Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzoksazepiny Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych benzoksazepiny o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, B.% oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, rodnik alkenylowy, nizszy rodnik hydroksyalkilowy, ewentualnie podstawio¬ ny nizszy rodnik karbamyloksyalkilowy, grupe acy- tylowa, grupe amidynowa oraz grupe karbamylowa ewentualnie podstawiona jednym lub dwoma pod¬ stawnikami.Okreslenie „nizszy rodnik alkilowy" i „nizszy Todnik hydroksyalkilowy" oznacza rodnik zawiera¬ jacy 1—4 atomów wegla, a okreslenie „rodnik alke¬ nylowy" oznacza nienasycony rodnik alifatyczny .zawierajacy 3—5 atomów wegla. „Grupa acylowa" oznacza grupe acylowa pochodzaca z kwasu alifa¬ tycznego, ewentualnie zawierajaca nienasycone wiazania podwójne, z kwasu aromatycznego, a zwlaszcza z kwasu benzoesowego ewentualnie podstawionego atomem chlorowca, grupa nitrowa, .grupa aminowa lub grupa alkoksylowa, i z kwasu heterocyklicznego, takiego jak kwas piperydyno- karboksylowy-1, kwas morfolinokaxboksylowy-4, kwas pirolidynokarboksylowy-1 i kwas 4-metylo- piperazynokarboksylowy-1. Podstawnikiem w gru¬ pie karbamylowej moze byc nizszy rodnik alkilo¬ wy, nizszy rodnik hydroksyalkilowy, rodnik alke¬ nylowy oraz rodnik fanylowy, ewentualnie pod¬ stawiony atomem chlorowca, grupa nitrowa lub grupa aminowa. 2 W sposobie wedlug wynalazku w celu otrzyma¬ nia podstawionego siedmioczlonowego pierscienia skondensowanego z pierscieniem benzoesowym poddaje sie cyklizacji dwupodstawiona do atomu 5 azotu i tlenu pochodna hydroksyloaminy o ogólnym wzorze 2, w którym R ma znaczenie podane powy¬ zej, a R2 oznacza rodnik alkilowy lub rodnik arylo- alkilowy. Odpowiednie l,2,4,5-czterowodoro-3,2-ben- zoksazepiny o ogólnym wzorze 3, wytwarza sie io wedlug reakcji przedstawionej na schemacie.W celu zamkniecia pierscienia zwiazek o ogólnym wzorze 2 poddaje sie dzialaniu mocnej zasady, takiej jak wodorotlenek metalu alkalicznego, w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, ko- 15 rzystnie w niskoczasteczkowym alkanolu.Wyjsciowe pochodne hydroksyloaminy otrzymuje sie w wyniku reakcji soli metali alkalicznych hydroksyuretanów z halogenkiem 2-fenyloetylu, zawierajacym w pozycji orto odpowiednie pod- ?0 stawniki, które mozna latwo przeprowadzic w niz¬ sze rodniki 1-chlorowcoalkilowe. Na przyklad, je¬ zeli pozadany jest zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R oznacza atom wodoru stosuje sie bromek 2-(o-acetoksymetylofenylo)etylu otrzymany ?5 na drodze uwodornienia o-(2-bromoetylo)benzald.e- hydu. Otrzymana 0-(o-acetoksymetylofenyloetylo-N- -(karboetoksy)hydroksyloamine przeprowadza sie z kolei w odpowiednia pochodna hydroksymetylowa na drodze rozpadu hydrolitycznego, wskutek trak- 30 towania jej wodorotlenkiem metalu alkalicznego. 83 289J3 Otrzymana pochodna hydroksymetyIowa poddaje sie dzialaniu chlorowcowodoru otrzymujac zadany zwiazek o wzorze 2, w którym R oznacza atom wodoru.W niektórych przypadkach nie jest konieczne za¬ blokowanie grupy 1-hydroksyalkilowej znajdujacej sie w pozycji orto halogenku 2-fenyloetylu droga acylowania. Ewentualnie w celu otrzymania zwiaz¬ ku o ogólnym wzorze 2, w którym R oznacza nizszy rodnik alkilowy, kondensuje sie bezposrednio sól metalu alkalicznego hydroksyuretanu z halogen¬ kiem o-(l-hydroksyalkilo)fenyloetylu uzyskujac zwiazek o ogólnym wzorze 4, w którym R oznacza nizszy rodnik alkilowy, a R2 oznacza rodnik alkilo¬ wy lub rodnik aryloalkilowy. Zwiazek ten z kolei latwo przeprowadza sie w zwiazek o ogólnym wzorze 2.Przez hydrolityczny rozpad mozna usunac pod¬ stawnik karboalkoksylowy z 2-karboalkoksy-1,2,4, 5-czterowodoro-3,2-benzo-ksazepiny otrzymujac nie- podstawiona w pozycji 2,3,2-benzoksazepine, która z kolei przeprowadza na drodze prostych reakcji chemicznych,» w rózne pochodne o ogólnym wzo¬ rze 1. Tak wiec zwiazki o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym Ri oznacza nizszy rodnik alkilowy lub rodnik alkenyIowy, otrzymuje sie w wyniku reakcji l,2,4,5-czterowodoro-3,2-benzoksazepiny z niskoczas- teczkowym halogenkiem alkilu lub alkenylu lub tez, w przypadku gdy Ri oznacza rodnik metylowy, ogrzewajac ja z mieszanina kwasu mrówkowego i formaldehydu.Zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym Ri ozna¬ cza grupe acylowa, otrzymuje sie przez acylowanie atomu azotu znajdujacego sie w pozycji 2 znanymi srodkami, takimi jak halogenki acylowe, w obec¬ nosci zasady zawierajacej trzeciorzedowy atom azotu lub w obecnosci bezwodnika kwasu karbo- ksylowego. Atom azotu znajdujacy sie w siedmio- czlonowym pierscieniu mozna równiez poddac reakcji z innymi reagentami umozliwiajacymi otrzymanie zwiazku, który mozna by bylo latwo przeprowadzic w zwiazku o ogólnym wzorze 1.Na przyklad, jezeli Rx oznacza rodnik karbamylo- ksyalkilowy, to w pierwszym etapie stosuje sie tlenek alkilenu, a podstawiony rodnik 2-hydroksy- alkilowy mozna nastepnie przeprowadzic w rodnik karbamyloksyalkilowy traktujac pólprodukt mie¬ szanina cyjanianu sodowego i chlorowodorku w odpowiednim rozpuszczalniku. Ten ostatni sposób mozna wykorzystac przy otrzymywaniu 2-karbamy- lo-l,2,4,5-czterowodoro-3,2-benzoksazepiny wycho¬ dzac ze zwiazków niepodstawionych w pozycji 2.Zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym Ri ozna¬ cza dwupodstawiona grupe karbamylowa, korzyst¬ nie wytwarza sie poddajac reakcji odpowiednio dwupodstawiony halogenek karbamylu z 1,2,4,5- czterowodoro-3,2-benzoksazepina w obecnosci sil¬ nych zasad organicznych. Zwiazki takie mozna równiez otrzymywac w wyniku reakcji wybranego chlorku l,2,4,5-czterowodoro-3,2-benzoksazepinokar- bonylu-2 z wybrana amina.Jezeli jako amine zastosuje sie zwiazek hetero¬ cykliczny zawierajacy atom azotu, taki jak mor- folina lub piperydyna, wówczas otrzymuje sie zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza 3 289 4 heterocykliczna grupe acylowa. Do wprowadzenia w pozycje 2 odpowiednich podstawników, stosowac mozna równiez inne znane reagenty, takie jak cy¬ janamid, przy wprowadzeniu grupy amidynowej 5 i formaldehyd, przy wprowadzaniu grupy hydro- ksymetylowej.Korzystny sposób zamykania pierscienia w celu otrzymania zwiazku o wzorze 3 polega na wkrapla- niu, w temperaturze pokojowej, alkenolowego roz- !0 tworu zawierajacego równomolowe ilosci wodoro¬ tlenku metalu alkalicznego do alkoholowego roz¬ tworu pochodnej hydroksyloaminy o ogólnym wzo¬ rze 2. Calosc miesza sie w ciagu, korzystnie 2—4 godzin. W czasie reakcji wydziela sie chlorowco- 15 wodór, który wiazany jest w sól metalu alkalicz¬ nego przez wodorotlenek metalu alkalicznego.Po zakonczeniu mieszanine pozostawia sie na kilka godzin w temperaturze pokojowej, a na¬ stepnie zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Pozo- 20 stalosc miesza sie z eterem etylowym i odsacza nierozpuszczalne substancje nieorganiczne. Otrzy¬ many przesacz zateza sie i pozostalosc destyluje pod zmniejszonym cisnieniem odrzucajac, w przypadku, gdy R oznacza nizszy rodnik alkilowy, pierwsza 25 frakcje, która moze zawierac zanieczyszczenia, takie jak pochodne (2-fenyloetylo)-hydroksyloaminy pod¬ stawione rodnikiem winylowym. Pozostalosc po destylacji moze zawierac zanieczyszczenia pocho¬ dzace z cyklizacji wewnatrzczasteczkowej. 30 W celu otrzymania zwiazku zawierajacego pod¬ stawnik w pierscieniu aromatycznym, do syntezy stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym R2 oznacza odpowiedni podstawnik, taki jak atom chloru, grupa nitrowa lub grupa acyloaminowa. 35 Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wyna¬ lazku maja wlasciwosci przeciwzapalne i oddzia¬ lywuja na osrodkowy uklad nerwowy. Aktywnosc tych zwiazków w stosunku do osrodkowego ukladu nerwowego polega zasadniczo na dzialaniu nasen- 40 nym, uspokajajacym i relaksujacym. W niektórych przypadkach zwiazki te dzialaja równiez jako srodki przeciwlekowe. Oddzialywanie przeciwzapalne po¬ wyzszych zwiazków badano na szczurach. Zwiazki otrzymywane sposobami opisanymi w przykladach 45 VII, XI, XV, XVI i XXIV podawano szczurom doustnie w ilosci 100 mg/kg podajac równoczesnie karagen wywolujacy obrzeki. Podawana dawka sta¬ nowila od okolo 1/10 do okolo 1/5 wartosci LD50.Stwierdzono, ze obrzeki spowodowane podaniem 50 karagenu zmalaly od okolo 25 do okolo 30%.Zmniejszenie ruchliwosci spontanicznej u myszy po podaniu badanych zwiazków dootrzewnowo bylo miara dzialania uspokajajacego zwiazków.Natomiast uszkodzenie sprawnosci ruchowej i od- 55 ruchów postawy wiazane z wlasciwosciami nasen¬ nymi badanych zwiazków. Zdolnosc relaksujaca oceniano na podstawie badania napiecia miesnio¬ wego, a wlasciwosci przeciwlekowe — na pod¬ stawie odruchowo-warunkowej reakcji unikania 60 ii stopnia. Na podstawie tych badan stwierdzono, ze skuteczne dawki zwiazków otrzymanych sposo¬ bami opisanymi w przykladach, VI, IX, XII, XVI wynosza okolo 10—100 mg/kg przy podawaniu do¬ otrzewnowym. 65 Oprócz korzystnych wlasciwosci biologicznych5 83 289 6 zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku charakteryzuja sie niska toksycznoscia. Stwierdzo¬ no, ze LD50 dla myszy wynosi ponad 500 mg/kg przy podawaniu dootrzewnowym. Ponizej podane przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku, nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. Do roztworu 90 g (0,3 mola) 0-(2-)o-bromometylofenylo(etylo)-N-karboetoksyhy- droksylaminy w 2800 ml etanolu dodaje sie mie¬ szajac w pokojowej temperaturze, roztwór 19,8 g 85% wodorotlenku potasowego (0,3 mola) w 800 ml etanolu i miesza w ciagu 4 godzin. Nastepnie mie¬ szanine zateza sie do sucha pod zmniejszonym cis¬ nieniem, pozostalosc miesza sie z eterem etylowym i odsacza sole nieorganiczne. Przesacz zateza sie i pozostalosc destyluje zbierajac frakcje wrzaca w temperaturze 140—145°C pod cisnieniem 0,2 mm Hg. Otrzymuje sie 53,4 g 2-karboetoksy-l,2,4,5- -czterowodoro-3,2-benzoksazepiny. Wydajnosc re¬ akcji wynosi 82%.Dla wzoru Ci2H15N03: obliczono: C-65,14; H-6,83; N-6,33 znaleziono: C-64,89; H-6,46; N-6,50 Przyklad II. Do roztworu 49,4 g (0,22 mola) 2 - karboetoksy-l,2,4,5-czterowodoro-3,2-benzoksaze- piny w 300 ml etanolu dodaje sie mieszajac, roz¬ twór 22,5 g (0,34 mola) wodorotlenku potasowego w 30 ml wody, calosc utrzymuje sie w stanie wrze¬ nia w ciagu 4 godzin i usuwa sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc miesza sie z eterem etylowym, przemywa woda i suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym. Po odparo¬ waniu rozpuszczalnika i rekrystalizacji pozostalosci z eteru izopropylowego otrzymuje sie 28,8 g l,2,4,5-czterowodoro-3,2-benzoksazepiny o tempera¬ turze topnienia 87—88°C. Wydajnosc reakcji wynosi 86,8%, Chlorowodorek otrzymanego produktu, który uzyskuje sie przepuszczajac chlorowodór przez roztwór w eterze etylowym, ma temperature top¬ nienia 190—192°C.Dla wzoru: C9HuNO obliczono: C-72,45; H-7,43; N-9,39 znaleziono: C-72,36; H-7,66; N-9,59 Przyklad III. Postepujac w sposób opisany w przykladzie I do roztworu 18,5 g 0-[o-(chloro- etylo)fenylo] etylo-N-karboetoksyhydroksylaminy w 130 ml etanolu dodaje sie 3,85 g wodorotlenku pota¬ sowego w 55 ml etanolu. 2-karboetoksy-l-metylo- -1,2,4,5-czterowodoro-3,2-benzoksazepine, otrzymuje sie zbierajac podczas destylacji frakcje o tempe¬ raturze wrzenia 115°C pod cisnieniem 0,1 mm Hg.Frakcja o temperaturze wrzenia 100°C pod cisnie¬ niem 0,2 mm Hg zawiera produkt uboczny, to jest 0 - [o-winylofenyloetylo]-N-karboetoksyhydroksyla¬ mine, wiec sie ja odrzuca. Otrzymuje sie 7,8 g 2- -karboetoksy-l-metylo-l,2,4,5-czterowodoro-3,2-ben- zoksazepiny.Dla wzoru: Ci3H17N03 obliczono: C-66,38; H-7,28; N-5,95 znaleziono: C-66,01; H-7,50; N-5,76.Przyklad IV. Postepujac w sposób analogicz¬ ny do opisanego w przykladzie II i stosujac jako produkt wyjsciowy zwiazek otrzymany sposobem opisanym w przykladzie III otrzymuje sie 1-metylo- -l,2,4,5-czterowodoro-3,2-benzoksazepine, która wy¬ odrebnia sie w postaci chlorowodorku o tempe¬ raturze topnienia 193—194°C. Wydajnosc reakcji wynosi 76%.Traktujac zawiesine chlorowodorku w wodzie 5 wodoroweglanem sodowym i ekstrahujac produkt eterem etylowym otrzymuje sie wolna zasade o temperaturze wrzenia 70°C pod cisnieniem 0,1 mm Hg.Dla wzoru: C10Hl3NO • HC1 10 Obliczono: Cl-17,76; N-7,02 znaleziono: Cl-17,71; N-7,13.Przyklad V. Do zawiesiny 1,95 g (0,0296 mo¬ la) cyjanianu sodowego w 125 ml bezwodnego to¬ luenu wkrapla sie, mieszajac, w temperaturze 15 _io°C, 0,029 mola chlorowodoru w toluenie. Po 2 godzinach dodaje sie roztwór 3,1 g (0,0208 mola) l,2,4,5-czterowodoro-3,2-benzoksazepiny w 30 ml bezwodnego toluenu i calosc miesza sie jeszcze w ciagu 3 godzin w temperaturze —10°C. Miesza- 20 nine pozostawia sie w lodówce na cala noc, a na¬ stepnie wytracony osad oddziela sie, dokladnie przemywa woda i rekrystalizuje z 80% roztworu etanolu otrzymujac 2,35 g 2-karbarnylo-l,2,4,5-czte- rowodoro-3,2-benzoksazepiny o temperaturze top- 25 nienia 172—173°C. Wydajnosc reakcji wynosi 58,7%.Dla wzoru: G10H12N2O2 obliczono: C-62,50; H-6,30; N-14,57 znaleziono: C-62,20; H-6,40; N-14,56. 30 Przyklad VI. Postepujac w sposób analogicz¬ ny do opisanego w przykladzie V i stosujac jako substrat 1-metylo-l,2,4,5-czterowodóro-3,2-benzoksa- zepine otrzymuje sie 2-karbamylo-l-metylo-l,2,4,5- -czterowodoro-3,2-benzoksazepine o temperaturze 35 topnienia 128—129°C. Wydajnosc reakcji wynosi 60%.Dla wzoru: CuH14N202 obliczono: C-64,08; H-6,84; N-13,56 znaleziono: C-63,61; H-7,08; N-13,51 40 Przyklad VII. Do 1,1 ml 99% kwasu mrów¬ kowego dodaje sie 1 g (0,0061 mola) 1-metylo- -l,2,4,5-czterowodoro-3,2-benzoksazepiny i 0,45 ml 38% formaldehydu, calosc utrzymuje sie w tempe¬ raturze 60—70°C w ciagu 6 godzin, przy czym 45 oddestylowuje sie nadmiar kwasu mrówkowego.Pozostalosc alkalizuje sie weglanem sodowym i ekstrahuje kilkakrotnie eterem etylowym. Po przemyciu warstwy eterowej woda i wysuszeniu oddestylowuje sie rozpuszczalnik, a pozostalosc 50 destyluje sie w temperaturze 60°C pod cisnieniem 0,1 mm Hg otrzymujac 0,6 g l,2-dwumetylo-l,2,4,5- -czterowodoro-3,2-benzoksazepiny.Dla wzoru: CuH15NO obliczono: C-74,58; H-8,54; N-7,91 55 znaleziono: C-74,81; H-8,57; N-7,70, Przyklad VIII. Mieszanine 3,27 g (0,02 mola) 1 - metylo - 1,2,4,5-czterowodoro-3,2-benzoksazepiny, 5,5 g (0,004 mola) bromku butylu i 3,18 g (0,03 mola) weglanu sodowego utrzymuje sie mieszajac, w tem- 60 peraturze 90°C w ciagu 3 godzin i w temperaturze 120°C w ciagu nastepnych 4 godzin. Nastepnie mie¬ szanine reakcyjna chlodzi sie, miesza z eterem etylowym i czesci nieorganiczne odsacza sie. Uzy¬ skany przesacz zateza sie pod zmniejszonym cis- 65 nieniem, a pozostalosc rektyfikuje zbierajac frak-33 289 8 cje o temperaturze wrzenia 90ÓC pod cisnieniem 0,1 mm Hg. Otrzymuje sie 2,3 g 2-butylo-l-metylo- -l,2,4,5-cztferowodoro-3,2-benzoksazepiny.Dla wzoru: C14H2iNO obliczono: C-76,66; H-9,65; N-6,39 znaleziono: C-76,63; H-9,68; N-6,44.Przyklad IX. 8 g tlenku etylenu rozpuszcza sie w 80 ml metanolu w pokojowej temperaturze.Do otrzymanego roztworu dodaje sie 8 g 1,2,4,5- -czterowodoro-3,2-benzoksazepiny. Calosc pozosta¬ wia sie na noc, nastepnie Utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 1 godziny i zateza pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Otrzymana pozostalosc destyluje sie zbierajac frakcje wrzaca w temperaturze 120°C pod cisnieniem 0,1 mm Hg. Uzyskuje sie 9,3 g 2-.(2- - hydroksyetylo) - l,2,4,5-czterowodoro-3,2-benzoksa- zepiny. Do 2,9 g tak otrzymanego zwiazku w 160 ml chloroformu dodaje sie 2,47 g cyjanianu sodowego i przepuszcza chlorowodór w ciagu okolo 30 mi¬ nut, mieszajac. Nastepnie mieszanine reakcyjna przenosi sie do rozdzielacza i dodaje sie 90 ml 5*/« roztworu wodorotlenku sodowego. Warstwe organiczna oddziela sie, przemywa nasyconym roztworem chlorku sodowego i suszy nad siarcza¬ nem sodowym. Po odparowaniu chloroformu po¬ zostalosc krystalizuje sie z eteru izopropylowego otrzymujac 1,82 g 2-(2-karbamyloksyetylo)-l,2,4,5- -czterowodoro-3,2-benzoksazepiny o temperaturze tanienia 110—111°C.Dla wzoru: C12Hi6N2Os Obliczono: 061,00; H-6,82; N-11,84 znaleziono: C-60,74; H-6,93; N-11,66 Przyklad X. 1,15 g chlorowodorku 1,2,4,5- -czterowodoro-3,2-benzoksazepiny i 0,25 g cyjana¬ midu w 20 ml bezwodnego toluenu otrzymuje sie w stanie wrzenia, mieszajac, w ciagu 6 godzin.Wytracony osad odsacza sie i rozpuszcza w 15 ml cieplego etanolu. Po odsaczeniu nierozpuszczalnych zanieczyszczen do roztworu dodaje sie 0,6 ml stezo¬ nego kwasu siarkowego, nastepnie dodaje sie eter etylowy i wytracony po oziebieniu osad oddziela sie otrzymujac 1,4 g Siarczanu 2^amidyno-l,2,4,5- -czterowodoró-3,2-benzoksazepiny o temperaturze topnienia t&J^tStiPC (z etanolu).Dla wzoru: CioS^NjOHzSO* obliczono: C-41,52; H-5,23; N-14,52 znaleziono: C-40,97; H-6,00; N-13,83.Przyklad XI. Do roztworu 2,45 g 1-metylo- -l,2,4,5-czterowodoro-3,2-benzoksazepiny i 2,02 g trójetyloaminy w 25 ml bezwodnego benzenu wkrapla sie 2,17 g chlorku dwuetylokarbamylu w temperaturze pokojowej, a nastepnie utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 17 godzin. Z kolei vroztwór benzenowy przemywa sie 2% roztworem HC1, 5*/« roztworem NaOH i woda. Po odparowaniu rozpuszczalnika destyluje sie pozostalosc zbierajac frakcje o temperaturze wrzenia 140°C pod cisnie¬ niem 0,1 mm Hg. Otrzymuje Sie. Z,2 g 2-dwuetylo- karbamylo^l-metylowi,2,4,5-czterowodoro-3,2-benzo- ksazepiny.Dla wzoru: C15H22N202 obliczono: C-68,fó; H-8,45; N-l0,67 znaleziono: C-68,84; H-8,60; N-10,47.Przyklad XII. Do 1,55 g chlorku 3-metylo- buten-2-oilu w 15 ml dwuchlorometanu wkrapla sie, mieszajac, 2,12 g l-metylo-l,2,4,5-czterowodoro- -3,2-benzoksazepiny w 23 ml dwuchlorometanu i 2,02 g trójetyloaminy i calosc utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu okolo 2 godzin. Nastepnie 5 roztwór przemywa sie 5°/o roztworem HO, wod¬ nym roztworem wodoroweglanu sodowego oraz woda i odparowuje rozpuszczalnik. Otrzymana pozostalosc destyluje sie w temperaturze 145°C pod cisnieniem 0,2 mm Hg otrzymujac 2,3 g 1-me- 10 tylo - 2-(3-metylobuten-3-oilu)-l,2,4,5-czterowodoro- -3,2-benzoksazepiny.Dla wzoru: C15Hi9N02 obliczono: C-73,44; H-7,81; N-5,71 znaleziono: 073,60; H-7,90; N-5,41. 15 Przyklad XIII. Do roztworu 3,67 g COCl2 w 200 ml bezwodnego toluenu dodaje sie w tem¬ peraturze 0—5ÓC roztwór 5,05 g 1-metylo-l,2,4,5- czterowodoro-3,2-benzoksazepiny i 4,8 ml trójetylo¬ aminy w 50 ml bezwodnego toluenu, calosc utrzy- 20 muje sie w temperaturze pokojowej w ciagu 6 godzin, a nastepnie w temperaturze 80°C w ciagu 2 godzin. Po czym roztwór chlodzi sie, przemywa rozcienczonym roztworem wodorotlenku amonowego i woda, a nastepnie odparowuje rozpuszczalnik. 25 Otrzymana pozostalosc destyluje sie w temperatu¬ rze 130°C pod cisnieniem 0,03 mm Hg otrzymujac 5,2 g chlorku l-metylo-l,2,4,5-czterowodoro-3,2- -benzoksazepinokarbonylu-2 o temperaturze top¬ nienia 57—59°C. 3o Dla wzoru: CnH12Cl obliczono C-58,56; H-5,36; N-6,21; Cl-5,72 znaleziono: C-58,46; H-6,38; N-6,36; Cl-15,54.Przyklad XIV. Do roztworu 2,23 g dwuallilo- aminy w 30 ml dwuchlorometanu dodaje sie w po- *5 kojowej temperaturze roztwór 2,6 g 88% chlorku 1 - metylo-l,2,4,5-czterowodoro-3,2-benzoksazepino- karbonylu-2 w 20 ml dwuchlorometanu i calosc utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 2 godzin.Po czym roztwór chlodzi sie, przemywa 5% roz- 40 tworem HC1, wodnym roztworem wodoroweglanu sodowego i woda. Warstwe organiczna suszy sie nad Na2S04 i zateza do sucha. Pozostalosc destyluje sie w temperaturze 140°C pod cisnieniem 0,02 mm Hg, otrzymujac 2,3 g 2-dwuallilokarbamylo-l-metylo- 45 -l,2,4,5-czterowodoro-3,2-benzoksazepiny.Dla wzoru: C17H22N202 obliczono: C-71,34; H-7,69; N-9,78 znaleziono: C-71,02; H-7,85; N-10,00.Przyklad XV. Do roztworu 1,95 g 1-metylo- 50 -l,2,4,5-czterowodoro-3,2-benzoksazepiny w 30 ml eteru etylowego dodaje sie kroplami, mieszajac, w temperaturze 0—5°C, roztwór 1,37 g izocyjanianu metylu w 10 ml eteru etylowego i pozostawia na noc. Po odparowaniu rozpuszczalnika do sucha, 55 oleista pozostalosc destyluje sie w temperaturze 160°C pod cisnieniem 0,02 mm Hg otrzymujac 2,41 g 1 - metylo-2-metylokarbamylo-l,2,4,5-czterowodoro- -3,2-benzoksazepiny.Dla wzoru: d2H16N202 M obliczono: C-65,40; H-7,32; N-12,72 znaleziono: C-65,32; H-7,38; N-12,74.Przyklad XVI—XXV. Postepujac w sposób analogiczny do opisanego w poprzednich przykla¬ dach otrzymuje sie zwiazki o ogólnym wzorze 1 os przedstawione w tabeli.83289 10 Numer przy¬ kladu . XVI XVII XVIII XIX XX XXI XXII xxm XXIV xxv R H CH, CH3 CH8 H CH3 CHa CH8 CH3 CH3 Ri CHS CH2—CH~ =CH2 CO—CH3 wzór & wzór 6 wzór 6 CO—N(CH3) wzór 7 wzór 8 wjzór 9 Temperatura wrzenia w °C (mm Hg lub temperatura topnienia w °C (rozpuszczalnik) 50/0,1 80/0,1 86-87(heksan) 153-55(etanol) 132-55(etanol- H20) 200/0,4 89-90(heksan) 160/0,02 170/0,02 180/0,01 Tabela Wzór C10H13NO C13H17NO C12H15NOa C2oH23N05 C16H14C1N02 C17H16C1N02 C13H18N2Oa Ci6H22N202 O15H20N2O3 Ci5H22N204 A n a 1 i C % obli¬ czona 73,58 76,81 70,22 67,21 66,80 67,70 66,64 70,04 65,22 61,20 znale¬ ziona 73,14 76,92 70,25 67,54 66,93 67,66 66,42 70,12 65,29 61,32 H obli¬ czona 8,03 8,43 7,38 6,49 4,90 5,32 7,74 8,08 V6 7,54 z a % znale¬ ziona 8,31 8,48 7,41 6,63 4,78 6,40 7,79 8,14 7,35 7,56 ¦ • N % obli¬ czona 8,58 6,89 8,81 3,92 4,87 4,65 11,96 10,21 10,14 9,52 znale¬ ziona 8,22 6,69 6,70 3,86 4,87 4*41 11,88 10,10 10,20 9,60 Przyklad XXVI. Roztwór 66 g o-(2-bromo- etylo)benzaldehydu w 1,2 litra etynolu i 310 ml wody wytrzasano z wodorem w temperaturze po¬ kojowej i pod cisnieniem atmosferycznym w obec¬ nosci 7 g PtOz i kilku krysztalów Fe2S04-7H20. Po zuzyciu 1 równowaznika molowego wodoru miesza¬ nine saczy sie przez wegiel drzewny i odparowuje etanol. Pozostalosc ekstrahuje sie kilkakrotnie ete¬ rem etylowym. Polaczone ekstrakty eterowe suszy sie nad Na2S04 i zateza. Otrzymana pozostalosc miesza sie z 200 ml mieszaniny heksanu z eterem izopropylowym w stosunku 1 :1,5 i chlodzi, uzysku¬ jac 52,5 g bromku O-hydroksymetylofenyloetylu o temperaturze topnienia 61—62°C. Wydajnosc reakcji wynosi 78,8%. Otrzymany bromek acetyluje sie, traktujac go nadmiarem bezwodnika octowego na lazni wodnej w ciagu 2 godzin. Po destylacji w temperaturze 110°C pod cisnieniem 0,2 mm Hg otrzymuje sie bromek o-acetoksymetylofenyloetylu.Przyklad XXVII. Mieszanine 75,2 g surowej soli potasowej N-hydroksyuretanu (0,33 mola) i 35,45 g (0,27 mola) 80% N-hydroksyuretanu w 280 ml dwumetyloformamidu miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 10 minut i dodaje kroplami w ciagu 15 minut roztwór 70 g (0,27 mola) bromku o-acetoksymetylofenyloetylu w 58 ml dwumetylo¬ formamidu. Calosc miesza sie w ciagu okolo 1 go¬ dziny w temperaturze 75°C (koncowe pH miesza¬ niny reakcyjnej równa sie 7). Rozpuszczalnik od¬ parowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Nastep¬ nie pozostalosc miesza sie z 3 litrami eteru etylowego, przemywa 5% roztworem NaOH i woda az do odczynu obojetnego, suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym i zateza. Oleista pozostalosc wprowadza sie do kolby i grzewa stopniowo do temperatury 150°C pcd cisnieniem 0,5 mm Hg w celu wyeliminowania produktu ubocznego w po¬ staci octanu alkoholu o-winylobenzylowego oraz nadmiaru N-hydroksyuretanu. Pozostalosc, wazaca 36,7 g i zawierajaca okolo 85% 0-(o-acetoksymety- lofenyloetylo)-N-karboetoksyhydroksylaminy roz- 25 30 35 45 50 55 65 puszcza sie w 320 ml etanolu dodaje sie 158 ml NaOH i pozostawia w temperaturze pokojowej na 16 godzin. Nastepnie odparowuje sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc roz¬ puszcza z kolei w eterze etylowym. Po przemyciu woda, warstwe organiczna suszy sie pod siarczanem sodowym i zateza otrzymujac 27 g surowej 0-(o-hy- droksymetylofenyloetylo)-N-karboetoksyhydroksylo- aminy. Wydajnosc reakcji wynosi 88%. Czysta próbke otrzymac mozna destylujac surowy produkt w temperaturze 180°C pod cisnieniem 0,1 mm Hg.Przyklad XXVIII. Roztwór 53,6 g (0,22 mola) 0 - (o-hydroksymetylofenyloetylo)-N-karboetoksyhy- droksyloaminy w 310 ml dwuchlorometanu wkrapla sie do 1200 ml dwuchlorometanu nasyconego w temperaturze 0°C suchym bromowodorem, po czym rozpuszczalnik ponownie nasyca sie bromo¬ wodorem i pozostawia na 1 godzine w pokojowej temperaturze. Po odparowaniu rozpuszczalnika po¬ zostalosc rozciera sie z heksanem otrzymujac 60 g 0 -(o-bromometylofenyloetylo)-N-karboetoksyhydro- ksyloaminy o temperaturze topnienia 70—72°C.Przyklad XXIX. Do 1000 ml roztworu eteru etylowego zawierajacego odczynnik Grignard'a, otrzymany z 13,6 g magnezu i 38 ml jodku metylu, dodaje sie 85,2 g o-(2-bromoetylo)benzaldehydu w 800 ml bezwodnego eteru etylowego i pozosta¬ wia w temperaturze 0°C w ciagu 5 godzin. Nastep¬ nie dodaje sie, w temperaturze 10—15°C, 320 ml 20% roztworu chlorku amonowego. Warstwe orga¬ niczna przemywa sie woda i suszy. Po odparowa¬ niu rozpuszczalnika otrzymuje sie 70 g surowego bromku o-(l-hydroksyetylo)fenyloetylu o tempera¬ turze topnienia 50—51°C. (po krystalizacji z mie¬ szaniny eter izopropylowy — heksan w stosunku 1:1).Przyklad XXX. Do mieszaniny 340 g 60% soli potasowej N-hydroksyuretanu i 150 ml N-hy¬ droksyuretanu w 1200 ml bezwodnego dwumetylo¬ formamidu wkrapla sie 277 g bromku 0-(l-hydro- ksyetylo)fenyloetylu w 450 ml bezwodnego dwume-11 83 289 12 tyloformamidu i pozostawia na 1 godzine w tem¬ peraturze 70°C. Nastepnie oddestylowuje sie roz¬ puszczalnik az do uzyskania polowy obojetnosci po¬ czatkowej i pozostalosc wlewa do 2000 ml wody.Po kilkakrotnej ekstrakcji eterem etylowym pola¬ czone warstwy organiczne przemywa sie 5% roz¬ tworem wodorotlenku sodowego i woda. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje sie 227 g surowej 0-[o-(l-hydroksyetylo)fenyloetylo]-N-karbo- etoksyhydroksyloaminy. Oczyszczony produkt ma temperature wrzenia 180—190°C pod cisnieniem 0,2 mm Hg.Przyklad XXXI. Postepujac w sposób ana¬ logiczny do opisanego w przykladzie XXII, lecz stosujac, zamiast bromowodoru, chlorowodór prze¬ prowadza sie zwiazek otrzymany sposobem opisa¬ nym w przykladzie XXX w pochodna chlorowa.Surowa 0-[o-(l-chloroetylo)fenyloetylo]-N-karboeto- ksyhydroksyloamine stosuje sie bez oczyszczania do otrzymywania 2-karboetoksy-l-metylo-l,2,4,5- -czterowodoro-3,2-benzoksazepiny. PL PL