PL84447B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowego kwasu 34utyloamino-4-fenoksy-5-sul- famylobenzoesowego o wzorze 1 lub jego soli, estrów albo amidu.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku maja cenne wlasciwosci farmakologiczne, zwlaszcza jako srodki moczopedne i powodujace wydalanie soli z organizmu.Kwas o wzorze 1 lufo jego sole, estry albo amid wytwarza sie sposobem wedlug wynalazku przez butylowanie kwasu 3-amino-4-fenoksy-5-sulfamylo- benzoesowego o wzorze 2 lub jego soli, estrów albo amidu. Proces butylowania prowadzi sie me¬ todami analogicznymi do stosowanych w znanych procesach alkilowania, a korzystnie dzialajac zwiazkiem o ogólnym wzorze n-C4H9X, w któ¬ rym X oznacza atom chlorowca, zwlaszcza chloru lub bromu, grupe hydroksylowa, grupe sulfonylo- ksylowa,. alkilosulfonyloksylowa lub arylosulfonylo- ksylowa. W niektórych przypadkach korzystnie jest stosowac redukcyjne butylowanie za {pomoca n-bu- tanolu.W zaleznosci od tego, czy jako produkt wyjscio¬ wy stosuje sie wolny kwas o wzorze 2, czy tez jego sól, ester lub amid, otrzymuje sie wolny kwas o wzorze 1 lub jego sol, ester albo amid. Z drur giej zas strony, mozna juz po otrzymaniu wolnego kwasu o wzorze 1 przeprowadzac go w sól, ester lufo amid i odwrotnie, z otrzymanej soli, estru lub amidu mozna wytwarzac wolny kwas o wzorze 1.Wszystkie te reakcje prowadzi sie sposobami zna¬ nymi.Zwiazek o wzorze 2, stosowany jako produkt wyjsciowy jest zwiazkiem nowym i wytwarza sie go na drodze reakcji, których przebieg przedstawia schemat podany na rysunku. Zwiazki o wzorach 3 i 4 sa zwiazkami znanymi z belgijskiego opisu patentowego nr 7IGI22. Zwiazek o wzorze 4 sto¬ suje sie w postaci wolnego kwasu lub w postaci soli albo estru, przy czym w ostatnim przypadku otrzymuje sie zwiazek o wzorze 2 równiez w .po¬ staci estru, który ewentualnie poddaje sie hydro¬ lizie. Zwiazek o wzorze 4 lub jego ester albo amid traktuje sie fenolem i otrzymany zwiazek poddaje redukcji, otrzymujac zwiazek o wzorze 2. Reakcje te prowadzi sie korzystnie w srodowisku takich rozpuszczalników jak woda, etanol, alkohole roz¬ cienczone woda lub inne znane rozpuszczalniki, przy czym temperatura reakcji zalezy od rodzaju uzytych skladników reakcji.Jak wyzej wspomniano, zwiazki wytwarzane spo¬ sobem wedlug wynalazku dzialaja moczopednie i powoduja wydalanie soli z organizmu, przy czym badania przeprowadzone na zwierzetach wykazaly, ze stosunek w jakim sa wydalane jony sodu i po¬ tasu jest bardzo korzystny. Poza tym zwiazki te nie sa inhibitorami karboanhydrazy, co w pola¬ czeniu z korzystnym wskaznikiem leczniczym i nie¬ znaczna toksycznoscia sprawia, ze stanowia one 84 4473 bardzo cenne leki. Wlasciwosci tych zwiazków w porównaniu z wlasciwosciami zwiazków omó¬ wionych w belgijskim opisie patentowym nr 716122 sa wysoce nieoczekiwane, poniewaz nie mozna bylo przewidywac, ze zastapienie podstawnika chlorowcowego w sasiedztwie grupy suLfonamido- wej innym podstawnikiem spowoduje tak znacznie zwiekszona aktywnosc zwiazku.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku sa skuteczne przy podawaniu doustnym, do- jelitowym lub pozajelitowym i korzystnie stosuje sie je w postaci tabletek, pigulek, drazetek lub "kapsulek, zawierajacych wolny kwas o wzorze 1 lub jego sole z nietoksycznymi zasadami, estry luib amid, w mieszaninie z nosnikami i/lu° sub¬ stancjami pomocniczymi.Jako nosniki stosuje sie znane, organiczne lub nieorganiczne, stale lub ciekle nosniki stosowane w farmakologii. Preparaty lecznicze moga poza tym zawierac znane substancje o wlasciwosciach farmakologicznych, stosowane na przyklad przy zwalczaniu obrzeków lub nadcisnienia. Takimi substancjami sa na przyklad alkaloidy ciemierzycy lub rauwolfii, takie jak rezerpina, rescynamina lub protoweratryna, albo syntetyczne preparaty obnizajace cisnienie, takie jak hydralazyna lub inne znane zwiazki moczopedne i powodujace wy¬ dalanie soli, takie jak benzotiadiazyny, na przy¬ klad hydroflumetiazyd, benzoflumetiazyd i inne.Razem z lekiem podstawowym moga byc równiez mieszane leki moczopedne o selektywnym dziala¬ niu, nie naruszajace równowagi jonów potasowych na przyklad triamteren. Dla pewnych celów moze byc korzystne mieszanie z lekiem podstawowym malych ilosci inhibitorów karboanhydrazy albo preparatów przeciwaldosteronowych, na przyklad spironolaktonu.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku, a majace postac soli rozpuszczalnych w wo^ dzie, moga byc korzystnie stosowane w postaci zastrzyków. Preparaty zawierajace zwiazki o wzo¬ rze 1 sa przydatne w leczeniu wszelkich stanów obrzekowych na tle chorób serca, watroby, nerek, bbrzejków pluc i mózgu lub w przypadkach obrze¬ ków podczas ciazy i We wszelkich patologicznych przypadkach objawiajacych sie nienormalnym za¬ trzymywaniem elektrolitów w organizmie.Preparaty te znajduja równiez zastosowanie przy leczeniu nadcisnienia. Stwierdzono, ze zwiazki wy¬ twarzane sposobem wedlug wynalazku najkorzyst¬ niej jest podawac w jednostkowych dawkach za¬ wierajacych 0,1—25 mg, zwlaszcza 0,25—2,5 mg w przeliczeniu na czysty kwas o wzorze 1. Jako dawke jednostkowa rozumie sie dawke pojedyncza w postaci gotowej do zapakowania i pózniejszego podania jej pacjentowi bez dalszych operacji, czyli w postaci trwalego preparatu, zawierajacego sama substancje czynna, albo takze mieszanine stalych lub cieklych nosników i wypelniaczy ze skladnikiem aktywnym.Le^ w postaci zastrzyków jest szczególnie ko¬ rzystny w przypadkach, w których chodzi o szyb¬ kie odwodnienie, na przyklad przy obrzeku pluc, wymagajacym natychmiastowej interwencji. Przy leczeniu dlugotrwalym, na przyklad nadcisnienia, 4 447 4 . -odpowiedniejsze jest. stosowanie tabletek lub ka¬ psulek, ze wzgledu Tia przedluzone dzialanie leku podanego doustnie, a szczególnie przy podawaniu - tabletek o zwolnionym wchlanianiu. Przy leczeniu wad serca i nadcisnienia takie tabletki moga ko¬ rzystnie zawierac takze inne skladniki lecznicze, takie jakie juz uprzednio wymieniono.Jako farmakologicznie dopuszczalne sole kwasu o wzorze 1 korzystnie; stosuje sie na przyklad sole metali alkalicznych, metali ziem alkalicznych, sole amonowe lub z aminami takimi jak mono-, dwu-, lub trójalkiloamiriy, mono-, dwu-, lub trój- alkanoloaminy lub aminy cykliczne. Jako estry stosuje sie korzystnie estry podstawionych lub nie- ? podstawionych, nizszych, alifatycznych alkoholi lub aryloalkoholi albo aralkiloalkoholi, na przyklad ester metylowy, cyjanometylowy, fenylowy lub benzylowy.Ponizej podano przyklady wytwarzania kwa¬ su 3-amino-4-fenoksy-5-sulfamylobenzoesowego oraz jego amidu, stosowanych jako produkty wyj¬ sciowe w procesie prowadzonym sposobem wedlug wynalazku.A. (a) Mieszanine 140 g kwasu 4-chloro-3-nitro- -5-sulfamylobenzoesowego, 100 g fenolu, 170 g wo¬ doroweglanu sodowego i 1000 ml wody miesza sie i ogrzewa w temperaturze 85qC w ciagu 16 godzin, po czym chlodzi do temperatury 4°C, odsacza wy¬ dzielona sól sodowa kwasu 3-nitro-4-fenoksy-5-sul- famylobenzoesowego, przemywa lodowata woda, po czym rozpuszcza w 3000 ml wrzacej wody i roztwór zakwasza 4 n kwasem solnym. Wytra¬ cony kwas 3-nitro-4-fenoksy-5-sulfamylobenzoeso- wy odsacza sie i suszy, otrzymujac produkt o tem¬ peraturze topnienia 255—256T!. (b) Zawiesine 20 g kwasu 3-nitro-4-fenoksy-5- -sulfamylobenzoesowego w 100 ml wody alkalizuje sie 1 n wodorotlenkiem litu o wartosci pH 8, i otrzymany roztwór uwodornia w temperaturze pokojowej pod cisnieniem 1,1 atm gazowym wo¬ dorem w obecnosci 0,6 g katalizatora zawieraja¬ cego 10% palladu na weglu. Po ustaniu pochlania¬ nia wodoru odsacza sie katalizator i przesacz za¬ kwasza 4 n kwasem solnym do wartosci pH 2,5.Wytracony kwas 3-amino-4-fenoksy-5-sulfamylo-' benzoesowy odsacza sie, przekrystalizowuje z u- wodnionego etanolu i suszy, otrzymujac produkt topniejacy w temperaturze 255—256°C.B. (a) Mieszanine 5 g 3-nitro-4-fenoksy-5-sulfa- cft mylobenzoesowego i 50 ml chlorku tionylu ogrze- 50 wa sie w ciagu 5 godzin na lazni parowej, po czym odparowuje do sucha, otrzymujac surowy chlorek 3-nitro-4-fenoksy^5-sulfamylobenzoilu. (b) 4 g surowego chlorku 3-nitro-4-fenoksy-5- 55 -sulfaanylobenzoilu dodaje sie porcjami do 40 ml cieklego amoniaku, po czym oddestylowuje sie nadmiar amoniaku i pozostalosc rozciera z 50 ml wody. Wytracony amid kwasu 3-nitro^4-fenoksy- ^5-sulfamylobenzoesowego odsacza sie i dwukrot- 60 nie przekrystalizowuje z wodnego roztworu etano^ lu, po czym suszy otrzymujac produkt topniejacy W temperaturze 255—256QC. (c) Do zawiesiny 2,4 g amidu kwasu 3-nitfo-4- Hfenoksy-5-sulfamylobenzoesowego w 25 ml wody 65 dodaje sie 10 ml 1 n wodorotlenku litu i otrzy-84 447 6 many roztwór uwodornia w temperaturze pokojo¬ wej gazowym wodorem pod cisnieniem 1,1 atm w obecnosci 0,2 g katalizatora zawierajacego 10% palladu na weglu. Po -ustaniu pochlaniania wo¬ doru odsacza sie katalizator i przesacz traktuje 5 4 n kwasem solnym do uzyskania wartosci pH 7,5.Wytracony amid ltwasu 3-amino-4-fenoksy-5-sulfa- mylobenzoesowego odsacza sie i suszy, otrzymujac produkt o temperaturze topnienia 291—292°C. (d) Mieszanine 1 g amidu kwasu 3-amino-4-fe- 10 noksy-5-sulfamylobenzoesowego i 20 ml 1 n wodo¬ rotlenku sodowego utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny, po czym chlodzi, zakwasza 4 n kwasem solnym do wartosci pH 2,5 i odsacza wytracony kwas ^-amino-4-fe- 15 noksy-5-sulfiamylobenzoesowy. Produkt przemyty wodnym roztworem etanolu i wysuszony topnieje w temperaturze 252—253TJ.Sposób wedlug wynalazku' zilustrowano w na¬ stepujacych przykladach. 20 Przyklad I. Do zawiesiny 10 g kwasu 3-ami- no-4-fenoksy-5-sulfamylobenzoesowego w 200 ml n-butanolu dodaje sie mieszajac 2 ml stezonego kwasu siarkowego, po czym mieszanine utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, od- parowujac z ukladu wode powstajaca podczas re¬ akcji.Gdy widmo magnetycznego rezonansu jadrowego próbki mieszaniny reakcyjnej, rozcienczonej alko- holem n^butylowym, pokazuje przy dwóch duble¬ tach protonów aromatycznych pierscienia, do któ¬ rego przylaczona jest grupa sulfamylowa, ze 90% posredniego produktu, to jest estru butylowego kwasu 3-amino-4-f enóffisy^S-sulfamylobenzoesowego, zostalo przeprowadzone w odpowiedni ester 3-n- -ibufylo-aminobenzoesowy, co objawia sie w wid¬ mie podwyzszeniem czestotliwosci na wyzszy po¬ ziom, do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie 200 ml 2 n roztworu wodorotlenku sodu i utrzymuje mie¬ szanine w stanie wrzenia w ciagu 45 minut.Po zmydleniu estru mieszanine zobojetnia sie *° stezonym kwasem solnym az do uzyskania war¬ tosci pH 8. Po ostygnieciu wytraca sie osad soli sodowej kwasu 3-n-butyloamino-4-fenoksy-5-sulfa- mylobenzoesowego. Sól te krystalizuje sie z 100 ml wody. Przy krystalizacji przylacza ona 3 mole wo- *5 dy. Sól te rozpuszcza sie w 200 ml wrzacej wody i roztwór zakwasza do wartosci pH 2,5 za po¬ moca 1 n kwasu solnego. Po ochlodzeniu odsacza sie wytracony osad, krystalizuje go z wodnego roztworu alkoholu etylowego i suszy. 50 Otrzymuje sie kwas 3-n-butyloamino-4-fenoksy- , -5-sulfamylobenzoesowy topniejacy w temperatu¬ rze 230—231°C.Przyklad II. 1,82 g kwasu 3-n-butyloamino- -4-fenoksy-5-sulfamylobenzoesowego rozpuszcza sie 55 w 20 ml wrzacego alkoholu etylowego i do roz¬ tworu dodaje 0,3 g etanoloaminy rozpuszczonej w 15 ml alkoholu etylowego. Po ochlodzeniu mie¬ szaniny odsacza sie wytracony osad i krystalizuje go z alkoholu etylowego, otrzymujac sól etanolo- 60 aminy i kwasu 3-n-butyloamino-4-fenoksy-5-sulfa- mylobenzoesowego, topniejaca w temperaturze 194— ^195°C.Przyklad III. 10 g soli etanoloaminy i kwa¬ su S-n-butyloamino-Wenoksy-S-sulfamylobenzoeso- es wego rozpuszcza sie w 50 ml wrzacej wody i do roztworu dodaje 5 ml nasyconego roztworu wod¬ nego chlorku potasowego. Po ochlodzeniu straca sie osad, który odsacza sie i krystalizuje z wody, otrzymujac jednowodne krysztaly soli potasowej ' kwasu 3-n- zoesoweigp.Przyklad IV. 4,25 g soli etanoloaminy i kwa¬ su 3-n4utyloamino-4-fenoksy-5-sulfamylobenzoeso- wego rozpuszcza sie w 150 ml wody i mieszajac dodaje 2 ml 40% wodnego roztworu chlorku wap* niowego. Straca sie osad, który odsacza sie i suszy, otrzymujac obojetna sól wapniowa kwasu 3-n-bu- tyloamino-4-fenoksy-5-sulfamylobenzoesowego, za¬ wierajaca 3,5 czasteczek wody krystalicznej.Przyklad V. Mietszanine 3. g kwasu 3-n-bu- tyloamino-4-fenoksy-5-sulfamylobenzoesowego i /^60 ml alkoholu metylowego nasyca sie gazowym chlo¬ rowodorem, przy czym mieszanina ogrzewa sie samorzutnie. Po ochlodzeniu i odstaniu w ciagu godzin mieszanine odparowuje sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc krystalizuje z 15 ml alkoholu metylowego, otrzymujac ester metylowy kwasu 3-n-butyloamino-4-fenoksy-5-sul- faimylobenzoesowego, topniejacy w temperaturze 148°C.Przyklad VI. Mieszanine 1 g kwasu 3-n-bu- tyloamino-4-fenoksy^5-sulfamylobenzoesowego, 0,625 g nitrylu kwasu chlorooctowego, 0,28 g trójetylo- aminy i 10 ml bezwodnego acetonu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 19 godzin, po czym chlodzi, odsacza wytracony osad chlorowodorku trójetyloaminy i przesacz od¬ parowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. 1D0 pozostalosci dodaje sie 20 ml wody i 50 ml octanu etylu, po czym wartosc pH warstwy wod¬ nej doprowadza sie do 7,5. Nastepnie oddziela sie warstwe organiczna, przemywa rozcienczonym roz¬ tworem wodoroweglanu sodu, osusza i odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc krystalizuje sie kilkakrotnie z mieszaniny chloro¬ formu i eteru naftowego, otrzymujac ester cyjano- metylowy kwasu 3-n-butyloamino-4-fenoksy-5-sul- famylobenzoesowego, topniejacy w temperaturze 159^161°C.'Przyklad VII. Do roztworu 1 g kwasu 3-n- -butyloamino-4-fenoksy-5-sulfamylobenzoesowego W ml bezwodnego acetonu dodaje sie 0,278 g trój¬ etyloaminy, po czym mieszajac dodaje sie roztwór 0,315 g chlorku metanosulfonylu w 5 ml bezwod¬ nego acetonu i miesza nadal w ciagu 1,5 godziny w temperaturze 20^0. Otrzymany roztwór miesza¬ nego bezwodnika wkrapla sie mieszajac do 30 ml wodorotlenku amonowego zawierajacego 7 g amo¬ niaku, po czyim odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem nadmiar amoniaku i aceton i do pozo¬ stalosci dodaje 4 n kwasu solnego do uzyskania wartosci pH 7,5.Nastepnie odsacza sie wytracony osad i prze- krystalizowuje go jgy&akrotnie z wodnego roztworu etanolu. Po wysuszeniu w temperaturze 115°C pod zmniejszonym cisnieniem otrzymuje sie amid kwa¬ su 3-n^butyloamino-4-fenoksy-5-sulfamyloibenzoeso- wego o temperaturze topnienia 223—224°C.84 447 PL

Claims (4)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowego kwasu 3-butylo- amino-4-fenoksy-5-sulfamylabenzoesowego o wzo¬ rze 1 lub jego soli, estrów albo amidu, znamienny tym, ze kwas S-amino^-fenoksy-S-sulfamylobenzo- esowy o wzorze 2 lub jego sól, ester albo amid poddaje sie procesowi butylowania.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze proces butylowania prowadzi sie za pomoca zwiaz¬ ku o ogólnym wzorze n-C4H9X, w którym X ozna- 10 8 cza atom chlorowca, grupe karboksylowa, sulfony- loksylowa, alkilosulfonyloksylowa lub arylosulfony- lofcsylowa.
3. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze proces butylowania prowadzi sie na drodze re¬ dukcyjnego butylowania, dzialajac n-butanolem.
4. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze otrzymany ester lub amid kwasu 3Hbutyloamino- -4-fenoksy-5-sulfamylobenzoesowego przeprowadza sie w wolny kwas 3-butyloamino-4-fenoksy-5-sul- famylobenzoesowy droga hydrolizy. v^ x0 w/ Xl Wzór i H2N0^S C00H Wzór 2 Cl Cl 02S NO, NH3 Cl NO, Wzór 3 C00H H2NQtS C00H Wzar 4 ^--^^ O-O N°2 HjNO^S O -o NH, C00H "*m*S ^ C00H Wzór 5 Wzór 2 Schemat RSW Zakl. Graf. W-wa, Srebrna 16, z. 424-76 O — 110+20 egz. Cena 10 zl PL