PL84479B1 - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- PL84479B1 PL84479B1 PL15291272A PL15291272A PL84479B1 PL 84479 B1 PL84479 B1 PL 84479B1 PL 15291272 A PL15291272 A PL 15291272A PL 15291272 A PL15291272 A PL 15291272A PL 84479 B1 PL84479 B1 PL 84479B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- alanine
- fluoro
- compound
- formula
- reacted
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 33
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 23
- UYTSRQMXRROFPU-UWTATZPHSA-N (2s)-2-amino-3-fluoropropanoic acid Chemical compound FC[C@@H](N)C(O)=O UYTSRQMXRROFPU-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 19
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 12
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- UYTSRQMXRROFPU-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-3-fluoropropanoate Chemical compound FCC(N)C(O)=O UYTSRQMXRROFPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003999 initiator Substances 0.000 claims description 8
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 7
- UYTSRQMXRROFPU-REOHCLBHSA-N (2r)-2-amino-3-fluoropropanoic acid Chemical compound FC[C@H](N)C(O)=O UYTSRQMXRROFPU-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 6
- FXFJJOJQOPXMPP-SECBINFHSA-N (2s)-3-fluoro-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](CF)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 FXFJJOJQOPXMPP-SECBINFHSA-N 0.000 claims description 5
- 238000003682 fluorination reaction Methods 0.000 claims description 5
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000012025 fluorinating agent Substances 0.000 claims description 4
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical class CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 2
- RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N (1S)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-GZZUTIEJSA-N (2r)-2-amino-2,3,3,3-tetradeuteriopropanoic acid Chemical compound [2H]C([2H])([2H])[C@@]([2H])(N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-GZZUTIEJSA-N 0.000 claims 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-LIIDHCAMSA-N (2r)-2-amino-2-deuteriopropanoic acid Chemical compound [2H][C@](C)(N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-LIIDHCAMSA-N 0.000 claims 1
- UYTSRQMXRROFPU-LIIDHCAMSA-N (2s)-2-amino-2-deuterio-3-fluoropropanoic acid Chemical compound FC[C@](N)([2H])C(O)=O UYTSRQMXRROFPU-LIIDHCAMSA-N 0.000 claims 1
- -1 N-carbobenzoxy-2-fluoro-D, L-alanine Chemical compound 0.000 claims 1
- SMBZJSVIKJMSFP-UHFFFAOYSA-N trifluoromethyl hypofluorite Chemical compound FOC(F)(F)F SMBZJSVIKJMSFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 9
- DHALQLNIDMSKHU-UWTATZPHSA-N (2r)-2-(fluoroamino)propanoic acid Chemical compound FN[C@H](C)C(O)=O DHALQLNIDMSKHU-UWTATZPHSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- FXFJJOJQOPXMPP-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(CF)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 FXFJJOJQOPXMPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004674 D-amino-acid oxidase Human genes 0.000 description 2
- 108010003989 D-amino-acid oxidase Proteins 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 2
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 2
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 2
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYTSRQMXRROFPU-MYSWAXPFSA-N (2r)-2-amino-2-deuterio-3-fluoropropanoic acid Chemical compound FC[C@@](N)([2H])C(O)=O UYTSRQMXRROFPU-MYSWAXPFSA-N 0.000 description 1
- UYTSRQMXRROFPU-MIRRBZTDSA-N (2s)-2-amino-2,3,3-trideuterio-3-fluoropropanoic acid Chemical compound [2H]C([2H])(F)[C@@]([2H])(N)C(O)=O UYTSRQMXRROFPU-MIRRBZTDSA-N 0.000 description 1
- BXUGTBKNXOBNNP-HSHFZTNMSA-N (2s)-2-amino-3-fluoropropanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.FC[C@@H](N)C(O)=O BXUGTBKNXOBNNP-HSHFZTNMSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 108010041525 Alanine racemase Proteins 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000030 D-alanine group Chemical group [H]N([H])[C@](C([H])([H])[H])(C(=O)[*])[H] 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 229910000692 Fr alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- 150000008534 L-alanines Chemical class 0.000 description 1
- 241000219470 Mirabilis Species 0.000 description 1
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000606860 Pasteurella Species 0.000 description 1
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000607720 Serratia Species 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 241000607598 Vibrio Species 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 108010003977 aminoacylase I Proteins 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 description 1
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 1
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000020176 deacylation Effects 0.000 description 1
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001975 deuterium Chemical group 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- UQSQSQZYBQSBJZ-UHFFFAOYSA-N fluorosulfonic acid Chemical compound OS(F)(=O)=O UQSQSQZYBQSBJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 229910000856 hastalloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- VSQYNPJPULBZKU-UHFFFAOYSA-N mercury xenon Chemical compound [Xe].[Hg] VSQYNPJPULBZKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006916 nutrient agar Substances 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical class [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych fluorowanych aminokwasów.Sposobem wedlug wynalazku wybrane sa nowe izomery D lub L lub D2L aminokwasów o ogól¬ nym wzorze 3, w którym X oznacza liczbe 1 lub 2, a Y oznacza liczbe 1 lub 2 ewntualnie w postaci ich soli dopuszczalnych farmaceutycznie.Symbole X i Y we wzorze 3 okreslaja ciezar atomowy, w zwiazku z tym podstawniki oznaczone symbolem H oznaczaja atom wodoru lub deuteru.Symbole D i L oznaczaja izomery optyczne.Jako szczególnie korzystne zwiazki otrzymywa¬ ne sposobem wedlug wynalazku mozna wymienic np. 3-fluoro-D-alanine, 3-fluoro-L-alanine, 3-fluo- ro-D,L-alanine, 2-deutero-3-fluoroalanine lub 2,3,3- -trójdeutero-3-fluoro-D-alanine lub ich farmace¬ utycznie dopuszczalne sole.Racemiczna 3-fluoro-DL-alanina jest zwiazkiem znanym, opisanym przez Lettre'a i inn. Ann.Chem., 708, 75—85 (1967). Dotychczas jednak nie byly znane ani opisane izomery optyczne tego zwiazku; równiez nie znane bylo dzialanie prze- ciwbakteryjne racematu.Izomery optyczne, otrzymuje sie wedlug wyna¬ lazku nie na drodze rozdzialu znanego racematu, ale przez bezposrednie fluorowanie dostepnych izo¬ merów D- i L-alaniny.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym X i Y maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z czynnikiem fluorujacym takim jak fluoroksy- nadfluoroalkan o 1—5 atomach wegla lub fluoro- ksypentafluorosiarka.Reakcje prowadzi sie w obecnosci inicjatora uwalniajacego wolne rodniki. W przypadku wy¬ twarzania produktu DL, produkt ten poddaje sie ewentualnie rozdzieleniu optycznemu z wytworze¬ niem izomeru D.Szczególnie korzystne jest stosowanie jako sub- stratu izoimeru D zwiazku o wzorze 2, przede wszy¬ stkim D-alaniny. Otrzymuje sie w tym przypad¬ ku izomer D, zwlaszcza 3-fluoro-D-alanine. Jako inicjator uwalniajacy wolne rodniki stosuje sie promieniowanie swietlne, miedzy innymi promie¬ niowanie nadfioletowe, ponadto promieniowanie jonizujace jak promieniowanie a lub mikrofalowe, albo chemiczne inicjatory lancuchowe jak zwiazki azowe, np. azo-dwuizobutyronitryl lub mieszaniny róznych inicjatorów.Korzystnie sposób wedlug wynalazku prowadzi sie tak, ze substrat rozpuszcza sie w odpowiednim rozpuszczalniku, obojetnym w warunkach fluoro¬ wania, np. ciekly fluorowodór, kwas fluorosulfo- nowy, kwas trójfluorooctowy lub kwas siarkowy, nastepnie roztwór poddaje sie dzialaniu inicjatora przy silnym mieszaniu i utrzymywaniu tempera¬ tury; do mieszaniny reakcyjnej wprowadza sie po¬ woli odpowiednia ilosc odczynnika tlenofluorko- wego. Mieszanie i naswietlanie stosuje sie do za¬ konczenia reakcji. 84 47984 479 3 W przypadku otrzymania zwiazku o wzorze 3 w postaci racematu DL, racemat ten ewentualnie rozdziela sie na izomery optyczne.Tak wiec np. racemat DL uzyskany w etapie fluorowania 3-fluoroalaniny poddaje sie reakcji z L-a-fenyloetyloamina jako czynnikiem rozdziela¬ jacym. Otrzymuje sie wówczas 3-fluoro-D-alanine, Mozna równiez powyzszy racemat DL 3-fluoro¬ alaniny poddac reakcji z chlorkiem karbobenzo- ksylu, nastepnie N-karbobenzoksy-3-fluoro-DL-ala- nine poddac reakcji z L-a-fenyloetyloamina, po czym uzyskana sól L-a-fenyloetyloaminowa za¬ kwasic, uwalniajac N-karbobenzoksy-3-fluoro-D- -alanine; te ostatnia uwadarnia sie z wytworze¬ niem 3-fluoro-D-alaniny.Z uwagi na niska temperature wrzenia reagen¬ tów reakcje prowadzi sie dogodnie w temperatu¬ rze —80°C i wówczas przebiega ona pod cisnieniem atmosferycznym.Do prowadzenia pod cisnieniem atmosferycznym nadaje sie wydrazony pret (ze stopu Kel-FR) wyposazony w okienka przepuszczajace promie¬ niowanie ultrafioletowe. Reakcje cisnieniowe pro¬ wadzi sie w autoklawach cisnieniowych, takich jak bomba Hastelloya lub bomba stalowa z pla¬ tynowym wylozeniem, w tym przypadku mozna stosowac wyzsze temperatury, np .do okolo 100°C.Korzystne jest tu równiez zastosowanie promieni a lub promieni X jako inicjatora wolnorodniko- wego, poniewaz dzieki duzej energii promieniowa¬ nie to moze przenikac przez scianki reaktora.Opisany powyzej proces mozna prowadzic ty¬ powa technika periodyczna albo w sposób ciagly w reaktorze rurowym bez wypelnienia lub z wy¬ pelnieniem, takim jak pierscienie Raschiga, sio¬ delka itp. Przez taki reaktor przepompowuje sie substrat lub jego roztwór oraz czynnik fluorujacy Proces prowadzi sie najogólniej przeciwpradowo z jednoczesnym napromieniowaniem.Dogodnym zródlem premiowania jest rteciowo- ksenonowa lampa lukowa (Hanovia, nr 9778-1) za¬ silana ze zródla o mocy 1000 W. Lampe taka umieszcza sie w projektorze (Schoeffel LH 15 1-N) posiadajacym kwarcowa soczewke skupiajaca i filtr ciepla (woda).Badania efektywnosci przeciwbakteryjnej izome¬ rów optycznych 3-fluoroalaniny wykazaly, ze wla¬ sciwosci hamujace 3-fluoro-D-alaniny wystepowa¬ ly jedynie w specjalnych próbach in vitro. W zwiazku z tym próby in vitro wskazywaly, ze dzialania przeciwbakteryjne obu izomerów sa po¬ równywalne.Jednakze próby prowadzone in vitro wykazaly, ze kazdy z izomerów wykazuje zupelnie inna ak¬ tywnosc. Izomer D wykazuje aktywnosc przeciw- bakteryjna i mozna go stosowac do ochrony za¬ infekowanych zwierzat, podczas gdy izomer L nie ma zdolnosci chroniacych zainfekowane zwierze¬ ta, a nawet juz przy umiarkowanych dawkach dziala smiertelnie na te zwierzeta.Zarówno zwiazki otrzymywane sposobem we¬ dlug wynalazku, jak ich sole nadaja sie do stoso¬ wania jako srodki przeciwbakteryjne, tak w sto¬ sunku do patogenicznych bakterii Gram-dodatnicb 4 jak i Gram-ujemnych, takich jak Streptococcus, Escherichia, Staphylococcus, Salmonella, Pseudo- monas, Diplococcus, Klebsiella, Proteus, Mycobac- terium, Vibrio, Pasteurella i Serratia, jak równiez ich szczepów odpornych na antybiotyki. Dla przy¬ kladu sa to takie patogeny jak Escherichia coli, Salmonella schottmuelleri, Proteus vulgaris, Pro¬ teus mirabilis, Pseudomonas seruginosa, Staphylo¬ coccus sureus i Streptococcus pyogenes. Nowe te zwiazki i ich sole mozna zatem stosowac jako srodki antyspetyczne do usuwania wrazliwych or¬ ganizmów z wyposazenia farmaceutycznego, den¬ tystycznego i medycznego oraz mozna je stosowac na innych powierzchniach narazonych na infekcje takimi organizmami.Szczególnie wartosciowe sa izomery D tych no¬ wych zwiazków i ich soli. Maja one bowiem nie tylko opisane powyzej zastosowania ale sa równiez uzyteczne do leczenia chorób wywolanych przez powyzsze organizmy u ludzi i zwierzat. Mozna je podawac w róznorodnych dawkach z typowymi nosnikami, na przyklad doustnie w postaci kap¬ sulek lub tabletek albo w postaci cieklych roz¬ tworów lub zawiesin. Odpowiednie mieszanki mo¬ ga zawierac typowe farmaceutyczne rozcienczalni¬ ki, srodki granulujace, konserwujace, spoiwa, srod¬ ki zapachowe i pokrywajace. Dawki podawanego zwiazku moga zmieniac sie w szerokim zakresie.Najwieksza dawke ustala sie w oparciu o war¬ tosc autoantagonistyczna dla zainfekowanego or¬ ganizmu w stosunku do 3-fluoró-D-alaniny, bez¬ posrednio na powierzchni, na której przewidywane jest dzialanie przeciwbakteryjne. Na przyklad dawka dla doroslego czlowieka o wadze 70 kg wy¬ nosilaby 250—500 mg aktywnego skladnika, dwa lub cztery razy dziennie. Do leczenia rosnacych, karmionych zwierzat, dawka umozliwiajaca ro¬ zwój powinna wynosic okolo 100 g na tone calego wyzywienia. Alternatywnie, zwiazki mozna poda¬ wac pozajelitowo w postaci zastrzyków ze ste¬ rylnym rozczynnikiem.Wzmiankowane wczesniej wyjatkowe zachowa¬ nie 3-fluoro-D-alaniny w badaniach in yitro na dzialanie przeciwbakteryjne wynika z niecodzien¬ nej wlasnosci tego zwiazku do dzialania autoan- tagonistycznego przy wyzszych stezeniach. Stan¬ dardowe próby na dzialanie przeciwbakteryjne przeznaczone sa do wykrywania wplywu bardzo malych ilosci zwiazku. Jesli do badan zastosuje sie zwiazek we wzglednie duzych stezeniach, moz¬ na nie zauwazyc dzialania 3-fluoro-D-alaniny.Ta zdolnosc autoantagonistycznego dzialania nie zmniejsza uzytecznosci zwiazku i na przyklad w zastosowaniach in vivo przejawia sie koniecznoscia uzycia okolo dziesieciokrotnie wiekszych dawek niz uznane sa dzialajace skutecznie.Podczas gdy 3-fluoro-L-alanina podlega szybkiej i calkowitej przemianie metabolicznej i w konse¬ kwencji dziala toksycznie, 3-fluoro-D-aIanina roz¬ klada sie w organizmie znacznie wolniej. Mozliwe jest tu dzialanie enzymu oksydozy D-aminokwasu licznie wystepujacego u ludzi i szczurów, lecz w znacznie mniejszej ilosci u myszy i pewnych tra- wozernych zwierzat domowych. Jednakze ani szyb¬ kosc metabolizmu, która moze wplywac na po- 40 45 50 55 6084 479 ziom leku we krwi, ani produkty uboczne tego metabolizmu nie przemawiaja przeciw zastosowa-' niu tego zwiazku w dawkach sugerowanych dla ludzi i zwierzat.Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie rów¬ niez deuteropochodne tych zwiazków, znacznie mniej wrazliwe na dzialanie oksydazy D-amino- kwasu, lecz zachowujaca zdolnosc przeciwbakteryj- nego dzialania zwiazku wyjsciowego. Tym samym zwieksza sie i przedluza dzialanie zwiazku invivo.Ponizej przedstawiono skutecznosc 3-fluoro-D- -alaniny w porównaniu z innymi antybTotykami w leczeniu zainfekowanych myszy.Samicom myszy (CD 1) o przecietnym ciezarze % 1,0 g wstrzykuje sie dootrzewnowo 0,5 ml (w odpowiednim rozcienczeniu) 16-to godzinnego roz¬ tworu hodowli zawierajacej wskazane patogeny.Infekcyjne dzialanie wywolane jest dla kazdego przypadku, w postaci wielokrotnego dzialania roz¬ cienczonym roztworem hodowli przy którym smier- 6 telnosc badanego zbioru zwierzat wynosi 50% (dawka LD50). Nastepnie, od razu podaje sie 0,5 ml leku jednym z nastepujacych sposobów: podskór¬ nie w okolicy grzbietowej (SC), dootrzewnowo (IP) lub doustnie (PO). W przypadku zainfekowania myszy drobnoustrojami takimi jak Streptococcus lub Diplococcus, po uplywie 6 godzin od zaraze¬ nia podaje sie równiez druga dawke.Wyniki tych doswiadczen przedstawiono w po¬ staci statystycznie interpolowanej dawki potrzeb¬ nej do zabezpieczenia 50% zainfekowanego zbioru myszy w okresie 7 dni po zarazeniu i leczeniu.We wszystkich przypadkach myszy nie poddano leczeniu (próby kontrolne) i myszy w stosunku do których leczenie zawodzilo, zdychaly w ciagu pier¬ wszych trzech dni.W tabeli zastosowano nastepujace skróty porów¬ nywalnych zwiazków: 3-fluoro-D-alanina-3FDA, D-cykloseryna-CYC, tetracyklina-TET i chloramfe- nikol-CLN.Drobnoustrój Escherichia coli 2017 7—10 LD50 Klebsiella pneumoniae „B" —30 LD50 Pseudomonas seruginosa 2616 9 LD50 Streptococcus pyogenes 3009 9 LD50 Stauphylococcus aureus 2949 3 LD50 Diplococcus pneumoniae 1-37 17 LD50 Salomonella schottmuelleri 3010 14 LD50 Skutecznosc leczenia (ED50), Sposób IP SC PO SC PO SC SC (X2) SC SC (X2) PO 3FDA 0,331 0,361 0,377 0,162 0,109 0,897 0,023 0,538 0,104 0,294 CYCLO 2,50 2,36 0,332 1,51 — 1,25 0,726 2,5 mg TET 0,008 0,044 0,600 0,190 1,42 2,4 0,02 0,046 0,084 1,217 CLN 0,040 - 0,52 0,446 0,340 0,440 7,66 0,71 -1,5 1,780 0,440 Wyniki wskazuja na wyrazna przewage 3-fluo- ro-D-alaniny w dzialaniu przeciw wielu infekcjom bakteryjnym. Szczególnie w przypadku podawania doustnego 3-fluoro-D-alanina wykazuje skutecz¬ nosc równa lub lepsza niz dla uznanych antybio¬ tyków: chloramfenikolu i tetracykliny.Porównanie pewnosci i skutecznosci leczenia 3- fluoro-L-alanina (S-FLA) i 3-fluoro-D-alanina (3- -FDA) na myszach.Grupy po 5 samic myszy (CD 1) o przecietnym ciezarze 21 g poddaje sie dzialaniu bakterii przez dootrzewnowo wstrzykniecie 0,5 ml rozcienczonego roztworu hodowli Escherichia coli 2017, o stezeniu odpowiadajacym 7 LD30 bakteryjnych patogenów.Przeprowadza sie równiez próby kontrolne z nie- 60 65 zainfekowanymi myszami. Podaje sie doustnie 0,5 ml leku we wskazanych dawkach.Wyniki wskazuja, ze myszy znosza co najmniej dziesieciokrotnie wieksza dawke 3-FDA niz 3-FLA.Przy podaniu dawki mniejszej niz maksymalna, 3-FLA nie wykazuje efektów leczniczych. Przy umiarkowanych dawkach 3-FDA w pelni zabez¬ piecza przed bakteriami, lecz przy wyzszych daw¬ kach in vivo, tak jak w badaniach poza zywym organizmem, wykazuje dzialanie autoantagoni- styczne.Wplyw 3-FDA i 3-FLA na rozwój bakterii przy róznych stezeniach leku. Przyklad dzialania auto- antagonistycznego.Powierzchnie warstwy odzywczego agaru o gru-84 479 Procent myszy, które Dawka mg 0 0,078 0,312 1,250 40 Nieinfekowane grupy kontrolne 3-FLA 100 — 100 100 0 — — 3-FDA 100 — 100 100 100 100 100 przezyly Myszy infekowane 3-FLA | 3-FDA 0 0 0 0 0 — — 0 0 100 80 — — 8 bosci 2 mm na plytce Petriego pokrywa sie 104 organizmów/cm2 hodowli Escherichia coli 2017. Na¬ stepnie, na papierowych krazkach tych plytek o srednicy 7 mm osadza sie wskazane ilosci 3-FDA lub 3-FLA. Po 16-sto godzinnej inkubacji w tem¬ peraturze 37°C mierzy sie kolowe straty otaczaja¬ ce te krazki gdzie nie nastapil rozwój bakterii.Wyjatkowo w przypadku 3-FDA i to tylko przy wiekszych stezeniach leku, obserwuje sie wyste¬ powanie pierscienia wykazujacego rozwój bakterii, przyleglego do papierowego krazka, a potem piers¬ cienia agaru nie zawierajacego bakterii.Wewnetrzna strefa rozwoju bakterii wystepuja¬ ca w obszarze wysokich stezen, ustalonych przez dyfuzje leku, odpowiada strefie dzialania autoan- tagonistycznego.Ilosc leku na krazku ug 50 100 200 400 Srednica stref wokól krazka mm 3-FLA zahamo¬ wanie 24 28 32 34 37 autoanta- gonizm o o o o o 3-FDA zahamo¬ wanie 33 38 41 autoanta- gonizm 0 11 13 17 Ponizej przytoczone przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku, nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. Wytwarzanie 3-fluoro-D-ala¬ niny.Przez roztwór 1,822 g D-(-alaniny w 45 ml cie¬ klego fluorowodoru przepuszcza sie w ciagu okolo 1 godziny 0,6 g fluoroksytrójfluorometanu (gazo¬ wego) i jednoczesnie roztwór miesza sie mieszad¬ lem magnetycznym, chlodzi w lazni suchego lodu i acetonu oraz napromieniowuje sie swiatlem ul¬ trafioletowym. Po 80-cio minutowym okresie na¬ promieniowania, nadal naswietlajac ultrafioletem, przepuszcza sie jeszcze 2 g fluoroksytrójfluorome¬ tanu w ciagu 1,5 godziny i naswietla sie jeszcze w ciagu 1 godziny.Rozpuszczalnik odpedza sie przez przedmucha¬ nie strumieniem azotu. Pozostalosc rozpuszcza sie w wodzie z lodem i bada sie w analizatorze ami¬ nokwasów (Spineo-Beckman). Wydajnosc 3-fluoro- -D-alaniny wynosi 41%, a nieprzereagowanej sub¬ stancji wyjsciowej pozostaje 32%. Mieszanine roz¬ dziela sie chromatograficznie na zywicy kationo- wymiennej Dowex 50X8 w postaci jonów H+ (sul¬ fonowa pochodna polistyrenu, podstawiona w piers¬ cieniu, Dow Chemical Co., Midland, Michigan).Eluuje sie 2n kwasem solnym. Z wlasciwych frak¬ cji, po odparowaniu pod próznia, otrzymuje sie chlorowodorek 3-fluoro-D-alaniny. 3-fluoro-D-ala- nine uzyskuje sie dzialajac mieszanina wody, pi¬ rydyny i izopropanolu. Temperatura topnienia 166—168°C (rozklad), (a)D20 — 9,3° (C, 2 w HC1).Przyklad II. Wytwarzanie 3-fluoro-alani- ny. Sposobem podanym w przykladzie I lecz z zastosowaniem równej ilosci L-alaniny zamiast D- -alaniny otrzymuje sie 3-fluoro-L-alanine o tem- 40 45 60 peraturze topnienia 167—168°C, («)D20 +9,1° (C, 2, w 1 n HC1).Przyklad III. Wytwarzanie 2-2H-3-fluoro- -D-alaniny.Przez poddanie L-alaniny dzialaniu racemazy alaniny w 2H20 w pozycje alfa D-alaniny wpro¬ wadza sie atom deuteru. W tym celu stosuje sie surowy preparat enzymatyczny ze Staphylococcus sureus (E. Ito i J. L. Strominger, J. Biol. Chem. 237, 2689 (1962)), który podlega wyczerpujacej dia¬ lizie do buforu 2H20. Metodami wymiany jonowej z mieszaniny reakcyjnej wydziela sie alanine nie zawierajaca soli.Wytworzona D-alanine wydziela sie z wyjscio¬ wej L-alaniny kolejno przez N-acetylowanie i spe¬ cyficzne deacylowanie enzymatyczne izomeru L przy uzyciu Acylazy I (ze swinskiej nerki), zgod¬ nie z- opisem podanym przez J. F. Greensteina i H. Winitza, Chemistry of Amino Acido, tom 3, str. 1831 (Wiley and Sons, New York, 1961), 2-2H- -D-alanina ukazana na drodze hydrolizy pod wply¬ wem kwasu zawiera 95% 2H w pozycji 2 (oznacze¬ nie w NMR) oraz zawiera ponizej 1% L-alaniny, co okreslono enzymatycznie przy uzyciu L-alaniny i transaiminazy kwasu oksyglutarowego.Sposobem podanym w przykladzie I lecz z za¬ stosowaniem równowaznej ilosci uzyskanej wedlug powyzszego opisu 2-2H-D-alaniny zamiast D-ala¬ niny, otrzymuje sie 2-2H-3-fluoro-D-alanine o temperaturze topnienia F69°C (cf)D20 —9,2° (C, 2, w 1 n HC1).Przyklad IV. Wytwarzanie 3,3,2-2H-3-fluoro- -D-alaniny. 3,3,3-2H-D-alanine otrzymuje sie z do¬ stepnego w handlu racematu naddeutroalaniny.W tym celu, sposobem opisanym w przykladzie84 479 9 III przeprowadza sie reakcje N-acetylowania i en¬ zymatycznego deacetylowania grupy o konfigura¬ cji L. W wyniku fotofluorowania naddeutero-D- -alaniny wedlug sposobu podanego w przykladzie I otrzymuje sie 3,3,2-2H-3-fluoro-D-alanine.Przyklad V. Do energicznie mieszanego i chlodzonego na lazni lodowej roztworu 2 g, (0,019 mola) 3-fluoro-DL-alaniny w 20 ml wody i 5,6 ml 2,5 n roztworu wodorotlenku sodowego dodaje sie ^-— co 15 minut 5 równych porcji 6,2 g (0,037 mola), chlorku karbobenzoksylu. Roztwór miesza sie utrzymujac chlodzenie jeszcze w ciagu 3 godzin.Dodajac w trakcie reakcji 2,5 n roztwór wodoro¬ tlenku sodowego utrzymuje sie pH pomiedzy 10 i 11.Mieszanine poreakcyjna ekstrahuje sie octanem etylu i ekstrakt odrzuca sie. Do warstwy wodnej dodaje sie rozcienczonego kwasu solnego w celu ustalenia pH 2 i kilkakrotnie ekstrahuje sie octa¬ nem etylu. Ekstrakty suszy sie nad bezwodnym siarczanem magnezu i odparowuje sie do sucha.Pozostalosc krystalizuje sie z 40 ml wilgotnego czterochlorku wegla i otrzymuje sie 3,3 g N-kar- bobenzoksy-3-fluoro-DL-alaniny o temperaturze topnienia 110—112°C (po wysuszeniu pod próznia w temperaturze 64°C).Do roztworu 0,150 g N-karbobenzoksy-3-fluoro- -DLnalaniny w 5 ml octanu etylu dodaje sie 0,094 g 1-a-fenyloetyloaminy.Po zatezeniu do sucha, pozostalosc rozpuszcza sie w 1 ml octanu etylu, szczepi sie rzeczywista próbke soli 1-a-fenyloetyloaminy N-karbobenzo- ksy-3-fluoro-D-alaniny i utrzymuje sie w ciagu nocy w temperaturze —5°C. Wydzielone krysztaly odsacza sie i po wysuszeniu pod próznia otrzy¬ muje sie sól 1-a-fenyloetyloaminy N-karbobenzo- ksy-3-fluoro-D-alaniny o temperaturze topnienia 110—112°C, (a)D — 14,6°. (C, 1 w metanolu).Roztwór 0,100 g tej soli w wodzie zakwasza sie do pH 2, ekstrahuje sie octanem etylu i po odpa¬ rowaniu ekstraktu otrzymuje sie N-karbobenzo- ksy-3-fluoro-D-alanine o temperaturze topnienia 92—93°C (a)D —19° (C, 2 w octanie etylu). 0,255 g N-karbobenzofcsy-3-fluoro-D-alaniny roz¬ puszcza sie w 10 ml metanolu i dodaje sie 0,3 g °/o-owego palladu na weglu drzewnym. W ciagu 12 godzin przez te mieszanine przepuszcza sie stru¬ mien wodoru. Katalizator odsacza sie i roztwór odparowuje sie do sucha. Pozostalosc krystalizuje sie z wody z izopropanolem i otrzymuje sie 3-flu¬ oro-D-alanine; (a)D20 — 9,8° (C, 1 w 1 n kwasie sol¬ nym). PL
Claims (11)
- Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania fluorowanych aminokwa¬ sów D,L lub DL o ogólnym wzorze 3, w którym X oznacza liczbe 1 lub 2, a y oznacza liczbe 1 lub 2, przy czym symbole x i y okreslaja ciezar ato¬ mowy, ewentualnie w postaci ich soli dopuszczal- 10 nych farmaceutycznie, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym x i y maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z czynni¬ kiem fluorujacym takim jak fluoroksynadfluoroal- 5 kan o 1—5 atomach wegla lub fluoroksypentafluo- rosiarka, w obecnosci inicjatora uwalniajacego wol¬ ne rodniki, przy czym w przypadku wytwarzania racematu DL, produkt ten poddaje sie ewentual¬ nie rozdzieleniu optycznemu z wytworzeniem izo- io meru D, po czym otrzymane zwiazki ewentualnie przeprowadza sie w sole.
- 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie izomer D zwiazku o wzorze 2, w któ¬ rym wszystkie synibole maja wyzej podane zna- 15 czenie, przy czyni otrzymuje sie izomer D zwiazku o wzorze 3, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie.
- 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako zwiazek o wzorze 2 stosuje sie alanine, przy 20 czym otrzymuje sie 3-fluoro-DL-alanine.
- 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako czynnik fluorujacy stosuje sie fluoroksynad- fluoroalkan o 1—5 atomach wegla, a jako inicja¬ tor uwalniajacy wolne rodniki stosuje sie promie- 25 niowanie swietlne.
- 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako zwiazek o wzorze 2 stosuje sie D-alanine, przy czym otrzymuje sie 3-fluoro-D-alanine.
- 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 30 poddaje sie reakcji D-alanine z fluoroksytrójfluo- rometanem w obecnosci promieniowania nadfiole¬ towego, przy czym powstaje 3-fluoro-I)-alanina.
- 7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako zwiazek o wzorze 2 stosuje sie 2-deutero-D- 35 alanine, przy czym powstaje 2-deutero-3-fluoro-D- -alanina.
- 8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako zwiazek o wzorze 2 stosuje sie 2,3,3,3-cztero- deutero-D-alanine, przy czym powstaje 2,3,3-trój- 40 deutero-3-fluoro-D-alanina.
- 9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji L-alanine z fluoroksytrójflu- orometanem w obecnosci promieniowania nadfio¬ letowego, przy czym powstaje 3-fluoro-L-alanina. 45 '
- 10. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze racemat DL — uzyskanej w etapie fluorowania 3-fluóroalaniny poddaje sie reakcji z L-a-fenylo- etyloamina jako czynnikiem rozdzielajacym, przy czym otrzymuje sie 3-fluoro-D-alanine. 5°
- 11. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze racemat DL uzyskanej w etapie fluorowania 3-flu- oroalaniny poddaje sie reakcji z chlorkiem karbo¬ benzoksylu, po czym wytworzona N-karbobenzo- ksy-2-fluoro-D,L-alanine poddaje sie reakcji z L- 55 -a-fenyloetyloamina jako czynnikiem rozdzielaja¬ cym, po czym uzyskana sól L-«-fenyloetyloamino- wa N-karbobenzoksy-3-fluoro-D-alaniny traktuje sie kwasem przez co uwalnia sie N-karbobenzo- ksy-3-fluoro-D-alanine, która nastepnie uwodar- 60 nia sie z wytworzeniem 3-fluoro-D-alaniny. I84 479 | I FC C COOH NH2 WZÓR 1 *H yH I I C C COOH I I XH NH0 WZÓR 2 XH yH I I C C COOH I I (H NH0 WZÓR 3 LZG Zakl. Nr 3 w Pab., zam. 1194-76, nakl. 105 + 20 egz. Cena 10 zl PL
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL15291272A PL84479B1 (pl) | 1972-01-14 | 1972-01-14 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL15291272A PL84479B1 (pl) | 1972-01-14 | 1972-01-14 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL84479B1 true PL84479B1 (pl) | 1976-04-30 |
Family
ID=19957091
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL15291272A PL84479B1 (pl) | 1972-01-14 | 1972-01-14 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL84479B1 (pl) |
-
1972
- 1972-01-14 PL PL15291272A patent/PL84479B1/pl unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6861448B2 (en) | NAD synthetase inhibitors and uses thereof | |
| FI57110C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av trifluormetylmerkaptoacetamidocefalosporiner med antibakteriell verkan | |
| Lehmann et al. | The plant sulfolipid. IX. Sulfosugar syntheses from methyl hexoseenides | |
| Naito et al. | Synthesis and structure-activity relationships of a new oral cephalosporin, BMY-28100 and related compounds | |
| JP3131655B2 (ja) | Ｎ−アセチルノイラミン酸の製造法 | |
| US4315031A (en) | Thiosubstituted amino acids | |
| Painter | A Synthesis of Selenium Analogs of dl-Methionine and dl-Homocystine1, 1a | |
| PL84479B1 (pl) | ||
| NO133226B (pl) | ||
| FI69082B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av paromomycinderivat | |
| DK145019B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af (3,5-diamino-6-fluorpyrazinoyl)guanidin eller syreadditionssalte deraf | |
| US4028405A (en) | Fluorinated amino acids | |
| US3496080A (en) | Photochemical method for preparing a salt or ester of (cis-1,2-epoxypropyl) phosphonic acid | |
| US2638486A (en) | Chemical composition | |
| US3728380A (en) | P-chlorobenzamidoacetohydroxamic acid | |
| JPS5823378B2 (ja) | 抗バクテリア剤中間体の合成法 | |
| US3720712A (en) | Cycloalkane-bisamides | |
| NO134984B (pl) | ||
| US3652630A (en) | N-polyhalovinylthio ureas | |
| CA2233075A1 (en) | Fluoro-substituted benzoylpropionic acid derivatives | |
| JPS6014026B2 (ja) | パンテテイン−ｓ−スルホン酸及びその塩の製造法 | |
| KR820001739B1 (ko) | 헤파린의 회수방법 | |
| DE2136067A1 (de) | Fluorierte Aminosäuren | |
| FI57745B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar 3-fluor-d-alanin eller dess deuteroanalog | |
| US20110015433A1 (en) | Simple preparation of trifluoromethionine and derivatives thereof |