Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych zwiazków heterocyklicznych o wzorze 1, w którym Rj oznacza atom wodoru albo znajdu¬ jacy sie w pozycji 6 lub 7 podstawnik stanowiacy atoim chlorowca lub nizsza grupe alkoksylowa, ft2 oznacza nizszy rodnik alkilowy, rodnik benzylowy albo grupe ¦dwufenylometylowa, przy czym grupy f enylowe moga byc ewentualnie podstawione chlo¬ rowcem, a grupa hydroksylowa znajduje sie w po¬ lozeniu 9 lub 10, oraz ich soli addycyjnych z kwa¬ sami.W przypadku, gdy symbol Rx oznacza atoim chlo¬ rowca, korzystnie oznacza on atom chloru lub bro¬ mu.W przypadku, gdy Ri oznacza nizsza grupe al¬ koksylowa i/albo R2 oznacza nizszy rodnia alkilowy, korzystnie grupy te zawieraja l^l atomów we¬ gla.Jako chlorowcowy podstawnik grupy benzylowej lub grupy dwufenylometylowej R2 korzystny jest fluor, chlor i brom.Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 i ich sole addycyjne z kwasami otrzymuje sie droga redukcji zwiazków o wzorze 2, w którym Rj i R2 maja wy¬ zej podane znaczenie, a grupa ketonowa znajduje sie w pozycji 9 albo 10, i tak otrzymane zwiazki o wzorze 1 przeprowadza sie ewentualnie w sole addycyjne z kwasami.Z wolnych zasad mozna otrzymywac znanymi sposobami sole addycyjne z kwasami i odwrotnie.Praktycznie sposób wedlug wynalazku prowadzi sie nastepujaco: Redukcje grupy ketonowej prowadzi sie korzyst¬ nie za pomoca kompleksowych borowodorków, na przyklad za pomoca borowodorku sodowego, w obo¬ jetnym rozpuszczalniku organicznym (srodek dys¬ pergujacy), na przyklad w nizszym alkanoiu, ta¬ kim jak etanol. Na ogól redukcje prowadzi sie ko¬ rzystnie w temperaturze umiarkowanej, na przy¬ klad w temperaturze pokojowej.Zwiazki o wzorze 1 i ich fairmakologicznie do¬ puszczalne siole addycyjne z 'kwasami nie zostaly dotychczas opisane w literaturze. Odznaczaja sie one wlasciwosciami farmakodynamicznymi i dlate¬ go moga byc stosowane jako srodki lecznicze.Odznaczaja sie one wlasciwosciami histaminoli- tycznymi, co stwierdzono na podstawie wyników testu toksycznosci hisitamiinowej na swinkach mor- iskich. Histaminolityczne dzialanie zwiazków o wzo¬ rze 1 jest ispecyficzne, poniewaz w ich przypadku nie mozna byto stwierdzic za pomoca testu toksycz¬ nosci serotoniowej i (testu toksycznosci acetylocholi- inowej na swinkach morskich wyraznych wlasci¬ wosci anta[goinistycznyoh w stosunku do serotoniny i wlasciwosci aintycholinergicznych. Zwiazki te sa okreslone jako specyficzne srodki histaimiinolityczne.Zwiazki o wzorze 1 z grupa hydroksylowa w po¬ zycji 9 wykazuja poza wlasciwosciami histaminoli- tycznymi równiez wlasnosci antagonistyczne w sto¬ sunku do serotonimy i wlasciwosci antycholiinergicz- 83 92083 920 3 me. Na tej podstawie sa one oceniane jako „Anta- iminika".Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wyna¬ lazku mozna stosowac przy zmianach chorobowych na tle laleitgicznym róznorodnego pochodzenia.Stosowane dawki isa oczywiscie rózne zaleznie od rodzaju stosowanych substancji, od zalecenia i od stanu pacjenta. Na ogól otrzymuje sie zadawala¬ jace wyniki przy dawce 0,01—1 mg/kg wagi ciala.W razie potrzeby dawke rte mozna podawac w 2—3 czesciach albo takze w postaci o opóznionym dzia¬ laniu. W przypadku wiekszych zwierzat ssacych dzienna dawka wynosi okolo 0,5—20 mg. Dawki jednosltkowe do podawania doustnego zawieraja okolo 0,15^10 mg nowych zwiazków obok stalego lub cieklego nosnika albo rozcienczalnika.Jako srodki lecznicze mozna podawac zwiazki o wzorze 1 wzglednie ich fizjologicznie dopuszczal¬ ne sole addycyjne z kwasami same albo w odpo¬ wiedniej formie leku z obojetnymi farmakologicz¬ nie isubstanejiami pomocniczymi.O ile wytwarzanie zwiazków wyjsciowych nie zostalo opisane, sa one znane albo mozna je otrzy¬ mywac^ w znany sposób, wzglednie analogicznie do isposobów nych sposobów.W nastepujacych przykladach, które wyjasniaja blizej wynalazek bez ograniczenia jego zakresu, wszystkie temperatury podane sa w stopniach Celsjusza i sa niekorygowane.Przyklad I. 9,10-dwuwodoro-4-(l-metylo-4- -piperydylideno)- 4H - benzo[4,5]cyklohepita[l,2-b]tio- fen-9-ol. 48,5 g 4-(l-metylo-4^piperydylideno)-4H- ^benzo[4,5] staci zasady rozpuszcza sie w 1000 cm3 95% etano¬ lu i w temperaturze 20° dodaje sie 6 g boirowodor- ku sodowego, po czym miesza sie w ciagu 3 go¬ dzin utrzymujac temperature 20°. Nastepnie roz¬ twór zateza sie, do pozostalosci po odparowaniu dodaje sie 400 cm3 wody, alkalizuje stezonym lu¬ giem sodowym i ekstrahuje zasade 1000 cm3 chlo¬ roformu. Roztwór chloroformowy zateza sie i po¬ zostalosc po odparowaniu przekrystalizowiuje sie z absolutnego etanolu. Otrzymuje sie czysty 9,10- -idW'Uwodoro-4-(l-imetylo-4-piperydy11ideno)-4H - ben- zo[4,5]icyklohepta[l,2-ib]itiofen-9-ol w postaci zasady o temperaturze topnienia 244—247°. Mikroanaliza wskazuje na wzór C19H2iNOS. Budowe ustalono za pomoca analizy widmowej, a mianowicie widma w podczerwieni, w nadfiolecie, magnetycznego re¬ zonansu jadrowego i widma spektrometrii maso¬ wej. 4 Przyklad II. 4-(l-etylo-4-piperydylideno)-9,10- -dwu!Wodoro-4Hnbenzo[4,5]cyklohepta[l,2- b]tiofen-9- -ol. Postepujac w isposób opisany w przykladzie I, ale istosujac zamiast 4-(l-imetyllo-4-piperydylideno)- -4H-ibenzo[4,5] cyiklohepta[l,2-b]tiofen-9(10H)-onu w postaci zasady 4-(l-etylo-4-piperydylideno)-4H-ben- zo [4,5] 'cyklohep t a[ 1,2 -b Jtiof en-9 ('1 OH) -on w p os ta ci zasady, otrzymuje isie 4-(l-etylo-4-piperydylideno)- -9,10^dwuwodoro- 4H - benzo[4,5]icylklohepta[l,2-b]tio- fen-9-ol w postaci zasady o temperaturze topnienia po przekrystalizowaniu z labsolurtnego etanolu 200— 214°.Przyklad III. 9,10-dwuwodoro-4- (l-metyio-4- -piperydylideno)- 4H - benzo[4,5]cyklohepta[l,2-b]tio- fen-10-ol. Do zawiesiny 25 g 4-(!l-metylo-4-piperydy- lideno)-4H - benzo[4,5]'cyklohepita[l,2-ib]tiofen-10(9H)- -onu w postaci zasady w 500 cm3 95% etanolu do¬ daje sie w temperaturze 20° 3,06 g borowodorku sodowego. Po 40-godzinnym mieszaniu w tempera- turze pokojowej mieszanine reakcyjna zateza sie.Do pozostalosci po odparowaniu dodaje sie 500 om3 wody, alkalizuje stezonym lugiem sodowym i wol¬ na zasade eksitrahuje sie 2500 cm3 chloroformu.Roztwór chloroformowy zateza sie, a pozostalosc po odparowaniu przekryisitalizowuje z toluenu.Otrzymuje sie czysty 9,10-dwuwodoiro-4-(l-metylo- -4-piperydylideno)-4H-benzo[4,5]cyiklohepta[l,2-b]tio- fen-10-ol w postaci zasady o temperaturze topnie¬ nia 236—241°. Mikroanaliza wskazuje na wzór C19H2iNOS. Budowe ustalono za pomoca analizy widmowej, a mianowicie widma w podczerwieni, w nadfiolecie, magnetycznego rezonansu jadrowego i widma spektrometrii masowej. PL PL