PL84732B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymy¬ wania penicylin pólsyntetycznych.Jeden z dotychczas znanych sposobów otrzymy¬ wania penicylin pólsyntetycznych polega na acy- lowaniu kwasu 6-aminopenicylanowego lub jego soli estrami aktywnymi, takimi, jak cyjanome- tylowe lub 3-pirydylowe, w obecnosci katalizato¬ ra, jak pirazoiu, kwasu octowego lub imidazolu i w czasie "od 6 do 24 godzin, w srodowisku roz¬ puszczalnika organicznego.Niedogodnoscia opisanego sposobu jest stosun¬ kowo mala aktywnosc tych estrów w reakcji ami- nolizy. Czesto reakcji acylpwania nie mozna w ogóle przeprowadzic przy pomocy opisanego spo¬ sobu, a zwlaszcza nie mozna otrzymac penicylin pólsyntetycznych z odpowiednich, znanych estrów aktywnych kwasów organicznych o duzej zawa¬ dzie przestrzennej, jak kloksacyliny.Celem wynalazku jest opracowanie sposobu otrzymywania penicylin pólsyntetycznych, który nie bedzie posiadal opisanych wyzej niedogod¬ nosci.Sposobem wedlug wynalazku kwas 6-aminopeni- cylanowy lub jego sole, jak sól z trójetyloamina poddaje sie reakcji z estrami kwasów karboksy- lowych z N-hydroksyimidem kwasu chinolino- wego, korzystnie w obecnosci katalizatora w po¬ staci 2-hydroksypirydyny, a nastepnie wyodrebnia sie produkt reakcji i ewentualnie przeprowadza w sól, korzystnie sodowa.Jako kwasy karboksylowe stosuje sie takie kwasy, jak fenoksy- i fenylooctowy, a-fenoksy- propionowy, a-fenoksymaslowy, a-fenoksyfenylo- octowy, N-podstawiane pochodne kwasu a-amino- fenylooctowego, monoestry kwasu chinoksalino- dwukarboksylowego, a zwlaszcza pochodne kwasu fenylomalonowego, w którym jedna grupa kar¬ boksylowa jest wolna, druga zas wolna w postaci estru wzglednie prostego lub podstawionego ami- du, jak tez inne kwasy ©rganiczne, zwlaszcza kwa¬ sy sterycznie przeszkodzone, jak kwas 3-fenylo- -5-metylo-4-izoksazolokarboksylowy i jego po¬ chodne. Reakcje mozna prowadzic równiez bez katalizatora, lecz w takim przypadku uzyskuje sie nieco nizsze wydajnosci koncowego produktu. 2 mM estru N-hydroksyimidochinolilowego od¬ powiedniego kwasu organicznego rozpuszcza sie w 2 ml suchego, swiezo destylowanego chlorku metylenu. Nastepnie dodaje sie 1 mM kwasu 6- -aminopenicylanowego, 3,5 mM trójetyloaminy oraz 1,2 mM 2-hydroksypirydyny. Mieszanine re¬ akcyjna utrzymuje sie przez okres 3 godzin w temperaturze 32°C, po czym oddestylowuje sie 2i rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Z kolei pozostalosc rozciencza sie woda i ekstrahuje kilka razy octanem etylu. Warstwe wodna schlo¬ dzona do temperatury 0°C zakwasza sie nad ete¬ rem 1 n kwasem solnym do pH=2. Ekstrakty eterowe po przemyciu woda suszy sie bezwodnym 84 73284 732 siarczanem magnezowym i odparowuje pod zmniej¬ szonym cisnieniem.Sole sodowe odpowiednich pólsyntetycznych pe¬ nicylin otrzymuje sie po rozpuszczeniu otrzyma¬ nych substancji w acetonie, doprowadzeniu roz¬ tworów 1 n kwasnym weglanem sodowym do pH= =7,5 i odparowaniu pod zmniejszonym cisnieniem.Zalety sposobu wedlug wynalazku polegaja na tym, ze stosowane estry sa substancjami trwa¬ lymi, krystalicznymi, dajacymi sie latwo oczys¬ cic. O ich estrowym charakterze swiadczy od¬ pornosc na wymywanie wodnymi roztworami kwasów i zasad.W reakcji aminolizy estry te sa bardzo aktyw¬ ne i z kwasem 6-aminopenicylanowym reaguja latwo w temperaturze pokojowej i w krótkim czasie. Estry te acyluja kwas 6-aminopenicylanowy nawet w przypadku silnie przeszkodzonych ste- rycznie kwasów karboksylowych, co pozwala na otrzymanie kloksacyliny i estrów karbenicyliny.Z tych ostatnich prostym sposobem mozna otrzy¬ mac karbenicyline o duzej czystosci i z dobra wy¬ dajnoscia.Sposób wedlug wynalazku ilustruja podane ni¬ zej przyklady: Przyklad I. 0,8 mM (224 mg) estru N-hydroksyimidochino- lilowego kwasu fenylooctowego rozpuszcza sie w 0,8 ml chlorku metylenu i dodaje 0,4 mM (86 mg kwasu 6-aminopenicylanowego, 1,2 mM (0,167 ml) trójetyloaminy oraz 0,5 mM (48 mg) 2-hydroksy- pirydyny. Otrzymano 110 mg penicyliny G w po¬ staci kwasu (82% wydajnosci), w której oznaczo¬ no jodometrycznie 70°/o |3-laktamu. Widmo w pod¬ czerwieni jest identyczne ze wzorcem.Przyklad II 0,4 mM (125 mg) estru N-hydroksyimidochino- lilowego kwasu a-fenoksy-DL-propionowego roz¬ puszcza sie w 0,4 ml chlorku metylenu i dodaje 0,2 mM (43 mg) kwasu 6-aminopenicylanowego, 9,6 mM (0,084 ml) trójetyloaminy oraz 0,25 mM (24 mg) 2-hydroksypirydyny. Dalej postepuje sie tak, jak w przykladzie I. Otrzymuje sie fenety- cyline z wydajnoscia 80%.Przyklad III 0,4 mM (125 mg) estru N-hydroksyimidochino- lilowego kwasu a-fenoksy-DL-propionowego roz¬ puszcza sie w 0,4 ml chlorku metylenu i dodaje 0,2 mM (43 mg) kwasu 6-aminopenicylanowego i 0,6 mM (0,084 ml) trójetyloaminy. Dalej postepu¬ je sie jak w przykladzie I. Otrzymano fenetycy- line z wydajnosci^ 60%.Przyklad IV 0,4 mM (130,5 mg) estru N-hydroksyimidochino- lilówego kwasu a-fenoksy-DL-maslowego roz¬ puszcza sie w 0,4 ml chlorku metylenu i dodaje 0,2 mM (43 mg) kwasu 6-aminopenicylanowegó, 06 mM (0,084 ml) trójetyloaminy oraz 0,25 mM (24 mg) 2-hydroksypirydyny. Dalej postepuje sie jak w przykladzie I. Otrzymano propicyline z wy¬ dajnoscia #5%.Przyklad y 0,4 mM (146,5 mg) estru N-hydroksyimidochino- lilowego kwasu a-fenoksy-DL-fenylooctowego roz¬ puszcza sie w 0,5 ml chlorku metylenu i dodaje 0,2 mM (0,084 ml) trójetyloaminy oraz 0,25 mM (24 mg) 2-hydroksypirydyny. Dalej postepuje sie jak w przykladzie I. Otrzymano fenbenicyline z wydajnoscia 75%.Przyklad VI 0,4 mM (154 mg) estru N-hydroksyimidochinq- lilowego kwasu 3-/0-chlorofenylo/-5-metylo-4 izo- ksazolokarboksylowego rozpuszcza sie W 0,3 ml suchego acetonu i dodaje 0,25 mM (24 mg) 2-hy- io droksypifydyny. Nastepnie dodaje sie uprzednio rozpuszczone 0,2 mM (43 mg) kwasu 6-aminope¬ nicylanowego w 0,1 ml suchego acetonu i 0,8 mM (0,111 ml) trójetyloaminy. Reakcje prowadzi sie 4 godziny w temperaturze 28°C i 16 godzin w tem- peraturze 18°C. Po tym czasie odparowuje sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem i przerabia dalej, jak opisano w przykladzie I.Otrzymano 78 mg kloksacyliny w postaci kwa¬ su z 90% wydajnoscia, w której oznaczono jodo- metrycznie 73% (3-laktamu. W widmie w pod¬ czerwieni wystepuja pasma identyczne ze wzor¬ cem handlowym.P r z y k l a d VII 0,4 mM (140 mg) estru N-hydroksyimidochino- lilówego kwasu 3-fenylo-5-metylo-4-izoksazolokar- boksylowego rozpuszcza sie w 0,3 ml suchego ace¬ tonu i dodaje 0,25 mM (24 mg) 2-hydroksypiry¬ dyny. Nastepnie dodaje sie uprzednio rozpuszczo¬ ne 0,2 mM (43 mg) kwasu 6-aminopenicylanowe- go w 0,1 ml suchego acetonu i 0,8 mM (0,111 ml) trójetyloaminy. Reakcje prowadzi sie 4 godziny w temperaturze 28°C i 16 godzin w temperaturze 18°C. Po tym czasie odparowuje sie rozpuszczalnik pód zmniejszonym cisnieniem i przerabia dalej, jak opisano w przykladzie I. Otrzymuje sie oksa- cyline z wydajnoscia 85%.Przyklad VIII 0,4 mM 0168 mg) estru N-hydroksyirrndochino- lilowego kwasu 3-/2,6-dwuchlorofenylo/-5-metylo- -4 izoksazolokarboksylówego rozpuszcza sie w 0,3 ml suchego acetonu i dodaje 0,25 mM (24 mg) 2- -hydroksypirydyny. Nastepnie dodaje sie uprzed¬ nio rozpuszczone 0,2 mM (43 mg) kwasu 6-amino¬ penicylanowego w 0,1 ml suchego acetonu i 0,8 mM (0,111 ml) trójetyloaminy. Reakcje prowadzi sie 4 godziny w temperaturze 28°C i 16 godzin w temperaturze 18°C. Po tym czasie odparowuje sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem i prze¬ rabia dalej, jak opisano w przykladzie I. Otrzy¬ mano diklóksacyline z wydajnoscia 80%.Przyklad IX 0,4 mM (159 mg) estru N-hydroksyimidochino- lilowegó kwasu D/-/tert. butyloksykarbonylo-a- 55 -aminofenylooctowego rozpuszcza sie w 0,4 ml chlorku metylenu i dodaje 0,2 mM (43 mg) kwa¬ su 6-aminopenicylanowego, 0,8 mM (0,111 ml) trój¬ etyloaminy oraz 0,25 mM (24 mg) 2-hydroksypiry¬ dyny. Dalej postepuje sie jak w przykladzie I. 60 Otrzymano 81 mg (90% wydajnosci) ampicyliny o funkcji aminowanej zablokowanej reszta tert. butylotosylkarlbonyilowa, w której oznaczono jodo¬ metrycznie 70% — p-laktamu. Widmo otrzymanej substancji w podczerwieni jest identyczne ze wzor- « cem otrzymanym inna metoda. 40 45 50uin 6 Przyklad X 0,8 mM (322 mg) estru N-hydroksyimidochino- lilowego monoestru fenylowego kwasu fenyloma- lonowego rozpuszcza sie w 0,8 ml chlorku mety¬ lenu i dodaje 0,4 mM (86 mg) kwasu 6-aminope- nicylanowego, 1,2 mM (0,167 ml) trójetyloaminy oraz 0,5 mM (48 «ng) 2-hydroksypirydyny. Dalej postepuje sie jak w przykladzie I.Otrzymano 114 mg (63°/o wydajnosci) a-/feno- ksykarbonylo/-benzylopenicyliny w postaci kwa¬ sowej, w której oznaczono jodometrycznie 77°/o 0-laktamu. W widmie w podczerwieni wystepuja nastepujace pasma: 1785, 1730, 1690 cm-1.Przyklad XI 1 mM (454 mg) estru benzylo-N-hydroksyimido- chinolilowego kwasu chinoksalinodwukarboksylo- wego rozpuszcza sie w 1,5 ml chlorku metylenu i dodaje 0,5 mM (108 mg) kwasu 6-aminopenicy- lanowego, 1,5 mM (0,21 ml) trójetyloaminy i 0,625 mM (58 mg) 2-hydroksypirydyny. Reakcje z sil¬ nym mieszaniem prowadzi sie 3 godziny w tempe¬ raturze 30°C. Dalej postepuje sie jak w przykla¬ dzie I.Otrzymano 250 mg (l00°/o wydajnosci) estru ben¬ zylowego kwinacyliny w postaci kwasu, w której jodometrycznie oznaczono 61°/o 0-iaktamu. W wid¬ mie w podczerwieni wystepuja nastepujace pas¬ ma: 1790, 1750, 1700 cm-11. PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób otrzymywania penicylin pólsyntetycz- nych przez acylowanie kwasu 6-aminopenicylano- wego lub jego soli estrami aktywnymi, korzystnie w obecnosci katalizatora, znamienny tym, ze acy¬ lowanie prowadzi sie za pomoca estrów kwasów karboksylowych z N-hydffoksyimidem chinolilo- wym, korzystnie w obecnosci katalizatora w po¬ staci 2-hydroksypirydyny, a nastepnie wyodrebnia sie produkt reakcji i ewentualnie przeprowadza w sól, korzystnie sodowa.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako kwasy karboksylowe stosuje sie zwlaszcza pochodne kwasu fenylomalonowego, w którym jedna grupa karboksylowa jest wolna, druga zas wolna lub w postaci estru wzglednie prostego lub podstawionego amidu oraz inne kwasy organiczne, zwlaszcza kwasy sterycznie przeszkodzone, jak kwas 3-fenylo-5-metylo-4-izoksazolokarboksylowy i jego pochodne. PL