PL84236B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych, farmakologicznie wartosciowych, zasadowo podstawionych pochodnych 4(3H)-chinazoliny o ogól¬ nym wzorze 1, w którym R' oznacza rodnik o wzo¬ rze 18, przy 'dzyim R" oznacza rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, który moze byc podstawiony przez girupe cyjanowa, grupe dwuHnizszoalkiloaini- nowa, grupe hydroksylowa, grupe [nizszoalikaksylo- wa, grupe inizszoalkraksykariboksylowa, grupe acylo- ksylowa o wzorze 3 albo przez rodnik fenylowy, rodnik cyMoaltoilowy o 3^6 atomach wegla albo rodnik alkenyIowy o 2 albo 3 atomach wegla, R'" oznacza rodnik alkilowy o 1—3 atomach wegla albo R" i R"' razem z atomem azotu, z którym sa one zwiazane, tworza rodnik piirolidynowy, size- sciometylenoiminowy, piperydynowy, morfolinowy, tiomorfolinowy albo piperazynowy, przy czym rod¬ nik piperazynowy w polozeniu 4 moze byc podsta¬ wiony przez grupe metylowa albo grupe acyloksy- etylowa o wzorze 19, Rx oznacza wodór, rodnik alki¬ lowy o 1—3 aitomach wegla, rodnik benzylowy albo fenylowy, przy czym obydwa ostatnie moga byc ewentualnie podstawione przez nizsze grupy alki¬ lowe, nizsze grupy alkoksylowe albo przez chlo¬ rowiec, albo rodnik pirydylowy, R2 oznacza wodór, grupe initrowa, aminowa, trójfluorometyIowa i me- toksylowa, Rs oznacza grupe alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, m oznacza liczby 1, 2 albo 3 i n oznacza liczby 1—4.Z Polaczona poprzez atom azotu reszta drugorze- dowej aminy R' moze byc ipochodna jedno- lub dwuamiLn szeregu alifatycznego, np. dwualkiloamin, alkiloalkenyloamin, alkilenodwuamin, hydroksyalki- loamin, alkoksyalkiloamiin i aikilocyjanoalkiloamin, alkilo^alkolksykarbonyloalkiloamin i dwu(alkoksy- karbonyloalkilo)^amin.Przykladem tego rodzaju amin sa: dwumetylo- amiina, dwuetyloamina, allilometyloamina, N,N-dwu- etylo-N'-metyloetylenodwuamina, NyN-dwuetylo-N'- -metylonpropylenodwuamina, N-metyloetaoioloaraiiwa, N-metylo-propanoloamina, N-izopropylo-etanoloami- na, N-butylo-etanoloamiina, N-benzyloetainoloamina, N-metylo-metoksy-propyloamina, N-metylo-etoksy- propyloairiina, NHmetylo-p-cyjainoetyloamina, N-me- tylo-P-etoksylkarbonyloetyloaimina, bis-p-etoksykar- bonyloetyloamina.Przykladem amin cykloaliiatycznych sa: N-me- tylo-cyklo-propyloamina, N-metylo-cykloheksylo- ami Przykladem amin szeregu aryloalifatycznego sa: fenyloalkilo-alkiloaminy jak benzylo-metyloamina, fenylo-metyloamina.Przykladem heterocyklicznych zasad azotowych sa: 5-, 6- i 7-czlonowe heterocykliczne zasady azo¬ towe, jak pirolidyna, morfolima, tiomorfolina, pipe¬ rydyna, N^metylo^piperazyna, N-fenylopiperazyna, N-(p-hydroksyetylo) -piperazyna, N-fy-hydroksypro- pylo)-piperazyna, szesciometylenoiinina. 84236$4*3$ 3 Okreslone pozycje do podstawienia przez R, sa wyróznione. Przy pojedynczym podstawieniu grupa R, stoi w szczególnosci w pozycji 7, przy podwój¬ nym podstawieniu w pozycji 6, 7 lub 7, 8, a przy potrójnym podstawieniu korzystnie w pozycji 5, 6, 7 lub 6, 7, 8.Nowe pochodne 4{3H)-chinazoliny otrzymuje sie wedlug wynalazku w ten sposób, ze 4(3H)-chinazo- liny o ogólnym wzorze 2, w którym Rx, Rj i n maja wyzej podane znaczenie, i R oznacza irodnak o wzo¬ rze 18, paizy czym R" oznacza rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, który moze byc podstawiany przez cgjanowa grupe, grupe dwu^nizazjoalkiloami- nowa, grupe hydroksylowa, grupe indzszoalkokisylowa, grupe nizszoalkoksykarbonylowa albo przez rodnik fenylowy, rodnik cykloailkilowy o 3—6 atomach wegla albo rodnik-alkilowy o 1^3 atomach wegla albo R" d R"' *razem z atomem azotu, z którym sa one zwiazane, tworza rodndk pirolidynowy, sze- sciometylenoiimiinowy, piperydyntowy, morfollinowy, tiomorfoliinowy, albo piperazynowy, jprzy czym rod¬ nik piperazynowy w polozeniu 4 moze byc podsta¬ wiony przez grupe metylowa albo przez grupe hy- droksyetylowa, poddaje sie acylowaoiu w bezwod¬ nym obojetnym rozpuszczalniku organicznym w temperaturze miedzy 15°C i temperatura wrze- rtia rozpuszczalnika organicznego za pomoca halo¬ genku kwasu alkoksybenzoesowego o ogólnym wzo¬ rze 20 w obecnosci srodka wiazacego kwasy.Przy zastosowaniu produktów wyjsciowych, w których zwiazana poprzez atom azotu reszta aminy R zawiera grupe hydroksyalkilowa, stosujac 2 mole kwasu alkoksybenzoesowego, albo jego funk¬ cyjnej pochodnej otaymuje sie odpowiednie dwu- estry. Potrzebne jako surowce wyjsciowe 3-(Y-ami- no-p-hydix)kBypix)pylo)-4(3H)^chinazoliinony mozna wytwarzac róznymi drogami, jak widac z przy¬ kladów.Wytworzone sposobem wedlug wynalazku pochod¬ ne 4(3H)-chinazolinonu sa wartosciowymi srodkami leczniczymi. Maja one specyficzne dzialanie roz¬ szerzajace naczynia wiencowe i przewyzszaja pod tym wzgledem znane tego rodzaju substancje.Badanie farmakologiczne dzialania rozszerzajace¬ go naczynia wiencowe przeprowadizono na podsta¬ wie zmian preznosci tlenu w krwi zyl wiencowych u psa metoda opisana przez Sohapera W. K. A. i wspólpracowników [Schaper W. K. A., Xhon- neux R. i Bogaard J. M., „Uber die kontiinuierliche Messung des Sauerstoffdruck iim Ven6sen Ooro- narblut" — „O ciaglym pomiarze preznosci tlenu w krwi zyl wiencowych", Naunyn-Schmiedeberg^ Arch. exp. Path. u. Pharmak. 245, 383—389 (1963)].Tab Poddane narkozie spontanicznie oddychajace zwie* rzeta otrzymywaly preparaty doswiadczalne apliko¬ wane dozylnie. Przy tym trybie dos^wiadczen wy¬ wolane dzialaniem badanej substancji rozszerzenie arterii wiencowych i zwiazane z tym zwiekszenie przeplywu wiencowego powoduje wzrost, preznosci tlenu w krwi zyl wiencowych.Pomiaru preznosci tlenu dokonywano polarogra¬ ficznie elektroda platynowa wedlug. Gleichmann- -Lubbersa (Gleichmann U. i Duebers D. W., „Die Messung des Sauerstoffdrucks on Gasen und Fltissig- keiten mit der Platin-Elektrode uriter besonderer Berucksichtigung der Messung im Bkrt". pomiar preznosci tlenu w gazach i cieczach elektroda pla¬ tynowa ze szczególnym uwzglednieniem pomiaru we krwi". Pfliigers Arch. 271, 431—455 (1960)]. Rytm serca oznaczano w sposób ciagly elektronicznie z sy- stoMcznych maksimów cisnienia krwi arteryjnej.Cisnienie krwi arteryjnej mierzono w znany spo¬ sób tensometrycznym elektromanometrem Stathama w arteria femoralis.Wyniki przeprowadzonych badan farmakologicz¬ nych zestawiono w zalaczonej tablicy I. Preparaty badano kazdorazowo w postaci ich chlorowodorków.Przy wytwarzaniu drazetek i tabletek z wytwo¬ rzonymi wedlug wynalazku pochodnymi chinazoli- nonowymi jako aktywnym skladnikiem, mozna te substancje mieszac ze zwyklymi srodkami pomoc¬ niczymi do tabletkowania, jak skrobia, laktoza, talk itp. Mozna tu stosowac wszystkie przyjete w far¬ macji materialy do tabletkowania i drazetkowania.Do wytwarzania roztworów do zastrzyków nadaja sie np. szczególnie chlorowodorki pochodnych chi- nazolinonu, gdyz sa one przewaznie dobrze roz¬ puszczalne w wodzie. Oczywiscie, roztwory do za¬ strzyków produktów nierozpuszczalnych w wodzie mozna wytwarzac stosujac w znany sposób znane srodki dyspergujace, emulgatory i/lub srodki ulat¬ wiajace rozpuszczenie.Przyklad I. Wytwarzanie zwiazku o wzorze 5: 37,9 g (0,1 mola) 2-metylo-3-(Y-dwuetyloamino-p- -hydroksypropylo)^,7,8HtrójmetokBy-4(3H)-chinazoli- nonu rozpuszcza sie w 300 ml bezwodnego benzenu i zadaje 11,1 g (0,11 mola) trójetyioaiminy. Nastep¬ nie wkrapla sie mieszajac w temperaturze poko¬ jowej roztwór 25,3 g (0,11 mola) chlorku 3,4,5-trój- metoksyberizoilu w 80 ml bezwodnego benzenu i miesza dalej w ciagu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Nastepnie ogrzewa sie do wrzenia i mie¬ sza w ciagu 10 minut pod chlodnica zwrotna. Po ochlodzeniu odsacza sie wydzielony chlorowodorek trójetyloaminy, a przesacz zateza sie pod próznia, lica I 45 50 Preparat 1 2-metylo-3-[Y-dwuetyloamino- -P-(3,4,5-trójmetoksy-benzoiloksy)- -propylo] -6,7,8^trójmetoksy-4(3H) - -chdnaEolinon LD 50 g/kg dla myszy dozylnie 2 Dawka mg/kg dozylnie 3 0^05 Maksymalna zmiana preznosci tlenu w krwi zyl wiencowych w % 4 -Hioo w minutach 35 Maksymalna zmiana czestosci uderzen serca w % 6 H05 w minutach 7 ¦ 30 v6 Tablica I (d.c.) 1 1 2-metylo-3-[Y-morfolino-p-(3,4,5- -trójmetotay-benzoiloksy)-^propylo] - -6,7,8-trójmetoik]sy-4(3H)-cMrlaaolin)0(n 2-metylo-3-[Y-pirolidyno-P-(3,4,5- -trójmeijoksy-benBoiloksy)-paxpylo]- -6,7,8-trójnietoiksy-4(3H) -chinazolinon 2-metylo-3-[y-dwu-n-propyloamino- -|3-(3,4,5-trójmetoksy- -benzoiloksy)-propylo]- -6,7,8-tróJ!metoksy-4(3H) -chinazolinon 2-metylo-3-[Y-NHmetylo-N-allilo- amino-P(3,4,5^tróJ!m©toksy-beinizo- iloksy)-propylo]-6,7,8-trójmetaksy- -4(3H)-chinazoliinon 2-metylo-3-[y-N-metylo-N- -etyloamino-p-(3,4,5- -trójmetaksy^benzoiloksy)ipropylo] - -6,7,8-trójimetoksy-4(3H)-chinazolinon 2-metylo-3-[Y-piperydyno- -|3-(3,4,5-trójmetoksy-benzo- iloksy) npropylo] -6,7,8^trójmetoksy- -4(3H)-chinazoiinon 2-metylo-3-[Y-szesciometyleno- -imino-P-(3,4,5-trójmetoksy- -benzoilofesy)-propylo]- -6,7,8-trójmetoksy-4(3H)chinazolinon 2^metylo-3-[Y-(4-(|3-(3,4,5-trójme- toksy-benizoiloksy)-etyio \npiparazyno (1)-|3-(3,4,5-trójinetoiksy-benzoiloksy- -propylo]-6,7,8-lirójinetoksy-4(3H)- -chinazoliinon 2-metylo-3- [Y-4-metylo-piperazyno- -(l)-p-(3,4,5-trójmetoksy- -benzoiloksy)-propylo]-6,7,8- -trójmetoksy-4(3H)-chinazolinon 2-etylo-3-[Y-morfolino-P-(3,4,5- -trójimetoksy-benzoiloksy-propylo]- -6,7,8-trój'metoksy-4-(3H)-chimazo- linon 2-etylo-3-[Y-dwuetyloamino-p- -(3,4,5-lTÓjinetokBy-oenzoiloksy)- -propylo] -6,7,8-trójmetoksy- -4(3H)-chiinazolinon 2-etylo-3 [Y-piperydyno-|3-(3,4,5- -trójfmetofcsy^benzoiloksy)-propylo]- -6,7,8-tróiJetoksy-4(3H)-chinaizaliinon 2-etylo-3n[Y-pdiroMdyno-P-(3,4,5- -trójmetoksy^beinizoilokBy)^propylo]- -6,7,8^trójffnetoksy-4(3H)-chinazolinon 2-etylo-3-[Y-N-metylo-N-co- -metoksypropyloaTnino-P-(3,4,5- -trójmetoksy-benzoiloksy)-propylo] - -6,7,8-trójtnetoksy-4(3H)- -chinazolinon 1 2-etylo-3-[Y-Nnmetylo-N-allilo- 1 -amino-13-(3,4,5-trójnietoiksy- -benzoiloksy)^propylo] -6,7,8- -trójmet3oksy-4(3H)-chinazolinon 2-etylo-3-[Y-N-metylo-N- -cyMoheksylo-amino-P- (3,4,5- -trójmetoksy-benzoiloksy)-propylo]- -6,7,8-trójmetoksy-4(3H)-chinazolinon 2-metylo-3-[Y-Nnmetylo-N-0- -etoksykarbanyloetylo-ainino-P- -(3,4,5-trójmetoksy-benzodloksy)- -propylo] -6,7,8-trójmetoksy-4(3H)- -chinazolinon 2nm,etylo-3n[Y^N/N-d,wii-(P-etoiksy- kai1xmyloetylo)Hatrn!ino-P-(3,4,5- -trójmetaksy-ibenizoiloksy)-propylo]- -6,7,8-trójmetokisy-4(3H)-chinazolinon | 1 2 0„18 0,18 0,11 0,16 017 0,11 0,13 0,085 0,1 1 3 0,05 0,5 <*05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,1 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,1 0,1 0,1 0,1 | 1 4 ,H-35 +100 +40 +13 +18 +48 +18 +165 +20 +75 +72 +69 +89 +91 +150 +67 +21 +21 | | 5 | 6 .15 120 ~3 ~20 ^10 35 ^40 ^40 «*45 ,15 25 46 ,io ^30 20 +13 +38 !0 +9 0 0 +19 +6 0 0 +19 +10 +50 0 —112 0 | 1 7 ;5 ~15 0 3 0 0 -35 0 0 «15 tto tLO 0 6 084236 Tablica I (d.c.) 1 2Hmetylo-3-([Y-NHmetylo-N-P-cyjiano- etylonaniino-|3-C3,4,5-trójmetaksy- -benzoiloksy) ipropylo]- -6,7,8-trójmetotasy-4(3H) nchinazolinon [ 2-(3,4,5^trójimetoksyfenylo)-3- -i[Y^dwuetyloainjino-P-(3,4,5-ftrój- metofcsy^betnzoilokisy)-propylo]- ^,7,8^trójmetoksy-4(3H)-cninazoli(non 2-fenylo-3nrY^dwuetyloaminio-P- -(3,4,5HtrójmetotesyHbe[n0O(iloksy)- Hpropylo}-6,7,8-trójmetoksy-4(3H)- ^ChanaizoMimon 2^ipdiry ^(3,4,5-trójmetoksy-benzoiloksy)- -propylol-6,7,8-trójmetoksy-4(3H)- -chdinazoilinon 2^-tolilo-3HrY^dwuetyloaimiino-p- -(3,4,5ntrójmetoiksy4enzoiloksy)- -piropylo]-6,7,8^trójmetoksy-4(3H)- -ehinazolinon 2np^chlorofenylo-3nrY-dwuetylo- amino-P-<3,4,5-trójmeto(ksy- ^benzoiloksyipropylo]-6,7,8- -trójmetokisy-4(3H)-ohinaEolijnoin 2-me1ylo-3H[Y^^^etyloa!m!ino-P- -(3,4,5-trójimetaksynbenaoiloiksy)- -ipropyk)]-6,7,8Hdwumeto(kisy-4(3H)- -chin^zolinon 2-metylo-3-[Y-dwuetyloamino-p- (3,4,5-trójmetolksy-benzoiloksy)- npi^yM-5,6,7,8-czterometoksy- -4(3H)Hohinazoliinon 2-n-pP0pylo-3-;[Y^piperydyino-p- (3,4,5-trójmetoksy-benzoiloksy)- ipropylo]-6,7,8^trójmetoiksy-4(3H)- ^ohinazoltnofn 2^nipanopylo-3^Y^nioirMino-P- -<(3,4,5^1rojme1)oksy^ben0oilok!sy)- -propylo]-6,7,8-trójnietofesy-4(3H) - -ehinazolinon 2Hmetylo-3^[Y-dwuetyiloamii)no-p- j(3,4;5^ójin^tc4csy-beinaodlokBy)- ipropyto]-5,6,7-trójmetokBy-4(3H)- ^chiniazoMnon 2-etylo-3n[Y-nK)irfcdto ^ójetoita^benzoofloksyj^pr^ -6,7,8^trójmetokBy-4(3H)-chinazolinon 2-etylo-3H[Y-dwuetyloamano-P- -(3,5^wumetokBy-4Hn^butofesy- -benzoiloksy)ipropylo]- 1 -6,7,8-trójmetoksy-4(3H)-ehinazolinon 2 0,082 0,24 0,063 0,15 0,25 0,15 0,17 0,13 0,11 0,063 3 M 0,05 Q,05 Q,05 0,05 0»05 1,0 0,05 0,05 0.05 Q,05 0,05 Q,05 4 +20 +16 +30 +33 +13 +10 +51 +37 +91 +100 +18 +79 '+67 «*30 «d0 ~40 ^15 ~10 40 45 «45 ~55 6 0 0 +8 +19 +19 +13 +52 +29 +11 0 +31 +19 0 7 1 (0 0 00 as «*4j5 '0 ' 30 «10 '0 Pozostalosc rozrabia sie rozcienczonym kwasem solnym i odsacza od nierozpuszczonej pozostalosci.Kwasny przesacz aUcalizuje sie przez dodanie sta¬ lego potazu, a wydzielony oleisty produkt reaikcji rozrabia sie octanem etylu. Po osuszeniu nad po¬ tazem otrzymuje stie po wprowadzeniu do roztworu w octanie etylu suchego chlorowodoru chlorowo¬ dorek 2^metylo-3H[Y^wuetyloaimlino-P-(3,4,5-trójme- toksybenzoksy)-propylo]^6,7,8-trójmetoksy-4(3H)-chi- nazolinonu w postaci bezbarwnych igiel o tempera¬ turze topnienia 148°C.Wydajnosc 47 g, tj. 78,7% wydajnosci teore¬ tycznej.Wytwarzanie produktu wyjsciowego: 55 60 65 a) 2-Metylo-6,7,8-trójmetoksy-4H-3,l-benzoksazy- non-4 22,7 g (0,1 mola) kwasu 3,4,5-trójmetoksy-an- trandlowego rozpuszcza sie w 200 ml bezwodnika octowego i miesza w ciagu 15 godzin pod chlod¬ nica zwrotna. Nastepnie mieszanine reakcyjna za- teza sie pod próznia, a pozostalosc miesza z 10% wodnym roztworem dwuweglanu sodowego. Nie¬ rozpuszczalny w wodzie produkt reakcji rozrabia sie octanem etylu i przemywa jeszcze kilkakrotnie rozcienczonym wodnym roztworem dwuweglanu so¬ dowego. Warstwe w octanie etylu osusza sie nad potazem i zateza do sucha pod próznia. Otrzymuje sie w ten sposób 2Hmetylo-6,7,8-trójmetoksy-4H- -3,l-benzoksazynon-4 w postaci zóltawych igiel o temperaturze topnienia 112°C.84236 Wydajnosc 22 g, tj. 87,6% wydajnosci teore¬ tycznej.W analogiczny sposób wytwarza sie nastepujace produkty: 2-etylo^6,7,8-trójmetofcsy-4H-3,l- -benzoksazyinon-4 2Hn-propylo-6,7,8^trójmetoksy- -4H-3,lJbenzotosazynon-4 2^metylo-5,6,7-toójimetok5y- -4H-3,l-benzok»azynon-4 2-metylo-56J,8HCzterome1oksy- -4H-3,l-benzokisazynan-4 2nmertylo-6,7-dwiuimeto(ksy- -4H-3,l-benzoksazynon-4 2Hmetylo-7^chloro-4H-3,l- -benzoksazynon-4 2-metylo-6,8-dwu(Moro-4H-3,l- -ibenzoksazynon-4 2jmetylo-7^ójfluorometylo- -4H^3,14enzoksazynon-4 2-metylo-7nnitro-4H-3,l- -benzoksazynon-4 Temperatura itopnlenda 69°C 46°C 134°C oletf 189°C 149°C 144°C 76°C 140°C b) 2-Metylo-3-(Y^wuetyloamino-P-hydroksypro- pylo) -6,7,8-trójmetoksy-4(3H)-chinazolinon. ,1 g (0,1 mola) i 2^metylo-6,7,8^trójmetoksy-4H- -3,14)enzoksazynonu-4 1 44 g (0,3 mola) Y^dwuetylo- aminc^p-hydiroiksypropyloamdiny miesza sie w atmo¬ sferze azotu w ciagu 6 godzin w temperaturze 140°C. Nastepnie oddestylowuje sie pod próznia nadmiar Y^wuetyloanTino-0-hydroksy^^ a pozostalosc (rozpuszcza sie w 200 ml wrzacej wody.Po dluzszym odstaniu wydziela sie po ochlodze¬ niu wodnego roztworu produkt reakcji w postaci krystalicznej. Surowy produkt odsacza sie, prze¬ mywa woda i suszy. W celu oczyszczenia przekry- stalizowuje sie go z ibenzenu. W ten sposób uzy- .skuje sie 2-metylo-3-i(Y^wuetyiloamino-P-hydroksy- propylo)-6,7,8-trójmetokBy^(3H)-chinazoliinon w po¬ staci bezbarwnych krysztalów o temperaturze top¬ nienia 83°C.Wydajnosc 17 g, tj. 45% wydajnosci teore¬ tycznej.W analogiczny sposób wytwarza sie nastepujace 4(3H)-chinazolinony o ogólnym wzorze 2, które ze¬ stawiono w tablicy II. n H ¦ 7-NOi 7-JNH, 7- 7-CF8 6,8-Clf 6,7-(OCH8)2 ,6,7-(OCH8)8 » 6,7,8-(OCH,)s 91 » ii 91 » " ii w »» ii 99 ii 99 " ** MJWPCBJ* 99 " " 99 99 " 99 " " »» 99 R, CH, 19 a tt a a a a ii H CH, a a a a a 11 a tt tt u » ii tt CH, 91 \ ii C2H5 tt n a a " " n-C3H7 a Tablica II R -^(Oft)* 99 ii » M » » » wzór 6 a » wzór 7 -N -W(CH8)C2H5 ^N(CH8)C4H, ^N(CH8)CH2-—CH=CH2 —N(CH3)CH»CH,OH -N(CH8)CH2CH2N(C2H5)8 -^N^CH^CHjOHjCHjOCssHb wzór 8 wzór 0 ^N(iCH8)CH2—C6H5 wzór 10 wzór 7 wzór 11 wzór 12 wzór 13 wzór 14 ^(W, -^N —N(CH8)CH2—CH=CH2 wzór 9 wzór 6 wzór 10 wzór 7 ii wzór 6 Temperatura topnienia dwuchloro- wodorków °C 76° rozklad 88° zasada 147° 130° 113° 90° „ 110-411° „ 123° 142° 115° rozklad 92—95° zasada 72° rozklad 89—91° zasada 142° rozklad 95° 97° 60 zasada 65° rozklad (trójchloro- wodorek) olej 80° rozklad 130° 117° 70° rozklad 108° zasada 104° 153° zasada (trójchloro- wodorek) 118° zasada 197° (trójchloro- wodorek) olej 120° 123° 127° olej 130° zasada 129° 136° 140°84236 11 Tablica II (d.c.) n - 11 11 " 11 »» l» l »» »» ,6,7,8-(OCH3)4 Rt C.H5 0,11,(4-01) C,H,(3,4,5-(OCH3)8 C.H^-CHJ (2,3,4-(OCHs)8 wzór 15 CH8 • » » R ^N(C8H5)2 » ?» »» wzór 6 N-«Wt ^(CH8)CH8CHSCKXC1H5 -^(CHgJCI^CHjCN ^N(OHjCHjCOOGfH5)2 ^N(C*H5) Temperatura topnienia dwuchloro- wodorków °C WA ii 1171 88° (dwuchlo- rowodorek) 90° rozklad 90° fasada 96° olej 80° rozklad 50° 97° zasada Przyklad II. Wytwarzanie zwiazku o wzo¬ rze 16: 54,5 g (0,1 mola) trójchlorowodorku 2-me- tylo-3-[Y-4,-P-hydroksyetylo-piperazyno[l/]-0-hy- drolksypropylo]6,7,8-trójmetoksy-4(3H)-chinazolinonu dysperguje sie z dodaitkiem 55,5 g (0,55 mola) trój- metyloaminy w 400 ml bezwodnego benzenu. Na¬ stepnie wikrapla sie mieszajac w temperaturze po¬ kojowej roztwór 46 g (0,2 mola) chlorku 3,4,5-trój- metoksybenzoilu w 120 ml bezwodnego benzenu.Miesza sie w ciagu 1 godziny w temperaturze poko¬ jowej, a nastepnie w ciagu 8 godzin pod chlodnica zwrotna. Potem odsacza sie wydzielony chlorowo¬ dorek trójetyloaminy, a przesacz zafteza sie pod próznia. Pozostalosc rozpuszcza sie w rozcienczo¬ nym kwasie solnym, saczy i alkalizuje przesacz sta¬ lym potazem.Wydzielony oleisty produkt reakcji rozrabia sie octanem etylu. Przez wprowadzenie gazowego chlo¬ rowodoru do osuszonego nad potazem roztworu uzy¬ skuje sie trójchlorowodorek 2Hmetylo-3-l[Y-(4/-P-3,4,5- -trójmetctoy-,benzoksyetylapdperazyno[il/]-p-(3,4,5- ^trójmetaksy-beinzoksy)-propyle]-6,7,8- (3H)-cbiaazolinonu w postaci bezbarwnych igiel o temperaturze topnienia 204°C.Wydajnosc 59 g, tj. 63,2% wydajnosci teoretycz¬ nej.W analogiczny sposób, jak opisano w przykla¬ dach I i II, wytwarza sie wedlug wynalazku na¬ stepujace zwiazki o wzorze 1, które zestawiono w tablicy III. <*2n H 7-NOs 7-NH, 7-Cl' 7-CF8 6,8-Cl, 6,7^(OCHs)2 S,6,7-(OCH3)8 " 6,7,8-(OCH8)8 " " » » ii ii ii a ii ii *» tt ii ii 1 ii (BPm 3,4,5-(och,)s ii u 3,4,5-(OCHs), 11 11 " 11 11 11 ii u ii ii ii ii ii 91 11 11 11 91 11 11 •1 . 91 ' Tablica III R.CM, 11 n 11 11 11 11 11 H H CH3 a ii ii i ii ii „ u u VI n OHs " ii 1 R' N(CJUJt 11 11 n $i ii ii . »» wzór 6 ii wzór 7 N(n-C,H7)f N^CHJCjHj N(CHI)C4H9 (NtCHJCH,—CH=CHf N{CH1l)OH1CH^iCiH5)t N(CH3)CH,CHfCH2OC2HB| wzór 8 wzór 9 N(CH3)CH2C8H5 wzór 10 wzór 6 1 wzór 7 wzór 11 wzór 12 wzór 13 1 Temperatura topnienia dwuchloro- wodorków °C 166—170° 209—212° 280° (rbrójchloro- wodorek) 160° 158° 138—140° 134° 120° 135° 108° 110° 170° 115° 100° 129° 135° (trójchloro- wodorek) 105° 95° 122° 112° 180° 259° 142° 1Q9° 191° 153° 184236 13 14 Tablica III (c.d.) (R2n 6,7,8-(OCH3)3 ii " 1 a " " " " ii » »l " 1 " " » 6,7,8-(OCH3)3 " »» - »» ,6,7,8^(OCH3)4 <*Vm 3,4,5-(OCH3)3 J » » ii {j ii iii ii J • ) J 3,4,5-(OCH3)3 3,4,5-(OC2H5)3 3,5-(OCH3)2- -4(OC4H9) 3,4,5-(OCH3)3 Ri C^H5 »i» a a ii a n-QH7 a C6P5 C6H4(4-01) QH^(3A5- -(OCH3)3 CfiH4(4-CH3) —Oii2-—CgH2 2,3,4- -(OCH3)s CH:! WZÓIT 15 OH, OH, M C2P5 n CH3 R' mc^h N(CH3)CH2CH2CH2OCH3 N(CH3)CH2—CH==CHa wizór 9 wzór 6 wzór 10 wizór 7 tt wizór 6 N(C^H5)f 99 l » wzór 7 wzór 17 N(C2H5)2 iN(CH3)CH2CH2CN N(CH8)CH2CHiCOCjyH5 N(CH2CH2COOC2H5)2 wzór 6 N(C2H5)2 n Temperatura (topnienia dwuchloro- wodorków °C 75° 167° 160° 177° 125° 100° 100° 124° 90°' 70° 178—179° 80° 107° 105^110° 150° 86— 92° 100° rozklad 70° irotzklad 86° nazklad 115° 98° 110° rozklad 3'm /"Yco-Hal (Ra) WZÓR 20 PZG Bydg., zam. 1642/76, nakl. 110 + 20.Cena 10 zl PL

Claims (3)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych, zasadowo podsta- 35 wionych pochodnych 4(3H)-chiinazOliny o ogólnym wzorze 1, w którym R' oznacza rodnik o wzo¬ rze 18, przy czym R" oznacza rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, który moze byc podstawiony przez grupe cyjanowa, grupe dwu-nizszoalkiloami- 40 nowa, gruipe hydroksylowa, grupe niizszoalkoksylo- wa, grupe nizszcalikoksykaaibonylowa, grupe acylo- ksylowa o wzorze 3 albo przez rodnik fenylowy, rodnik cykloalkilDwy o 3—6 atomach wegla albo rodnik alkenylowy o 2 albo 3 atomach wegla, 45 R'" oznacza rodnik alkilowy o 1—3 atomach wegla albo R" i R'" razem z atotnem azotu, z którym sa one zwiazane, tworza rodnik pirolidymowy, szescio- metylenoimiinowy, piperydynowy, morfolAnowy, tio- morfolinowy albo piperazynowy, przy czym rodnik 50 piperazynowy w polozeniu 4 moze byc podstawio¬ ny przez grupe metylowa albo grupe acyloksyety- lowa o wzorze 19, Rt oznacza wodór, rodnik alki¬ lowy o 1—3 atomach wegla, rodnik benzylowy albo fenylowy, przy czym obydwa ostatnie moga byc 55 ewentualnie podstawione przez nizsze grupy alki¬ lowe, nizsze grupy alkoksylowe albo przez chloro¬ wiec, albo rodnik pirydylowy, R2 oznacza wodór, grupe nitrowa, aminowa, trójfluorometylowa i me- toksylowa, R3 oznacza grupe alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, m oznacza liczby 1, 2 albo 3 i n oznacza liczby 1—4, znamienny tym, ze 4(3H)^chi- nazoliny o ogólnym wzorze 2, w którym Rt, R2 i n maja wyzej podane znaczenie, i R oznacza rod¬ nik o wzorze 18, przy czym R" oznacza rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, który moze byc podstawiony przez grupe cyjanowa, grupe dwu- nizszoaLkiloaimiinowa, grupe hydroksylowa, grupe nizszoal/koksylowa, grupe nizszoalkoksykarbonylowa albo przez rodnik fenylowy, rodnik cykloalkilowy o 3—6 atomach wegla albo -rodnik alkilowy o 1—3 atomach wegla albo R" i R'" razem z atomem azotu, z którym sa one zwiazane, tworza rodnik pirolidynowy, szesoiometylenoiminowy, piperydyno- wy, morfolinowy, tiomorfolinowy albo piperazyno¬ wy, przy czym tfodnik piperazynowy w polozeniu 4 moze byc podstawiony przez grupe metylowa albo przez grupe hydroksyetylowa, poddaje sde acylowa- niu w bezwodnym obojetnym rozpuszczalniku orga¬ nicznym w temperaturze miedzy 15°C i tempera¬ tura wrzenia rozpuszczalnika organicznego za po¬ moca halogenku kwasu alkoksybenzoesowego o ogól¬ nym wzorze 20 w obecnosci srodka wiazacega kwasy.84 236 Wn O II N *t-R<[ O CO (R3m WZÓR 1 (Ra) £H"°- 3'm O WZÓR 3 (R2)n O II c\ N N-CH2-CH-CH2-R oC' R^ | OH (RtJrr rs COOH WZOf< 4 WZÓR 2 CH CH -c.r OCN, ,-f*y^"N CH2—CH — CH,—N(C,H0, *C — C H* ¦CH I O I CO -21 '5'2 CH30'^^OCH3 OCH3 WZÓR 584 236 -N O -O -N N-CH, — N S WZÓR 6 ¦ • WZÓR 7 WZÓR 12 WZÓR 13 ¦N(CH^<] -N(CH3)-<^hT) WZÓR 8 WZÓR 9 —N N-CH,CH,OH 2v~n2' WZÓR 14 ¦N -o WZÓRIO WZÓR11 WZÓR 15 CH3Ó1^C^-CH2-CH ch3oVA ri-cH3 i \-/ 2 2 A^/ OCH3 OCH, OCH, CO WZÓR 16 ~N(CH3)CH-CH,-0-CO-/~~* 13/wi i2v-i <

2. OCH3 OCH, OCH

3. . WZÓR 1784236 •N^nw WZÓR 18 ¦CH2-CH2-0-CO- G' WZÓR 19 * PL