Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych 2-(4-bifenylilo)-czterowodorofuranów o ogól¬ nym wzorze 1, w którym R± oznacza atom wo¬ doru lub chlorowca.Zwiazki te maja cenne wlasciwosci farmakolo¬ giczne, a zwlaszcza przeciwdzialaja stanom za¬ palnym, jak równiez moga byc stosowane jako produkty wyjsciowe do wytwarzania innych srod¬ ków o dzialaniu farmakologicznym, zwlaszcza przeciwzapaleniowych, np. takich jak 4-bifenylilo- butanole.Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1, w któ¬ rym B+ ma wyzej podane znaczenie, wytwarza sie przez odwadnianie i cyklizacje zwiazków o ogólnym wzorze 2, w którym 1^ ma wyzej po¬ dane znaczenie. Reakcje prowadzi sie w tempe¬ raturze 10—250°C, korzystnie 80—120°C, przy czym mozna ja prowadzic bez rozpuczalnika, lecz korzy¬ stnie stosuje sie obojetny rozpuszczalnik nie mie¬ szajacy sie z woda, talki jak np. benzen, toluen lub 'ksylen. W niektórych przypadkach korzystnie jest prowadzic reakcje w urzadzaniu wyposazo¬ nym w urzadzenie do oddzielania wody.Jako substancje powodujace odszczepienie wody polaczone z cyklizacja stosuje sie kwasy nieorga¬ niczne lub organiczne, np. kwas fosforowy, siar¬ kowy, p-toluenosulfonowy, szczawiony lub kwasno reagujace sole, np. wodorosiarczan potasowy lulb 2 sole pirydyny z kwasami chlorowcowodorowymi, a takze bezwodne sole metaliczne, np. chlorek cynku. Mozna tez w tym celu stosowac halogenki kwasów sulfonowych w obecnosci trzeciorzedo- wych zasad organicznych, takich jak pirydyna, albo zywiczne wymieniacze kationowe zawierajace grupy kwasów sulfonowych. Jezeli stosuje sie chlo¬ rowodorek pirydyny lub kwas p^toulenosulfowy, wówczas jako produkty /uboczne ewentualnie po- wstaja 4-(4-bifenylilo)4utenole-3, które mozna od¬ dzielac droga chromatografii kolumnowej.Zwiazki o wzorze 1, w którym 1^ ma wyzej podane znaczenie, imozna tez sposobem wedlug wynalazku wytwarzac z 4-(4^bifenylilo)-butenoli-3 o ogólnym wzorze 3, w którym B^ ma wyzej po¬ dane znaczenie, poddajac je cyklizacji w obec¬ nosci kwasnych srodków w temperaturze 50— 200°C. Jako kwasne srodki cyklizujace stosuje sie zwlaszcza kwas siarkowy, kwas p-toluenosulfo- nowy, wodorosiarczan potasowa lulb chlorek cyn¬ ku. Niekiedy korzystnie jest prowadzic proces w obojetnym rozpuszczalniku, takim jak toluen, ksy¬ len lub benzen.Produkty wyjsciowe o wzorze ogólnym 2, w któ- rym 1^ ma wyzej podane znaczenie, otrzymuje sie np. przez redukcje estrów kwasu 4-(4-bifeny- lilo)-4-ketomaslowego za pomoca kompleksowych wodorków. Jako kompleksowy wodorek szczegól- nie korzystnie stosuje sie wodorek litowo-glinowy 83 95083 950 w temperaturze pokojowej i w obecnosci odpo¬ wiedniego rozpuszczalnika, np. eteru etylowego lub dioksanu.Produkty wyjsciowe o wzorze ogólnym 3, w któ¬ rym Ri ma wyzej podane znaczenie, wytwarza sie np. przez redukcje odpowiednio podstawionyoh kwasów 4-<4-bifenylilo)^buteno-3-karboksylowyeh-1 za pomoca kompleksowych wodorków, takich jak wodorek litowo-glimowy, wodorek litowo-borowy lub dwu-(2-metoksyetoksy)-dwuwodoroglinian so¬ dowy, w czterowodorofuranie, w temperaturze po¬ kojowej. Kwasy 4-(4-bifenyluo)-buteno-3-karboksy- lowe-1 wytwarza sie np. ze znanych kwasów 4- -(4-bifenyluo)-4-hydroksymaslowych przez odszcze- pdenie wody w obecnosci soli trzeciarzedowych za¬ sad organicznych z kwasami chlorowcowodorowy- mi. Proces odszczepiania wody zachodzi w tem¬ peraturze 140—200°C. Jako trzeciorzedowe zasady organiczne stosuje sie np. pirydyne lub alkilopiry- dyny, a jako kwasy cnlorowcowodorowe np. kwas solny.Jak wyzej wspomniano, zwiazki wytwarzane spo¬ sobem wedlug wynalazku maja cenne wlasciwosci farmakologiczne, zwlaszcza dzialaja przeciwzapa- leniowo, a takze moga byc stosowane jako pro¬ dukty wyjsciowe do wytwarzania 4-(4-bifenylilo)- ^butanoli o wlasciwosciach przeciwzapaleniowych, np. 4-(2/-fl'Uoro-4-4ifenylilo)-buitanolu.Ponizej opisano badania majace na celu wy- 30 kazanie bezwzglednego dzialania przeciwzapalenio- wego i toksycznosci niektórych zwiazków wytwa¬ rzanych sposobem wedlug wynalazku, a mianowi¬ cie 2-(2'-fluoro-4-bifenylilo)-czterowodorufuranu (substancja A), 2-(4-bifenylilo)-czterowodorofuranu 35 (substancja B) i 2-(2'-chloro-4-binfenylilo)-cztero- wodorofuranu (substancja C). Zdolnosc tlumienia stanów zapalnych przez te zwiazki badano w od¬ niesieniu do stanów zapalnych wywolanych w tyl¬ nej lapie szczura za pomoca kaolinu lub za porno- 40 ca mchu islandzkiego, a ich ostra toksycznosc usta¬ lono podajac je doustnie szczurom, przy czym wlasciwosci te oznaczano w porównaniu z odpo¬ wiednimi wlasciwosciami fenylobutazonu. a) Obrzek tylnej lapy szczura wywolany kaoli- 45 nem.Obrzek wywolano metoda Hillebrechta [Arznei- mittel-Forch. 4, 607 (1954)] przez wstrzykiwanie pod podeszwe lapy szczura 0,05 ml 10% zawiesiny kaolinu w 0,85% roztworze chlorku sodowego. Po- ^ miary grubosci lapy prowadzono imetoda Doepfne- ra i Cerlettiego [Int. Arch. Allergy Immunol. 12, 89 (1958)]. Samcom szczura FW 48 o masie ciala 120—150 g podawano badane substancje za pomo¬ ca zglebnika przelykowo-zoladkowego na 30 minut przed wywolaniem obrzeku. Po uplywie 5 godzin od wywolania obrzeku miezrono wielkosc opuchliz¬ ny, porównujac ja z odpowiednia wielkoscia u zwierzat, którymi*nie podano badanych zwiazków i droga graficznego ekstrapolowania procentowych wartosci ustalonych dla róznych dawek ustalano dawke ED35, która powoduje zmniejszenie opuchliz¬ ny do 35%. Wyniki podano w tablicy. b) Obrzek tylnej lapy szczura wywolany mchem islandzkim. 65 Obrzek wywolano metoda Wintera i in. [Proc.Soc. exp. Biol. Med. 111, 544 (1962)] przez wstrzy¬ kiwanie pod podeszwe lapy szczura 0,05 ml 1% roztworu mchu islandzkiego w 0,85% roztworze chlorku sodowego. Badane substancje podawano 60 mdnut przed wywolaniem obrzeku i po uplywie 3 godzin od wywolania obrzeku przeprowadzano pomiary jak w próbie kaolinowej. Wyniki poda¬ no w tablicy. c) Ostra toksycznosc.Ostra toksycznosc LD&o okreslano podajac jed¬ nakowej liczbie samców i samic szczura FW 49 o masie ciala wynoszacej srednio 135 g badane zwiazki zmieszano z tyloza .Wartosc LDso ozna¬ czano metoda Litchfielda i Wilcoxona na podsta¬ wie liczby zwierzat, które po przyjeciu róznych dawek padly w ciagu 14 dni. Wyniki podano w tablicy. d) Wskaznik leczniczy, bedacy miara przydat¬ nosci substancji do celów leczniczych, okreslano jako stosunek wartosci LD50 przy doustnym po¬ dawaniu szczurom do sredniej wartosci dawki ED^, ustalonej przy badaniu zdolnosci przeciwdzialania stanom zapalnym, wywolanym u szczura metoda kaolinowa i zapomoca mchu islandzkiego. Wy¬ niki podano w tablicy.Porównanie wyników zamieszczonych w tablicy swiadczy o tym, ze zwiazki wytwarzane sposo¬ bem wedlug wynalazku pod wzgledem dzialania przeciwzawaleniowego przewyzszaja znany fenylo- butazon, a poniewaz ich toksycznosc nie wzrasta równolegle ze wzrostem dzialania przeciwzapale- niowego, przeto wskaznik leczniczy tych zwiazków jest co najmniej dwukrotnie korzystniejszy od wskaznika leczniczego fenylobutazonu.Przyklad I. 2-(2'-fluoro-4-bifenylilo)-cztero- wodorofuran, 6,5 g (0,025 mola) l-(2'-fluoro-4- -bifenylilo)4utanodiolu-l,4, o temperaturze top¬ nienia 87—<88°C i 0,5 kg kwasu p-toluenosulfono- wego w 80 ml toulenu utrzymuje sie w ciagu 30 minut w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna z oddzielaczem wody, po czym chlodzi, rozciencza eterem, plucze woda, nastepnie roztworem wo¬ doroweglanu sodowego i ponownie woda, suszy nad siarczanem sodowym i oddestylowuje rozpusz¬ czalnik. Pozostalosc przedestylowuje sie (tempe¬ ratura wrzenia 130—131°C pod cisnieniem 0,2 mm Hg), otrzymujac krzepnacy w postaci kry¬ sztalów 2-(2'-fluoro-4-bifenylilo)-czterowodorofuran, który po przekrystalizowaniu z eteru naftowego topnieje w temperaturze 34^35°C. Otrzymuje sie ,6 g produktu, co sitanowi 92,4% wydajnosci teore¬ tycznej.Przyklad II. 2-(2'-fluoro-4-bifenylilo)-cztero- wodorofuran. 8,5 g (0,025 mola) l-(2'fluoro-4-bife- nylilo)-butanodiolu-l,4 w 80 ml benzenu z dodat¬ kiem 3,8 g {0,025 mola) bezwodnego chlorku cyn¬ ku utrzymuje sie w ciagu 30 minut w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, wlaczajac od¬ dzielacz wody. Postepujac dalej w sposób analo¬ giczny do opisanego w przykladzie I, otrzymuje sie 2-(2'-fluoro-4^bifenylilo)-czterowodorofuran, o temperaturze topnienia 34^-38°C. Wydajnosc pro¬ cesu wynosi 89,2% wydajnosci teoretycznej.83 950 Tablica Badana substancja fenylo- butazon 1 Al) Bi) C Wartosc ED35 w mg/kg (doustnie) Obrzek wywolany kaolinem 58 33 37 Obrzek wywolany mchem islandzkim 69 16,5 46 50 Wartosc srednia 63,5 ,8 39,5 43,5 Ostra toksycznosc LD^ mg/kg 864 713 910 1800 Wartosci graniczne przy 95% prawdo¬ podobienstwa 793 — 942 536 — 948 664 — 1247 2) Wskaznik leczniczy jako stosunek LD50JED35 13,6 34,3 23,0 41,3 *) Substancje te stosowano do badan w postaci roztwo¬ rów w oleju sezamowym. 2) Po doustnym podaniu 1800 mg/kg 2 zwierzeta spo¬ sród 10 padly.P r z y k l a d III. 2-(2'-fluoro-4-bdfenylilo)-cztero- wodorofuran. Prowadzac proces w sposób analo¬ giczny do opisanego w przykladzie II, ale stosu¬ jac 0,2 ml 89% kwasu fosforowego, otrzymuje sie 2-(2/fluoro-4-bifenylilo)-czterowodOtrofuran, o tem¬ peraturze topnienia 34°CC. Wydajnosc wynosi 97,5% wydajnosci teoretycznej.Przyklad IV. 2-(2'fluoro.-4-bifenylilo)-cztero- wodorofuran. 6,5 g (0,025 mola) l-(2'-fiuoro-4-ibiife- nylilo)^butanodiolu-l,4 i 0,2 ml stezonego 'kwasu siarkowego w 80 ml benzenu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu minut i postepujac dalej w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I otrzymuje sie 5,6 g (92,6% wydajnosci teoretycznej) 2-<2'-fluoro-4-bife- nylilo)-czterowodorofuran, o temperaturze topnie¬ nia 33—34°C.Przyklad V. 2-(2'-fluoro-4-bifenylilo)-cztero- wodorofuran. 13 g (0,05 mola) l-(2'-fluoro-4-bife- nylilo)-butanodiolu-l,4 rozpuszcza sie w 150 ml bezwodnego toluenu, dodaje 6,8 g (0,05 mola) wo¬ dorosiarczanu potasowego i w ciagu 30 minut utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na z oddzielaczem wody, a nastepnie postepuje w sposób opisany w przykladzie I. Otrzymuje sie g (82,6% wydajnosci teoretycznej) 2-(2'-fluoro- -4-bifenylilo)-cztetowodorofuranu, o temperaturze wrzenia 130—131°C/0,2 mim Hg i temperaturze topnienia 33—34°C.Przyklad VI. 2-(4-bifenylilo)-czterowodorofu- ran. 18,2 g (0,075 mola) l-(4^bifenylilo)^butanodio- lu-1,4 o temperaturze topnienia 79°C i 10,2 g (0,075 mola) wodorosiarczanu potasowego w 150 ml bez¬ wodnego toluenu utrzymuje sie w ciagu 30 minut w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna z od¬ dzielaczem wody i postepujac dalej w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I, otrzy¬ muje sie 10 g (59,4% wydajnosci teoretycznej) 2-(4-bifenylilo)-czterowodorofuranu, o temperatu¬ rze wrzenia 122—123°CV0,1 mm Hg. * Przyklad VII. 2-(2'^chloro-4-bifenylilo)-czte- rowodorofufran. 8,3 g (0,03 mola l-(2'chloro-4^bife- nylilo)-butanodiolu-l,4 o temperaturze topnienia 88—89°C miesza sie z 4,1 g wodorosiarczanu pota¬ sowego w 200 ml bezwodnego toluenu i w ciagu 45 50 55 65 1 godziny utrzymuje w stanie wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna, wlaczajac oddzielacz wody. Poste¬ pujac dalej w sposób opisany w przykladzie I, otrzymuje sie 6,5 g (87% wydajnosci teoretycznej) 2-(2'-chloro-4-bifenyluo)-czterowodorofuranu, o temperaturze wrzenia 133°C/0,1 mm Hg. Produikt przekrystalizowany z eteru naftowego topnieje w temperaturze 52—53°C.Przyklad VIII. 2-(2'-fluoro-4-bifenylilo)-czte- . rowodorofuran. 3,25 g (0,0125 mola) l-<2'-fluoro- -4-bifenylilo)^butanodiolu-l,4, 2,48 g (0,013 mola) chlorku kwasu p-toluenosulfonowego i 1,11 g (0,014 mola) pirydyny w 80 ml bezwodnego to¬ luenu utrzymuje sie w ciagu 30 iminut w .stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym oddesty- lowuje rozpuszczalnik. Pozostalosc rozpuszcza sie w 100 ml metanolu i traktuje 20% roztworem wodorotlenku sodowego az do uzyskania odczynu silnie alkalicznego, po czym pozostawia w tempe¬ raturze pokojowej na okres 2 godzin. Nastepnie mieszanine ekstrahuje sie eterem, roztwór eterowy plucze woda, suszy i oddestyiowuje rozpuszczal¬ nik, otrzymujac 1,8 g (59,5% wydajnosci teoretycz¬ nej) 2-(2'-fluoro-4-bifenylilo)-czterowodorofuranu, o temperaturze topnienia 33—34°C.Przyklad IX. 2-(3'-chloro-4-bifenylilo)-cztero- wodorofuran. 12,2 g (0,44 mola) l-(3'-chloro-4- -bifenylilo)-butanodiolu-l,4 i 7,5 g (0,055 mola) wo¬ dorosiarczanu potasowego w 130 ml ksylenu utrzy¬ muje sie w ciagu 2 godzin w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna z oddzielaczem wody. Nastep¬ nie odsacza sie na goraco sól nieorganiczna, prze¬ sacz suszy, odparowuje rozpuszczalnik i pozosta¬ losc destyluje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzy¬ mujac 2-(3'chloro-4-ibifenylilo)-czterowodoroifuTan, o temperaturze wrzenia 158—165°C/(0,05 mm Hg.Po przekrystalizowaniu z benzyny otrzymuje sie 9,0 g (79,2% wydajnosci teoretycznej) produktu, o temperaturze topnienia 46—46,5°C.Przyklad X. 2-(2'-fluoro-4-ibifenylilo)-cztero- wodorofiuran. 10 g 4-{2/-fluoro-4-bifenylilo)4uten- -3-olu-l (temperatura topnienia 79—80°C) i 200 ml % kwasu siarkowego ogrzewa sie, starannie mieszajac, w temperaturze 100°C w ciagu 3 go¬ dzin, po czym dodaje okolo 200 nil wody i ekstrahuje 2 porcjami po 100 min eteru. Wy¬ ciag plucze sie kilkakrotnie woda, suszy, prze¬ sacza przez wegiel aktywowany i z przesaczu od¬ destyiowuje rozpuszczalnik. Pozostalosc rozciera sie83 950 8 z eterem naftowym, przy czym 2-(2'-fluoro-4-bi-» fenyliloj-czterowodorofuran ulega rozpuszczeniu i odsacza sie przereagowany produkt wyjsciowy. Z przesaczu odparowuje sie rozpuszczalnik i pozo¬ stalosc^ oddestylowuje pod zmniejiszonym cisnie¬ niem, otrzymujac 1,5 g 2-(2'fluoro-4^bifenylilo)- -czterowodorofuranu, o temperaturze wrzenia 145—147°C/0,6 mim Hg. Produkt krystalizuje po uplywie krótkiego czasu. Jego temperatura top¬ nienia wynosi 34—35°C.; Przyklad XI. 2-(2'fluoro-4^bdfenylilo)-cztero- wodorofuran. 1 g (0,0041 mola) 4-(2'-fluoro-4-bife- nylilo)-buten-3-olu-l w 20 ml toluenu z dodatkiem 0,1 g kwasu p-toluenosulfonowego utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 8 godzin, po czym chlodzi, rozciencza eterem, plu¬ cze woda, suszy nad siarczanem sodowym i od¬ destylowuje rozpuszczalnik. Oleista pozostalosc destyluje sie pod silnie obnizonym cisnieniem, otrzymujac 0,6 g (60% wydajnosci teoretycznej) 2-(2'-fluoro-4-bifenylilo)-czterowodorofuranu, o temperaturze wrzenia 145—147°C/0,6 nim Hg.» Przyklad XII. 2-(2'-fluoro-4-bifenylilo)-czte- rowodorofuran. 2,42 g (0,01 mola) 4-{2'-fluoro-4- bifenylilo)-buten-3-olu-l w 60 ml bezwodnego to¬ luenu z dodatkiem 1,2 g wodorosiarczanu pota¬ sowego utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 13 godzin, po czym chlodzi, traktuje woda i eterem, roztwór organiczny plu¬ cze woda, suszy nad. siarczanem sodowym i od¬ destylowuje rozpuszczalnik. Stala pozostalosc roz¬ ciera sie z eterem naftowym i przesacza. Z prze¬ saczu odparowuje sie rozpuszczalnik i oleista po- zostaloc przedestylowuje pod silnie obnizonym ci¬ snieniem. Otrzymuje sda 0,2 g (8,25% wydajnosci teoretycznej) 2-(2'^uoro-4-bifenylilo)-czterowodo- rofuranu, o temperaturze wrzenia 144—145°C.Taki sam wynik uzyskuje sie stosujac zamiast toluenu ksylen.Przyklad XIII. 2-(2'fluoro-4-bifenylilo)-cztero- wodofuran. 2,42 g (0,01 mola) 4- (2'-fluoro-4-bifeny- lilo)4uten-3-olu-l w 30 ml benzenu z dodatkiem 2 kropel stezonego 'kwasu siarkowego otrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 7 godzin, po -czym chlodzi, dodaje wody i eteru i oddziela faze organiczna. Roztwór organiczny plu¬ cze sie woda, suszy, przesadza przez wegiel akty¬ wowany i z przesaczu oddestylowuje rozpuszczal¬ nik. Oleista pozostalosc traktuje sie eterem naf¬ towym, przy czym wykrystalizowuje reszta zawar¬ tego produktu wyjsciowego, który odsacza sie. Z przesaczu odparowuje sie rozpuszczalnik i pozosta¬ losc przedestylowuje pod obnizonym cisnieniem, otrzymujac 0,4 g (16,5% wydajnosci teoretycznej) 2-<2'-fluoro-4Jbifenylilo)-czterowodorofuranu, o tem- peraturze wrzenia 144—145°C/0,6 mm Hg.Nowe zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku mozna przetwarzac znanymi sposobami w srodki lecznicze, przy czym srodki te moga za- wierac jako czynna substancje jeden lub kilka ta¬ kich zwiazków. Jednostkowa dawka tych zwiazków wynosi 50—400 mg, zwlaszcza 100—300 mg, a dawka dzienna wynosi 100—1000 mg, korzystnie 150—160 mg. PL