bezbarwnych slupków o temperaturze topnienia 202—203°C.Analiza: (Obliczono dla CisHigN^OjS (370,42) C —58,26%; H —4,89%; N —15,13%; S — 8,66%; Znaleziono: C —58,25%; H —4,92%; N —15,1^/a; S^8,66%.Przyklad XL. 2,9-dwuwodoro-9,9-dwumetylo- -3H-dwubenzo[c,f ]-s-triazolo[4,3-a]az^piHon-3.A. 6-chloro-ll,ll-dwumetylomorfantrydyna.Stopiona mase 4,72 g (0,02 mola) ll,li-dwumetylo-6 (5H)-morfantrydynonu z 5,8 g (0,028 mola piecio- chlonku fosforu miesza sie w atmosferze azotu w temperaturze 130°G w ciagu 2 godzin. Wytwo¬ rzony POCI3 oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac jako pozostalosc 5,1 g czer¬ wonego lepkiego oleju. Przekrystalizowuje sie go i stosuje bez dalszego oczyszczania do nastepnej reakcji.B. 11,11-dwumetylombrfantrydyno-N-karboetok- syhydrazyd. ,lg (0,02 mole) wytworzonej powyzej 6-chloro-ll, 11-dwumetylomorfantrydyny i 10,4g (0,1 mola) hy- drazynokarboksylanu etylu w 200 ml absolutnego etanolu ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w atmo¬ sferze azotu w ciagu 21 godzin, po czym odparo¬ wuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Po¬ zostalosc rozpuszcza sie w 100 md chlorku mety¬ lenu i przemywa zimnymi 2% NaOH, nastepnie woda i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac 6,lg 11,11-diwumetylomorfantrydyno- -N-karboetoksyhydrazydu, który stosuje sie w na¬ stepnym stadium procesu bez dalszego oczyszcza¬ nia.C. 2,9-dwuwodoro-9,9-dwumetylo-3H-dwubenzo [c,f]-s-triazolo[4,3a]azepinon-3. 6,4g (0,02 mola) wytworzonego powyzej 11-11- 28 -dwumetylomorfantrydyno-N-karboetoksyhydrazy- du w 100 ml n-butanolu ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w atmosferze azotu w ciagu 24 godzin.Nastepnie odparowuje sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac jako pozo¬ stalosc olej. Olej ten rozpuszcza sie w 40 ml CHCI3, przemywa zimnym 5% NaOH, woda i za¬ geszcza do konsystencji lepkiego, bezbarwnego sy-r ropu. Przekrystalizowuje sie go z acetonu otrzy- mujac 1,53 g 2,9-dwuwodoro-9,9-dwumetylo-3H- -dwubenzo[c,f]-s-triazolo[4,3-a]azepinonu-3 w po¬ staci bialych igiel o temperaturze, topnienia 311— 314°C.Analiza: Obliczono dla Ci7H15N30: C — 73,63%; H — 5,45%; N — 15,15% Znaleziono: C — 73,14%; H — 5,43%; N — 14,89%.Przyklad XLI. 2,9-dwuwodoro-2-[2-(dwume- tyloamino)-etylo]-9,9-dwumetylo-3H-dwubenzo[c,f]- -s-triazolo[4,3-a]azepinon-3.Mieszanine 1,38 g (0,005 mola) 2,9-dwuwodoro- -9,9-dwumetylo-3H-dwubenzo[c,f]-s-triazolo[4,3-a] -azepinonu-3 i 250 mg (0,006 mola) wodorku sodo¬ wego w postaci 50% zawiesiny w oleju mineral- nym, w 50 ml dwuetyloformamidu ogrzewa sie w atmosferze azotu pod chlodnica zwrotna do tem¬ peratury 95°C w ciagu 40 mintu. Nastepnie do¬ daje sie 0,01 mola chlorku dwumetyloaiminoetylu w benzenie i kontynuuje ogrzewanie i mieszanie w ciagu 7 godzin. Potem usuwa sie pod. zmniejszo¬ nym cisnieniem dwumetylofonmamid otrzymujac produkt w postaci syropu który rozpuszcza sie w 50 ml CH2C12 i wody.Warstwe organiczna ekstrahuje sie zimnym 10% HC1 i kwasny roztwór alkalizuje sie, po czym ekstrahuje CH^C^- Po odparowaniu rozpuszczal¬ nika otrzymuje sie pozostalosc, która przekrysta¬ lizowuje sie z CH2CI2. Po odparowaniu rozpuszczal¬ nika otrzymuje sie pozostalosc, która przekrysta- * lizowuje sta z CH2CI2, (Skellysolve B). Otrzymuje sie 6,50 etylo]-9,9^wunietylo-3Sr6wulenzo[c,f]-s-triazolo- [4,3-a] azepinonu-3, o teapperaturze topnienia 148— 149°C.« Analiza: Obliczono dla G21H24N4O: C — 73,38%; H — 6,94%; N — 16,08%; Znaleziono: C — 72,42%; H — 6,97%; N — 16,38%* Przyklad XLII. 6-chloro-2-[3- 50 no)-propylo]-2,9-dwuwodoro-3H-dwuJbenzo{c,f]-s- -triazolo[4,3-a]azepinon-3 i jego szczawian.Sposobem podanym w przykladzie II, z 6-chloro- -2,9-dwuwodoro-3H-dwubenzo[c,f]-sjtriazolo[4,3-a] -azepinonu-3 potraktowanego wodorkiem sodowym, 55 a nastepnie chlorkiem 3^(dwumetyloamino)-propy- lu otrzymuje sie 6-chloro 2-[3-(dwumetyloamino)- -propylo]-2,9-dwuwodoro-3H-dwubenzo[c,f]-s-tria- zolo[4,3-a]azepinon-3 w postaci oleju. Sól szczawia- nowa tego zwiazku wytwarza sie z kwasu szcza- 60 wiowego w eterze i ma ona temperature topnienia /235—23(!°C.Przyklad XLIII. 2-[-(4-imetylo-l-piperazynylo)- -etylo]-3H dwubenzo{c,f]-s-triazolo[4,3-a] azepinon-3 i jego dwuchlorowodorek. •5 Sposobem podanym w przykladzie II, z 2,9-dwu-85117 29 wodoro-3H-dwubenzo[c,f]^-triazolo[4,3-a]azepinonu- -3 potraktowanego wodorkiem sodowym, a nastep¬ nie l-<2-chloroetylo-4-metylopiiperazyna otrzymuje sie 2-[2-(4-metylo-l-piperazynylo)-etylo]-3H-dwu- benzo[c,f]-s-triazolo[4,3-a]azepinon-3 w postaci ole¬ ju. Olej ten rozpuszcza sie w eterze i traktuje ete¬ rowym roztworem HC1 otrzymujac dwuchlorowo¬ dorek w postaci wodzianu, o temperaturze topnie¬ nia 245°C.Bezwodna sól mozna olrzymac przez wysuszenie pod zmniejszonym cisnieniem. PL