Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych kumaryny o dzialaniu rozszerzajacym naczynia wiencowe o wzorze ogól¬ nym 1, w którym R1? R2, R5, R6 oznaczaja ato¬ my wodoru, grupy alkilowe o lancuchu prostym 5 lub rozgalezionym, zawierajace do 4 atomów we¬ gla, w którym atom wodoru moze byc zastapiony grupa hydroksylowa, grupy cykloalkilowe, aralki- lowe lub arylowe korzystnie o 1 pierscieniu i przy tym o co najwyzej 8 atomami wegla w reszcie, 10 które ewentualnie moga byc podstawione 1 lub 2 atomami chlorowca, nizszymi grupami alkilowy¬ mi zawierajacymi korzystnie 1—3 atomów wegla, nizszymi grupami alkoksylowymi zawierajacymi korzystnie 1—3 atomów wegla, grupami hydro- 15 ksylowymi lub grupami trójfluorometylowymi, oraz w grupy Rj i R2 jak i grupy Rs i R6 lacznie z podstawionymi przez nie atomami azotu tworza heterocykle o 3—7 czlonach pierscienia, w któ¬ rych 1—3 tych czlonów moga stanowic heteroato- 20 my, przy czym heterocykle te moga miec 1 lub 2 podstawniki, takie jak grupy arylowe korzystnie z 1 pierscieniem lub nizsze grupy alkilowe za¬ wierajace korzystnie 1—5 atomów wegla, lub niz¬ sze grupy alkilowe zawierajace korzystnie 1—5 25 atomów wegla podstawione grupa hydroksylowa, atomy chlorowca lub grupy trójfluorometylowe, przy czym te grupy R2, R2, R5 i R6 moga byc gru¬ pami jednakowymi lub róznymi i przy czym rów¬ niez pary —NRjR2 lub —NR5R6 moga byc jedna- 30 kowe lub rózne R4 oznacza atom wodoru lub nizsza" grupe alkilowa zawierajaca do 3 atomów wegla, R7 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa zawierajaca do 3 atomów wegla lub grupe arylowa korzystnie z 1 pierscieniem, Z oznacza atom chlo¬ rowca lub nizsza grupe alkilowa lub alkoksylo- wa zawierajaca do 3 atomów wegla, n oznacza licz¬ be 0—2, a U oznacza nizsza grupe alkilenowa o 2—5 atomach wegla o lancuchu prostym lub roz¬ galezionym, w której atom wodoru moze byc pod¬ stawiony grupa hydroksylowa, oraz ich soli z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami.Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 2, w którym Rx R2, R4, R7, U, Z i n maja podane wyzej znaczenie, a R8 oznacza grupe alkilowa lub arylowa, lub zwiazki o wzorze ogólnym 3, w któ¬ rym Rj, R2, R4, R7, U, Z i n maja podane wyzej znaczenia, a R9 i R10 oznaczaja reszty w sensie okreslenia Ri i R2 i przy tym moga byc takie same jak one lub takze rózne, lub zwiazki o wzo¬ rze ogólnym 4, w którym Rl9 R2, R4, R7, U, Z i n maja wyzej podane znaczenie, a Hal oznacza atom chlorowca, poddaje sie reakcji ze zwiazkami o wzorze ogólnym 5, w którym R5 i R6 maja po¬ dane wyzej znaczenie, przy czym jednak przy reakcji zwiazków o wzorze ogólnym 3 grupa —NR9R10 nie jest identyczna z reszta drugorze- dowej aminy o wzorze ogólnym 5.Reakcja zwiazków o wzorze ogólnym 2 ze zwiazkami o wzorze ogólnym 5 nadaje sie szcze- £4 51884 518 golnie do wytwarzania zwiazków o wzorze ogól¬ nym 2, w którym R^ i R2 róznia sie od R5 i R6.Reakcja ta zachodzi przy zwyklym ogrzewaniu skladników bez rozpuszczalnika, korzystnie re¬ akcje prowadzi sie jednak w rozpuszczalnikach.Jako takie nadaja sie polarne rozpuszczalniki, w szczególnosci chloroform, chlorek etylenu, chloro- benzen, nitrobenzen, ale równiez dwumetylofor- mamid i dwumetylosulfotlenek z powodu ich dobrych wlasciwosci rozpuszczania.Obojetne aromatyczne weglowodory, takie jak benzen i toluen, sa mniej uzyteczne. Reakcja przebiega szczególnie latwo, gdy stosuje sie zwiaz¬ ki o wzorze 2, w którym R8 oznacza grupe ary- lowa, w szczególnosci grupe fenylowa. W tym przypadku reakcje mozna prowadzic przez zwykle mieszanie w temperaturze pokojowej i uzyskuje sie dobre wydajnosci. Jezeli R8 oznacza nizsza grupe alkilowa, np. grupe etylowa, to reakcja zachodzi najkorzystniej w podwyzszonej temperaturze, szczególnie w temperaturze 50—120°C.Szczególne znaczenie ma wytwarzanie zwiazków o wzorze ogólnym 1 przez przeamidowanie zwia¬ zków o wzorze ogólnym 3. Ta reakcja jest w zwiaz¬ ku z tym szczególnie uprzywilejowana. Podstawe dla tego sposobu stanowi wedlug wynalazku, fakt ze w zwiazkach o wzorze ogólnym 1 grupa -NR5R6, a przeto i grupa —NR9R10 w zwiazkach o wzorze 3, daje sie wymieniac, podczas gdy grupa —NRiR2 przynajmniej w tych samych warunkach nie da sie wymieniac. W wyniku tego reszta —NR9R10 w zwiazkach o wzorze ogólnym 3 moze byc przeksztalcona przez zwykle przeamidowanie za pomoca amin o wzorze 5 w pozadana grupe.Jezeli zastosowana amina o wzorze 5 jest trud¬ niej lotna, niz odszczepiana amina HNR9R10, to przeamidowanie prowadzi do prawie ilosciowych wydajnosci. W tym przypadku ta ostatnia moze byc usuwana w sposób ciagly przez oddestylowa¬ nie z mieszaniny reakcyjnej, z reakcja mozna doprowadzic do calkowitej wymiany. Ale mozna równiez po prostu, za pomoca nadmiaru aminy o wzorze 5 przesunac równowage reakcji w poza¬ dana strone. Szczególnie proste jest to np. wte¬ dy, gdy amina 5 lub moze byc zastosowana jako ciekly rozpuszczalnik dla aminy 3.Szczególnie interesujacym i waznym zwiazkiem wytwarzanym sposobem wedlug wynalazku jest nowy farmakologicznie aktywny zwiazek N-[3-(2- -morfolinoetylo) - 4-metylo - 2-keto-2H-l-benzo- -piranylo-7]-4-morfolinokarboksamid o wzorze la, jak równiez jego sole z fizjologicznie dopuszczal¬ nymi kwasami.Zwiazek o wzorze la wykazuje silne dzialanie rozszerzajace naczynia wiencowe, jak to wyka¬ zaly doswiadczenia na farmakologicznych wzorach testowych. Przy dodawaniu dozylnym 1 mg/kg wagi ciala u narkotyzowanego psa przeplyw wien¬ cowy wzrósl 2—5 krotnie, przy czym efekt ten utrzymywal sie dluzej niz 1 godzine. Równoczes¬ nie zmniejszala sie odpowiednio „róznica tlenowa tetniczo-zylna" (AVD), jako typowa oznaka zwiekszonego zapotrzebowania tlenu przez miesien sercowy. W odróznieniu od pokrewnego chemicz¬ nie zwiazku estru etylowego kwasu a-[3-(2-dwu- -etyloaminoetylo)-4-metylo-2-keto-2H-a - benzopi- -ranylo-7]-hydroksyoctowego (I.N.N. czyli Carbo- eromen, oznaczony w dalszym tekscie jako CBC), który od lat stosuje sie leczniczo w medycynie ludzkiej jako srodek rozszerzajacy naczynia wien¬ cowe, zwiazek o wzorze la takze przy podaniu dojelitowym prowadzi do silnego i dlugo utrzy¬ mujacego sie zwiekszenia ukrwienia naczyn io wiencowych i do zmniejszenia AVD.Podczas gdy dawki 20 mg/kg wagi ciala przy dojelitowym podaniu CBC narkotyzowanemu psu pozostawaly bez dzialania na przeplyw naczyn wiencowych (D. Lorenz i H. D. Dell, X Wiosenna Konferencja Niemieckiego Towarzystwa Farmako¬ logicznego od 16 do 19.3.1969. Naunyn-Schmiede- bergs Archiv fur Pharmakologie, 264 (1969), ze¬ szyt 3, strony 272—273, oraz D. Lenke, Arznei- mittelforschung 20 (1970), strona 655), zwiazek o wzorze la przy tym samym zwierzeciu doswiad¬ czalnym i przy identycznym sposobie podawania prowadzil w zakresie dawek 10—20 mg/kg da silnego zwiekszenia ukrwienia naczyn wiencowych, które w swoim rozmiarze odpowiadalo zwieksze- niu ukrwienia po dawce dozylnej, ale utrzymy¬ walo sie jeszcze znacznie dluzej.Wymienione dzialanie zwiazku o wzorze la na przeplyw naczyn wiencowych przy podawaniu dojelitowym polega na tym, ze zwiazek o wzorze la dobrze sie resorbuje z przewodu jelitowego i w porównaniu do CBC wykazuje znacznie wiek¬ sza stabilnosc w organizmie. Podczas gdy po po¬ daniu dojelitowym CBC w dawkach 20 mg/kg we krwi zwierzat doswiadczalnych tylko kilka minut P° podaniu byly wykrywalne niewielkie ilosci niezmienionego CBC (znaleziono ilosci 0,002—0,4 y w 5 ml krwi), to po doustnym podaniu narkotyzo¬ wanemu psu 20 mg/kg zwiazku o wzorze la w minut po podaniu wykryto jeszcze ilosci 13,7— 40 —69 y niezmienionego zwiazku o wzorze la w ml krwi, a nawet po 4 godzinach stwierdzono jeszcze polowe stezenia oznaczonego po 30 minu¬ tach. Z porównania stezenia zwiazku o wzorze la we krwi po dozylnym i doustnym podaniu wy- 45 nika wspólczynnik resorpcji 30—50% zwiazku o wzorze la podanego doustnie.Znacznie wieksza stabilnosc zwiazku o wzorze la w srodowisku biologicznym w porównaniu z CBC dowiedziono w doswiadczeniach in vitro 50 przez mkubowanie zwiazku o wzorze la i CBC w temperaturze 37°C w calkowitej krwi i w he- mogenacie watrobowym. Podczas gdy przy CBC po 10 minutach juz 97—10a% wprowadzonej ilosci uleglo rozkladowi, to po do 8 godzin nieustannej 55 inkubacji stwierdzono cala ilosc niezmienionego zwiazku o wzorze la. Szybki rozklad CBC polega na enzymatycznym rozszczepieniu przez esterazy, co opisali juz M. Klarwein i R. E. Nitz w Arnei- mittelforschung 15, strona 555 (1965). Zwiazek o 60 wzorze la jest stabilny wzgledem tej grupy enzy¬ mów z powodu odmiennego lancucha bocznego przy atomie wegla 7 pierscienia kumarynowego.Takze wzgledem innych systemów enzymatycz¬ nych zwiazek o wzorze la wydaje sie byc bar- 65 dzo stabilny, jak wykazaly doswiadczenia z wy-84 518 dzielaniem na nerkach u zwierzat. Do 50% po¬ danej ilosci zwiazku o wzorze la wydzielilo sie przez nerki w ciagu 3 dni w postaci niezmienio¬ nego zwiazku o wzorze la.Ogólnie biorac mozna stwierdzic, ze zwiazki wedlug wynalazku o wzorze ogólnym 1 wykazuja przy podaniu dozylnym w dawkach 1—2 mg/kg wagi ciala u narkotyzowanego psa silne dzialanie rozszerzajace naczynia wiencowe, jak to wynika z tablicy 2.W tablicy 2 zestawione sa nastepujace dane: kolumna 1: numery wzorów strukturalnych ba¬ danych zwiazków, kolumna 2: podane ilosci substancji w mg/kg wa¬ gi ciala, kolumna 3: zmiana tetniczego cisnienia krwi w lewej komorze (jezeli podane sa dwa znaki, to pierwszy oznacza zmiane skurczowego cisnienia krwi, a drugi zmiane rozkurczowego cisnienia krwi), kolumna 4: zmiane przeplywu krwi z sinusa tet¬ nic wiencowych, kolumna 5: zmiane wysycenia tlenem krwi sinu¬ sa tetnic wiencowych, kolumna 6: zmiane czestosci uderzen serca.Znaczenie uzytych w tablicy 2 znaków objas¬ nione jest w tablicy 1: Tablica 1 Wzrost/spadek © (+) + ++ + ++ © (—) — Kolumna 3 cisnienie krwi w mm Hg do 10 do 20 do 50 do 100 ponad 100 Kolumna 4 przeplyw krwi sinus wiencowy w % do 10 do 20 do 50 do 100 ponad 100 Kolumna 5 wysycenie 02 w % do 10 do 20 do 30 do 50 ponad 50 Kolumna 6 uderzenia serca na min do 10 do 20 do 50 do 80 ponad 80 W budowie poddawanych badaniu zwiazków wymienionych w kolumnie 1 tablicy 2 przyjeto okreslenie podstawowej czesci zwiazku literami A, B, C i D, przy czym A odpowiada wzorowi 14, B — wzorowi 15, C — wzorowi 16 i D — wzo¬ rowi 17. 1 wzór 18 wzór 19 wzór 20 wzór 21 wzór 22 wzór 23 wzór 24 wzór 25 wzór 26 wzór 27 wzór 28 wzór 29 wzór 30 wzór 31 wzór 32 wzór 33 wzór 34 wzór 35 wzór 36 wzór 37 wzór 38 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 1 2 2 2 2 2 2 Ta 3 — — (-) (-) (-) © G (-) (-) © © © (+)© © — © © © © © © © © (+)© blic a 4 +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ + ++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ ++ + ++ ++ +++ ++ ++ 2 +++ +++ +++ ++ +++ ++ + +++ (+) +++ ++ +++ +++ +++ +++ ++do +++ ++ +++ (+) ++ + + 6 1 ++ (-) (-) © (-) © © ++ ++ + + (-) © © © 0 0 © © 0 (-) 40 45 50 55 60 dwunastnicowo substancji. Tablica ta, pod wzgle¬ dem znaczenia jej rubryk, jest tak samo sformu¬ lowana, jak tablica 1.Tablica 3 ¦ 1 wzór 39 wzór 40 ' C2H5/2N-A- -N(C2H5)2 ' wzór 22 wzór 28 wzór 41 | wzór 34 2 40 40 40 40 40 3 (+) © © ©(+) © © © 4 +++ ++ +++ +++ +++ +++ ++ +++ +++ ++ + +++ + +++ 6 (+) +++ + (+) © (+) ++ 1 W nastepnej tablicy 3 zestawione sa wyniki ba¬ dania na narkotyzowanym psie po podaniu do- Przy zestawionych tu badaniach na narkotyzo¬ wanym psie uzywano zawsze 4—10 zwierzat do¬ swiadczalnych dla kazdego badania. Badania kra¬ zenia byly prowadzone wedlug metod standarto¬ wych ulepszonych przez zglaszajacego i opisanych nizej.Badania krazenia na narkotyzowanym psie przy zamknietej klatce piersiowej — 3.Psy bastardowe oio o wadze 20—30 kg po pre- medykacji morfina (2 mg) (kg podskórnia) narko¬ tyzowano za pomoca mieszaniny etylomocznika, uretanu i kwasu dwuallilobarbiturowego (120:120: mg/kg dozylnie) i zastosowano sztuczne oddy¬ chanie za pomoca aparatu do narkozy Dragera.Dla pomiaru przeplywu przez sinus naczyn wiencowych wprowadzono do sinus coronarius cewnik z elektromagnetyczna glowica pomiarowa przeplywu wedlug Lochnera i Oswalda przy kon¬ troli promieniami Rentgena.84 7 Obwodowy przeplyw zmierzono w A. femoralis.Dla obu pomiarów przeplywu uzyto elektroma¬ gnetyczny przeplywomierz Flowmeter firmy Stat- ham.Zawartosc tlenu w tetniczej i sinusowej krwi oznaczono za pomoca aparatu OSM 1 firmy Ra- diometer, a podczas trwania doswiadczenia reje¬ strowano za pomoca aparatu Relativoxymeter fir¬ my Hellige.Cisnienie w lewej komorze serca mierzono za pomoca cewnika wedlug Piepera przez mostki pomiarowe cisnienia firmy Hellige, a cisnienie w A. abdominalis i cisnienie w prawym przedsionku za pomoca elementów Stathama w wykonaniu firmy Hellige poprzez mostki pomiarowe cisnienia.Zawartosc C02 w powietrzu wydechowym mie¬ rzono za pomoca aparatu Uras M firmy Hart- man i Braun. Dla dodwunastnicowego podawania substancji otworzono jame brzuszna i wprowadzo¬ no sonde przez zoladek do dwunastnicy.Nowe zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku sa odpowiednie dla wszystkich przyje¬ tych form podawania. Szczególne znaczenie moga one miec dla doustnej i/lub dozylnej formy po¬ dawania. W zwiazku z tym zwiazki te stosuje sie w postaci farmakologicznych form uzytkowych.W tym celu w znany sposób laczy sie substancje czynna z zwyklymi nosnikami w stalej lub ciek¬ lej: postaci.Dla formy podawania doustnego nadaja sie szczególnie tabletki lub drazetki. Zawartosc sub¬ stancji aktywnej wynosi np. 100—300 mg w ta¬ bletce lub w drazetce. W przypadku roztworów iniekcyjnych zawartosc substancji aktywnej dla pojedynczego podania wynosi np. 50—150 mg.Przyklad I. l-[3-(2-Morfolinoetylo)-4-mety- lo-2-keto-2H-l-benzopiranylo-7] -3,3-dwumetylo- mocznik 8,0 g (0,02 mola) N-[3-(2-Morfolinoetylo)-4-me- tylo-2-keto-2H-l-benzopiranylo-7] -4 morfolino- karboksyamidu rozpuszcza sie w 100 ml miesza¬ niny chlorobenzenu i nitrobenzenu (1:1), zadaje 50 ml dwuetyloaminy i ogrzewa do wrzenia 8 go¬ dzin pod chlodnica zwrotna. Po zageszczeniu obje¬ tosci do polowy, oziebieniu i odsaczeniu myje sie osad za pomoca czterochlorku wegla i eteru.Wydajnosc l-[3-(2-morfolinoetylo)-4-metylo-2-ke- to-1-benzopiranylo-7]-3,3-dwuetylomocznika ana¬ litycznie czystego wynosi 6,6 g (85% teoret).Temperatura topnienia: 219—220°C.Analiza dla C21H29N3O4: Obliczono: C 65,09% H 7,54% N 10,85% Otrzymano: C 65,17% H 7,36% N 10,76% Przyklad II. l-[3-(2-Morfolinoetylo)-4-mety- lo-2-keto-2H-1-benzopiranylo-7] -3-tert-butylo- mocznik otrzymuje sie z 8,0 g (0,02 mola) N- -[3-(2-morfolinoetylo)-4-metylo-2-keto - 2H-l-ben- -zopiranylo-7]-4-morfolinokarboksyamidu i 70 ml III-rzed. butyloaminy. Wydajnosc: 6,2 g (80% teoret.), temperatura topnienia: 300°C z rozkla¬ dem.Analiza dla C2iH29N304: Obliczono: C 65,09tyo H 7,54% N 10,85% Otrzymano: C 64,95% H 7,47% N 10,94% 518 8 Przyklad III. l-[3-(2-Morfolinoetylo)-4-me- tylo-2-keto-2H-l-benzopiranylo-7] -3,3-bis-(2-hy- droksyetylo)-mocznik otrzymuje sie z 8,0 g (0,02 mola) N-[3-(2-morfolinoetylo)-4-metylo-2-keto-2H- -1-benzopiranylo-7] -4-morfolinokarboksyamidu i ml bis-(2-hydroksyetylo)-aminy w chloroben- zenie przez ogrzewanie w ciagu 3 godzin w tem¬ peraturze 100°C. Wydajnosc: 5,45 g (66% teoret.), temperatura topnienia: 187°C z rozkladem.Analiza dla C21H29N306: Obliczono: C 60,13% H 6,97% N 10,02% Otrzymano: C 59,95% H 6,76% S 9,87% Przyklad IV. l-[3-(2-Morfolinoetylo)-4-mety- lo-2-keto - 2H - benzopiranylo-7] - 3 - fenylomocz- nik otrzymuje sie z 8,0 g (0,02 mola) N-i[3-(2-mor- folinoetylo)-4-metylo-2-keto-2H-l - benzopirany¬ lo-7]-4-morfolinokarboksyamidu i 50 ml aniliny w nitrobenzenie w ciagu 6 godzin ogrzewania w temperaturze 130°C (temperatura lazni). Wydaj- nosc: 6,7 g (83% teoret.), temperatura topnienia: 290°C z rozkladem.Analiza dla C23H25N304: Obliczono: C 67,79*/o H 6,18% N 10,31% Oznaczono: C 67,49% H 6,25% N 10,53% Przyklad V. N-[3-(2-Morfolinoetylo)-4-mety- lo-2-keto-2H-l-benzopiranylo-7] -4-(2-hydroksy- etylo)-l-piperazynokarboksyamid otrzymuje sie z. 3,0 g 0,0075 mola) N-[3-(2-morfolinoetylo)-4-mety- lo-2-keto-2H-l-benzopiranylo-7] -4-morfolinokar- boksyamidu i 30 ml l-(2-hydroksyetylo)-piperazy- ny w mieszaninie chlorobenzen (nitrobenzen w ciagu 6 godzin ogrzewania w temperaturze 120°C (temperatura lazni). Wydajnosc: 1,8 g (54% teoret.), temperatura topnienia: 210°C z rozkladem.Analiza dla C23H32N405: Obliczono: C 62,14*/o H 7,25% N 12,61% Oznaczono: C 61,88% H 7,21% S 12,71% 40 Przyklad VI. N-[3-2-Morfolinoetylo)-4-mety- lo-2-keto-2H-l-benzopiranylo-7] -1-piperydynokar- boksyamid otrzymuje sie z 8,0 g (0,02 mola) N- -[3-(2-morfolinoetylo) -4-metylo-2-keto-2H-l-ben- zopiranylo-7]-4-morfolinokarboksyamidu i 50 ml 45 piperydyny w ciagu 6 godzin ogrzewania w tem¬ peraturze 120°C. Wydajnosc^ 7,5 g (95% teoret.),. temperatura topnienia: 256°C z rozkladem.Analiza dla C22H29N304: Obliczono: C 66,14% H 7,32% N 10,52% 50 Oznaczono: C 66,19% H 7,18% N 10,73% Przyklad VII. l-[3-(2-Morfolinoetylo)-4-me- tylo-2-keto-2H-l-benzopiranylo-7] -3-cykloheksy- lomocznik otrzymuje sie z 8,0 g (0,02 mola) N- 55 -[3-(Morfolinoetylo) -4-metylo-2-keto-2H-l-benzo- piranylo-7]-4-morfolinokarboksyamidu i 50 ml cykloksyloaminy w ciagu 5 godzin ogrzewania w temperaturze 120°C. Wydajnosc: 6,5 g (79% teoret), temperatura topnienia: 275°C z rozkladem. 60 Analiza dla C23 H31 N304: Obliczono: C 66,80% H 7,56% N 10,16% Oznaczono: C 66,47% H 7,62% N 10,04% Przyklad VIII. H[3-(2-Dwuetyloaminoetylo)- 6_ -4-metylo-2-keto-2H-l-benzopiranylo-7] -3-felylo-84 518 9 mocznik otrzymuje sie z 8,0 g (0,021 mola) l-[3- -(2-dwuetyloaminoetylo) -4-metylo-2-keto-2H-l- -benzopiranylo-7]3,3-dwuetylomocznika i 50 ml aniliny. Wydajnosc: 6,0 g (72% teoret.), tempera¬ tura topnienia: 265°C z rozkladem. 5 Analiza dla C24H34N4O5: Obliczono: C 62,86% H 7,47% N 12,22% Oznaczono: C 63,39% H 7,29% N 12,26% Analiza dla C23H27N3O3: Obliczono: C 70,20% H 6,92% N 10,68% Oznaczono: C 70,09% H 6,68% N 10,66% Przyklad IX. N-[3(2-Morfolinoetylo)-4,8- -dwumetylo-2-keto-2H-l-benzopiranylo-7] -4-(2- -hydroksyetylo)-l-piperazynokarboksyamid otrzy¬ muje sie z 16,6 g (0,04 mola) N-[3-(2-morfolino- etylo) -4,8-dwumetylo-2-keto-2H-l-benzopiranylo- -7]-4-morfolinokarboksyamidu i 150 ml l-(2-hy- droksyetylo)-piperazyny w 150 ml chlorobenzenu.Wydajnosc: 6 g, temperatura topnienia: 186— —187°C.Przyklad X. l-[3-(2-Morfolinoetylo)-4-mety- lo-2-keto-2H-l-benzopiranylo-7]-mocznik 5,56 g (0,0136 mola) estru fenylowego kwasu N-[3-(2- 25 -morfolinoetylo) -4-metylo-2-keto-2H-l-benzopi- ranylo-7]-karbaminowego rozpuszcza sie w 120 ml dwumetyloformamidu i na zimno zadaje sie 50 ml alkoholowego roztworu amoniaku. Po 6-godzin- nym mieszaniu osad saczy sie, przemywa aceto- 30 nem i suszy pod zmniejszonym cisnieniem. Uzy¬ skuje sie 2,9 g (65'% teoret.) l-[3-(2-morfolinoety- lo) -4-metylo-2-keto-2H-l-benzopiranylo-7] mocz¬ nika o temperaturze topnienia ponad 300°C z roz¬ kladem 35 Analiza dla C17H2iN304: Obliczono: C 61,62(% H 6,39% N 12,68% Oznaczono: C 61,57% H 6,54% N 12,38% Przyklad XI. N-[3-(2-Morfolinoetylo)-4-me- 40 tylo-2-keto-2H-l-benzopiranylo-7] -2-metylo-4- -morfolinokarboksyamid 5,56 g (0,0136 mola) estru fenylowego kwasu N-[3-(2-morfolinoetylo)- -4-metylo-2-keto-2H-l-benzopiranylo-7] -karbami- nowego rozpuszcza sie w 120 ml dwumetyloforma¬ midu i zadaje sie 20 ml 2-metylomorfoliny. Po 6 45 godzinnym mieszaniu bezbarwny osad odciaga sie i przemywa acetonem. Otrzymuje sie 3,15 g (55% teoret.) N-[3-(2-morfolinoetylo)-4-metylo-2-keto- -2H-l-benzopiranylo-7] -2-metylo-4-morfolinokar- 50 boksyamidu o temperaturze topnienia 256—257°C z rozkladem.Analiza dla C22H29N305: Obliczono: C 63,50% H 7,04% N 10,11% Oznaczono: C 63,84% H 6,73% N 10,12% 55 Przyklad XII. l-{3-(2-Morfolinoetylo)-4-me- tylo-2-keto-2H-l-benzopiranylo-7] 3,3-dwuizopro- pylomocznik otrzymuje sie z 3,0 g (0,0067 mola) estru fenylowego kwasu N-[3-(2-morfolinoetylo)- 60 -4-metylo-2-keto-2H-1 -benzopiranylo] -karbami- nowego i 40 ml dwuizopropyloaminy przez 24-go- dzinne stanie i wylanie mieszaniny do wody. Wy¬ dajnosc: 2,3 g (85P/o teoret.), temperatura topnie¬ nia: 215°C z rozkladem. 65 Analiza dla C23H33N3O4: Obliczono: C 66,48% H 8,01% N 10,11% Oznaczono: C 66,65% H 8,00% N 10,48% Przyklad XIII. l-[3-(2-Morfolinoetylo)-4-me- tylo-2-keto-2H-l-benzopiranylo-7] -3-tert-butylo- -3-(2-hydroksyetylo)-mocznik otrzymuje sie 6,5 g (0,015 mola) estru denylowego kwasu N-[3-(2-mor- folinoetylo) -4-metylo-2-keto-2H-l-benzopiranylo- -7]-karbaminowego i 15 ml 2-tert-butyloaminoeta- nolu. Wydajnosc: 4,0 g (63% teoret.) temperatura topnienia: 175—176°C z rozkladem.Analiza dla C^HggNgOs: Obliczono: C 64,01% H 7,71% N 9,74% Oznaczono: C 64,04% H 7,78% N 9,51% Przyklad XIV. l-[3-(2-Morfolinoetylo)-4,8- -dwumetylo-2-keto-2H-l-benzopiranylo-7] -3,3- -dwuetylomocznik. 16,6 g (0,04 mola) N-[3-(2-mor- folinoetylo) -4,8-dwumetylo-2-keto - 2H - 1 - benzo- piranylo-7] -4-morfolinokarboksyamidu rozpuszcza sie w 150 ml choroformu i zadaje 100 ml dwu- etyloaminy. Po 3V2-godzinnym ogrzewaniu do wrzenia oziebia sie osad saczy sie i przekrysta- lizowuje z acetonu. Uzyskuje sie 13,2 g (82% teoret.) l-[3-(2-morfolinoetylo) -4,8 dwumetylo-2- -keto-2H-l-benzopiranylo-7] -3,3-dwuetylomoczni- ka o temperaturze topnienia 169—170°C.Analiza dla C22H31N304: Obliczono: C 65,81^% H 7,78% N 10,47% Oznaczono: C 65,75% H 7,61% N 10,28% Przyklad XV. l-[3-(2-Morfolinoetylo)-4,8- -dwumetylo-2-keto-2H-l-benzopiranylo-7] -3,3-bis- -(2-hydróksyetylo)-mocznik. 16,6 g (0,04 mola) N-[3-(2-morfolinoetylo) -4,8-dwumetylo-2-keto- -2H-1-benzopiranylo-7] -4-morfolinokarboksy¬ amidu rozpuszcza sie w 100 ml chlorobenzenu, zadaje 80 ml bis-(2-hydroksyetylo)-aminy i mie¬ sza w ciagu 2 godzin w temperaturze 130—130°C.Uzyskany po oziebieniu i wyodrebnieniu osad miesza sie z 500 ml wody, saczy sie, suszy i o- czyszcza na zelu krzemionkowym. Otrzymuje sie 11,4 g (66% teoret.) l-{3-(2-morfolinoetylo)-4,8- -dwumetylo-2-keto-2H-l-benzopiranylo-7] -3,3- -bis-(2-hydroksyetylo)-mocznika o temperaturze topnienia 201-202°C.Analiza dla C22H31N306: Obliczono: C 60,95% H 7,21% N 9,69% Oznaczono: C 60,61% H 7,25% N 9,36% Przyklad XVI. N-{3-(2-Morfolinoetylo)-4- -metylo-2-keto-2H-l-benzopiranylo-7] -N-metylo- -4-morfolinokarboksyamid. 6 g (0,02 mola) 7-me- tyloamino-3-(2-morfolinoetylo) -4-metylo-2-keto- -2H-l-benzopiranu rozpuszcza sie w 150 ml chlo¬ roformu i zadaje po kropli 0,04 mola fosgenu w 40 ml toluenu. Po 12-godzinnym staniu nadmiar rozpuszczalnika i fosgenu oddestylowuje sie i po¬ wstaly amid kwasu N-[3-(2-morfolino-etylo)-4- -metylo-2-keto-2H-l-benzopiranylo-7] -N-metylo- chloromrówkowego bez wyodrebnienia ogrzewa sie z 120 g (1,38 mola) morfoliny w ciagu 2 godzin w temperaturze 40°C. Po odparowaniu nadmiaru morfoliny pozostalosc rozpuszcza sie w chlorofor¬ mie, wytrzasa z wodoroweglanem potasowym, od¬ destylowuje sie chloroform i otrzymany olej do-84 518 11 prowadza do krystalizacji przez dodanie cyklo¬ heksanu. Uzyskuje sie 7,1 g (85,7% teoret.) N- -{3-(2-morfolinoetylo) -4-metylo-2-keto-2H-l-ben- zopiranylo-7] -N-metylo-4-morfolinokarboksyami- du o temperaturze topnienia 114—116°C. 5 Analiza dla C22H29N305: Obliczono: C 63,59% H 7,03% N 10,11% Oznaczono: C 63,69% H 7,10% N 10,16% Analogicznie do przykladu XVI wytwarza sie nastepujace zwiazki: N-[3-(2-morfolinoetylo)-4- 10 -metylo-2-keto-2H-l-benzopiranylo-7] -N-metylo- -2-metylo-4-morfolinokarboksyamid, o temperatu¬ rze topnienia 142—145°C, N- [3-(2-morfolinoetylo)-4-metylo-2-keto-2H-l-ben- zopiranylo-7] - N-metylo-1-perhydroazepinokarbo- 15 ksyamid, o temperaturze topnienia 98—101°C, l-{3-(2-morfolinoetylo) -4-metylo-2-keto-2tI-l-ben- zopiranylo-7]-l-metylo-3,3-dwuetylomocznik o tem¬ peraturze topnienia 113—115°C, N- [3-(2-morfolinoetylo) -4-metylo-2-keto-2H-l- 20 -benzopiranylo-7] -N-metylo-2-metylo-l-azarydy- nokarboksyamid o temperaturze topnienia 105— —107°C, l-[3-(2-morfolinoetylo) - 4-metylo-2-keto-2H-l-ben- zopiranylo-7] -l,3-dwumetylo-3-cykloheksylomocz- 25 nik, l-[3-(2-morfolinoetylo)-4-metylo-2-keto-2H-l- benzopiranylo-7] -l-metylo-3,3-bis-(2-hydroksy- etylo)-mocznik, l-[3-(2-morfolinoetylo)-4-metylo- -2-keto-2H-l-benzopiranylo-7] -l-metylo-3,3-dwu- izopropylomocznik, 30 l-[3-(2-morfolinoetylo) -4-metylo-2-keto-2H-l-ben- zopiranylo-7] -l-metylo-3,3-dwuizobutylomocznik, o temperaturze topnienia 136—138°C, l-[3-(2-morfolinoetylo) -4-metylo-2-keto-2H-l-ben- zopiranylo-7] -l-metylo-3-tort-butylomocznik o 35 temperaturze topnienia 133^135°C, N - [3-(2-morfolinoetylo) - 4 - metylo-2-keto-2H-l- benzopiranylo-7] -N-metylo-4-metylo-l-piperazy- nokarboksyamid, o temperaturze topnienia 116— —119°C, 40 N-[3-(2-morfolinoetylo) -4-metylo-2-keto-2H-l- benzopiranylo-7] - N - etylo,-4-metylo-l-piperydyno karboksyamid o temperaturze topnienia 153— —156°C, N-[3-(2-morfolinoetylo) -4-metylo-2-keto-2H-l- 45 benzopiranylo-7] -N-etylo-4-morfolinokarboksy- amid o temperaturze topnienia 121—123°C, N-[3-(2-morfolinoetylo) -4-metylo-2-keto-2H-l- benzopiranylo-7] N - etylo - 4-metylo-l-piperazyno karboksyamid, o temperaturze topnienia 160— 50 —161°C, l-i[3-(2-morfolinoetylo) -4-metylo-2-keto-2H-l- benzopiranylo-7-l-etylo - 3,3-bis-(2-hydroksyetylo)- mocznik, l-[3-(2-morfolinoetylo) - 4 - metylo-2-keto-2H-l- 55 benzopiranylo-7] -l-etylo-3,3-dwuizopropylomocz- nik, 1 - [3 - (2 - morfolinoetylo) - 4-metylo-2-keto-2H-l -benzopiranylo-7] -l-etylo-3-cykloheksylomocz- nik, 60 N - [3-(2-morfolinoetylo) - 4 - fenylo-2-keto-2H-l- benzopiranylo-7]-4-morfolinokarboksyamid o tem¬ peraturze topnienia 244—245°C, powstaje przez ogrzewanie estru fenylowego kwasu N-[3-(2-chlo- roetylo) - 4 - fenylo-2-keto-2H-l-benzopiranylo-7] 65 12 -karbaminowego w nadmiarze morfoliny i prze¬ robienie jak podano wyzej. Ze zwiazku tego w wyniku dzialania nadmiaru odpowiedniej aminy wytwarza sie nastepujace zwiazki: N-[3-(2-morfolinoetylo) -4-fenylo-2-keto-2H-l- -benzopiranylo-7] -1 -perhydroazepinokarboksy- amid, l-[3-(2-morfolinoetylo) -4-fenylo-2-keto-2H-l- -benzopiranylo-7] -3-(l,3-dwumetylo-2-hydroksy- etylo)-mocznik, l-[3-(2-morfolinoetylo) -4-fenylo-2-keto-2H-l- -benzopiranylo-7] -3,3-bis-(2-hydroksypropylo)- -mocznik, N-[3-(2-morfolinoetylo) -4,6-dwumetylo-2-keto-2H- -1-benzopiranylo-7] -4-morfolinokarboksyamid, o temperaturze topnienia 192—193°C, N-[3-(2-morfolinoetylo) -4,6-dwumetylo-2-keto-2H- -1-benzopiranylo-7] -1 -perhydroazepinokarboksy- amid, o temperaturze topnienia 175—176°C, N-[3-(2-morfolinoetylo) -4,6-dwumetylo-2-keto-2H- -l-benzopiranylo-7] -4-metylo-l-piperazynokarbo- ksyamid, l-[3-(morfolinoetylo) -4,6-dwumetylo-2-keto-2H- -l-benzopiranylo-7] - 3 - cykloheksylo-3-(2-hydro- ksyetylo)-'mocznik, o temperaturze topnienia 198— 199°C, l-[3-(2-morfolinoetylo) -4,6-dwumetylo-2-keto-2H- -1-benzopiranylo-7] -3,3-dwuizopropylomocznik, o temperaturze topnienia 191—193°C, N- [3-(2-morfolinoetylo) -6-chloro-4-metylo-2-keto- -2H-l-benzopiranylo-7] -4-morfolinokarboksy¬ amid, 1- [3-(2-morfolinoetylo) -6-chloro-4-metylo-2-keto- -2H-1 -benzopiranylo-7] -3,3-dwuetylokarboksy- amid, 1 -[3-(2-morfolinoetylo) -6-chloro-4-metylo-2-keto- -2H-1-benzopiranylo-7] -3(4-metylocykloheksy- lo)-mocznik, 1 -[3-(2-morfolinoetylo) -6-chloro-4-metylo-2-keto- -2H-l-benzopiranylo-7] " -3,3-dwuizobutylomocz- nik, N-[3-(2-morfolinoetylo) -6-chloro-4-metyló-2-keto- -2H-1-benzopiranylo-7] -3-metylo-l-piperydyno- karboksyamid, l-[3-(2-morfolinoetylo) -6-chloro-4-metylo-2-keto- -2H-1-benzopiranylo-7] -3,3-bis(2-hydroksypropy- lo)-mocznik, l-[3-(2-anilinoetylo) -4-metylo-2-keto-2H-l-ben- zopiranylo-7] -3-fenylomocznik, l-[3-(2-morfolinoetylo) -4-metylo-2-keto-2H-l- -benzopiranylo-7]-3-(4-metylofenylo)-mocznik, o temperaturze topnienia 295°C (rozklad), l-[3-(2-morfolinoetylo) -4-metylo-2-keto-2H-l- -benzopiranylo-7]-3-(4-chlorofenylo)-mocznik o temperaturze topnienia 290°C (rozklad), l-[3-(2-morfolinoetylo) -4-metylo-2-keto-2H-l- -benzopiranylo-7] -3-(3-trójfluorometylofenylo)- mocznik, N-[3-(2-morfolinoetylo) -4-metylo-2-keto-2H-l- -benzopiranylo-7] -2-metylo-l-azarydynokarboksy- amid o temperaturze topnienia 200°C (rozklad), l-[3-(2-morfolinoetylo) -4-metylo-2-keto-2H-l- -benzopiranylo-7] -3-(4-hydroksyfenylo)-mocznik, l-[3-(2-morfolinoetylo) -4-metylo-2-keto-2H-l- -benzopiranylo-7] -3-(4-metoksyfenylo)-mocznik o84 518 13 14 Analiza dla C2oH33N304: Obliczono: C 67,45% H 7,77% N 9,82% Oznaczono: C 67,48% H 7,99% N 9,50% temperaturze topnienia 280°C (rozklad), l-[3-(2-morfolinoetylo) -4-metylo-2-keto-2H-l- -benzopiranylo-7] -3,3-dwucykloheksylomocznik, o temperaturze topnienia 235°C, l-[3-(2-dwuizobutyloaminoetylo) -4-metylo-2-keto- 5 -2H-1 -benzopiranylo-7] -4-morfolinokarboksyamid o temperaturze topnienia 251°C.Przyklad XVII. N-[3-(2-morfolinoetylo)-4- -metylo-2-keto-2H-l-benzopiranylo-7] -4-morfoli- nokarboksyamid, 6 g 3-2-morfolinoetylo)-4-metylo- 10 -7-metyloamino-2-keto-2H-l-benzopiranu rozpusz¬ cza sie w 120 ml absolutnego chloroformu i dodaje sie 40 ml 9,84% roztworu fozgenu w toluenie. Od¬ stawia sie na kilka godzin, a potem ogrzewa sie 2 godziny w temperaturze 40°C az do wystapienia wydzielania sie amid kwasu N-metylo[-(3-2-mor- folinoetylo) -4-metylo-2-keto-2H-l-benzopirany- lo-7]-chloromrówkowego, zageszcza sie roztwór, miesza sie ze 120 ml morfoliny i mieszanine o- grzewa sie w ciagu 2 godzin w temperaturze 40°C. 20 Po oddestylowaniu morfoliny, pozostalosc przemy¬ wa sie cykloheksanem i przekrystalizowuje z izo- propanolu. Otrzymuje sie 7,1 g (= 85,7% teore¬ tycznie) N-[3-(2-morfolinoetylo)-4-metylo-2-keto- -2H-1-benzopiranylo-7]- N-metylo-4-morfolino- 25 karboksyamidu o temperaturze topnienia 114,5— 116,6°C.Analiza dla C22H20N3O5: Obliczono: C 63,59% H 7,03% N 10,11% 3Q Oznaczono: C 63,69% H 7,10% N 10,16% Przyklad XVIII. N-[3-(2-morfolinoetylo)-4- -metylo-2-keto-2H-l-benzopiranylo-7J - 4-morfeli- nokarboksyamid. Analogicznie jak w przykladzie XI 0,075 mola estru fenylowego kwasu N-[3-(2- 35 -morfolinoetylo) -4-metylo-2-ketb-2H-l-benzopira- nylo-7]-karbaminowego i 1,15 mola morfoliny otrzymuje sie produkt o punkcie topnienia 270— —271°C z rozkladem. Wydajnosc teoretyczna 46%. 43 Analiza dla G21H27N305: Obliczono: C 62,82% H 6,78% N 10,47% Oznaczono: C 63,16% H 6,83% N 10,42% W analogiczny sposób otrzymano: N-[3- (-piperydyno-2-hydroksypropylo) -4-metylo- 45 -2-keto-2H-1-benzopiranylo-7] -1-piperydynokar- boksyamid o temperaturze topnienia 204—205°C (izopropanol). 50 55 l-[3-(2-dwuetyloaminoetylo) -4-metylo-2-keto-2H -l-benzopiranylo-7]-3,3-dwuetylomocznik o tern raturze topnienia 190—191°C (izopropanol) Analiza dla C2iH31 N303: Obliczono: C 67,53% H 8,3?% N 11,25% Oznaczono: C 67,94% H 8,25% N 11,43% N-[3-(2-perhydroazepinoetylo) -4-metylo-2-keto- -2H-1-benzopiranylo-7] -1-perhydroazepinokarbo- 60 ksyamid o temperaturze topnienia 225°C (dwume- tyloformamid) Analiza dla C25H35N303: Obliczono: C 70,56% H 8,29% N 9,88% Oznaczono: C 70,86% H 8,19% N 10,01% 65 N-i[3-(2/4-metylo-piperazynolo/ety!o) -e-metylo-2- -keto-2H-l-benzopiranylo-7] -4-metylo-1-piperazy- nokarboksyamid o temperaturze topnienia 261°C. (dwumetyloformamid) Analiza dla C23H33N5Og: Obliczono: C 64,61% H 7,78% N 16,38% Oznaczono: C 64,42% H 7,64% N 16,29% Ni[3-(2-pirolidynoetylo) -4-metylo-2-keto-2H-ben- zopiranylo-7]-l-pirolidynokarboksyamid o tempe¬ raturze topnienia 237—238°C (Chloroform) Analiza dla C21H27N3O3: Obliczono: C 68,27% H 7,37% N 11,37% Oznaczono: C 63,2C% H 7,43% N 11,23% N-[3-(2-morfolinoetylo) - 4,8-dwumetylo-2-keto-2H- -1-benzopiranylo-7] - 4 - morfolinokarboksyamid o temperaturze topnienia 240—241°C (izopropanol) A- [3-(3-morfolino-2-hydroksypropylo) -4-metylo- -2-keto-2H-l-benzopiranylo-7] -4-morfolinokarbo¬ ksyamid o temperaturze topnienia 224—226°C (izopropanol/metylcetyloketon); wydajnosc teore¬ tyczna 54%.Analiza dla C22H29Ng06: Obliczono: C 61,26% H 6,76% N 9,75% Oznaczono: C 61,161% H 6,59% N 9,53% 1- [3-(2-metylocykloheksyloaminoetylo) -4,8-dwu- metylo-2-keto-2H-l-benzopiranylo-7] -3-metylo- -3-cykloheksymocznik o punkcie topnienia 211°C (aceton) z rozkladem; wydajnosc teoretyczna 53%.Analiza dla C27H39N303: Ofcficzono: C 71,49% H 8,67% N 9,26% Oznaczono: C 71,95% H 8,64% N 9,48% PL