PL83267B1 - - Google Patents

Description

dehydroes.tranowe, zawierajace przy C17 lub C17a 35 grupe keto lub estrowa, to jest gdy R oznacza atom tlenu lub grupe OCOCH,, jak równiez zwiaz¬ ki zawierajace przy C8 grupe hydroksylowa, to jest w przypadku gdy R2 oznacza atom wodoru, dla¬ tego sposób ten charakteryzuje sie wysoka stereo- M specyficznoscia, .Sposób wedlug wynalazku stosuje sie do syntezy zenskiego hormonu plciowego — d i d, 1-estradiolu- 3,17 ft i jego analogów, wykorzystywanych w me¬ dycynie do leczenia chorób ukladu plciowego, 45 miazdzycy tetnic i schorzen opuchlinowych.Oprócz tego, sposób ten stosuje sie do syntezy 19-norsiteroidów, preparatów kontraceptowych i anabolityków, jako stymulatorów wzrostu zwie¬ rzat gospodarczych. w Podane ponizej przyklady wyjasniaja szczególo¬ wo stereospecyficzny sposób wytwarzania zwiazków estranowych konfiguracji naturalnej.Przyklad I. 1,2 g 18-noT-etylo-/lU,5* -estratetraenolo-3-onu-17, o temperaturze topnie- 55 nia 252—254°C, rozpuszcza sie w 120 ml absolu¬ tnego benzenu, zawierajacego 12 ml trójetylósila- nu. Do mieszaniny dodaje sie nastepnie 5,8 ml kwasu trójfluorooctowego i pozostawia w tem¬ peraturze 20°C w ciagu 48 godzin. Po czym mie- 60 szanine wylewa sie do wody lodowej i ekstrahuje kolejno benzenem i chloroformem. Ekstrakt prze¬ mywa sie 5—10*/t wodnym roztworem wodorowe¬ glanu sodowego i odparowuje. Pozostalosc przemy¬ wa sie eterem, otrzymujac 900 mg 18-nor-13-etylo- w -estronu, to jest 75*70 wagowych w stosunku do5 83 267 6 obliczonej teoretycznie, o temperaturze topnienia 228—231°C, i nie dajacego depresji w temperaturze topnienia z próbka otrzymana znanym sposobem.Z roztworu macierzystego dodatkowo wydziela sie 150 mg mniej czystego produktu o temperatu¬ rze topnienia 215—225°C i 70 mg produktu o tem¬ peraturze topnienia 195—220°C.Przyklad II. 1,7 g 18-nor-13-propylo-^U,5, U0),8<9)-estratetraenolo-3-omu-17, o temperaturze to¬ pnienia 231—237°C, rozpuszcza sie w 85 ml abso¬ lutnego benzenu zawierajacego 15 ml trójetylosila- nu. Do mieszaniny dodaje sie 6 ml kwasu trójflu¬ orooctowego i pozostawia w temperaturze 20°C w ciagu 48 godzin. Nastepnie postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I, otrzy¬ muje sie 1,2 g 18-nor-13-n-propylo-estronu, to jest 75% wagowych w stosunku do obliczonej teorety¬ cznie. Temperatura topnienia otrzymanego pro¬ duktu wynosi 220—226°C. Z roztworu macierzyste¬ go dodatkowo wydziela sie 50 mg produktu kon¬ cowego o temperaturze topnienia 195—210°C.Przyklad III. 200 mg dwuoctanu J&(»)-dehy- dro-D-homoestradiolu rozpuszcza sie w 10 ml ab¬ solutnego benzenu, zawierajacego 2 ml trójetylosi- lanu. Do roztworu dodaje sie nastepnie 2,5 ml kwasu trójfluorooctowego i pozostawia go w temperaturze 20°C w ciagu 48 godzin. Miesza¬ nine wylewa sie do wody lodowej, ekstrahuje ben¬ zenem i chloroformem. Ekstrakt przemywa sie 5—10% wodnym roztworem wodoroweglanu sodo¬ wego i odparowuje. Pozostalosc rozpuszcza sie w 16 ml metanolu, dodaje 1 g borowodorku sodowe¬ go w 24 ml metanolu i miesza w temperaturze 40°C w ciagu 4 godzin. Otrzymana mieszanine wy¬ lewa sie do 2% roztworu kwasu octowego, a wy¬ tracone krysztaly odfiltrowuje. W wyniku reakcji otrzymuje sie 120 mg D-homoestradiolu, to jest 60% wagowych w stosunku do ilosci obliczonej teoretycznie. Otrzymany produkt ma temperature topnienia wynoszaca 203—207°C i nie daje depre¬ sji w temperaturze topnienia z próbka, otrzymana znanym sposobem.Przyklad IV. 500 mg id&<9)-dehydro-D-homo- estradiolu rozpuszcza sie w 80 ml absolutnego ben¬ zenu, zawierajacego 0,95 ml trójetylosylanu. Do roztworu dodaje sie 1 ml kwasu trójfluorooctowego i pozostawia w ciagu 24 godzin w temperaturze 20°C. Nastepnie postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie III, otrzymuje sie 260 mg krystalicznego produktu o temperaturze top¬ nienia 199—204°C, z którego po krystalizacji z me¬ tanolu wydziela sie 170 mg D-homoestradiolu o temperaturze topnienia 207—212°C, nie dajacego depresji w temperaturze topnienia z próbka, otrzymana znanym sposobem, lecz zawierajacego wedlug widma ultrafioletowego ( max278—355 m^, E 2550; 64), 2% wagowych D-homoekwilenolu, który nie oddziela sie przez krystalizacje.Przyklad V. 500 mg eteru 3-metylowego A*®)- dehydroestradiolu rozpuszcza sie w 25 ml benzenu, zawierajacego 5 ml trójetylosilanu. Do roztworu dodaje sie 2,4 ml kwasu trójfluorooctowego i po¬ zostawia w temperaturze 20°C w ciagu 3 godzin.W dalszym ciagu proces prowadzi sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie III, otrzy¬ mujac 300 mg eteru 3-metylowego estradiolu, to jest 60% wagowych w stosunku do ilosci obliczo¬ nej teoretycznie. Temperatura topnienia produktu wynosi 129—12H°C. Produkt ten nie daje depresji & w temperaturze topnienia z próbka, otrzymana znanym sposobem.Przyklad VI. 1 g eteru 3-metylowegb AW)- dehydroestronu rozpuszcza sie w mieszaninie 10 ml suchego benzenu i 10,7 ml trójetylosilanu. Do roz¬ tworu dodaje sie 13,1 ml kwasu trójfluorooctowe¬ go i utrzymuje w stanie wrzenia w ciagu 2,5 go¬ dzin. Otrzymana mieszanine wylewa sie do wodne¬ go roztworu wodoroweglanu sodowego z lodem i ekstrahuje otrzymany produkt benzenem, a na¬ stepnie chloroformem. Ekstrakt przemywa sie woda i odparowuje. Pozostalosc rozpuszcza sie w 20 ml 5% roztworu wodorotlenku potasu w me¬ tanolu i utrzymuje w stanie wrzenia w ciagu 0,5 godziny. Mieszanine wylewa sie nastepnie do zimnej wody i ekstrahuje produkt benzenem.Ekstrakt przemywa sie rozcienczonym kwasem sol¬ nym, a nastepnie woda i odparowuje. Krystali¬ czna pozostalosc przemywa sie metanolem, otrzy¬ mujac 610 mg eteru 3-metylowego 17 ^-estradiolu, to jest 60% wagowych w stosunku do ilosci obli¬ czonej teoretycznie. Otrzymany produkt wykazu¬ je temperature topnienia 123—127°C i nie daje depresji w temperaturze topnienia z próbka wy¬ tworzona znanym sposobem. 30 PL PL

Claims (6)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Stereospecyficzny sposób wytwarzania zwiaz¬ ków estranowycli konfiguracji naturalnej o ogól¬ nym wzorze 1, w którym R oznacza atom tlenu, grupe OHIHi grupe OCOCH, i H, Rj oznacza rodnik CH8, C^Hj, —CfH7, R2 oznacza atom wodo¬ ru, rodnik CH* grupe COCH,, a n oznacza liczbe 1 lub 2, znamienny tym, ze zwiazki d estranowe o ogólnym wzorze 3, w którym wszyst¬ kie symbole maja wyzej podane znaczenie, pod¬ daje sie redukcji mieszanina kwasu trójfluoroocto¬ wego z trójetylosilanem w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika organicznego, a nastepnie wydziela 45 sie produkt koncowy.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako obojetny rozpuszczalnik organiczny stosuje sie benzen lub chlorek metylu.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 50 zwiazki A*@)-dehydroestranowe, kwas trójfluoro- octowy i trójetylosilan stosuje sie przy stosunku molowym 1:20:20 do 1:50:20.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu otrzymania zwiazków estranowych o ogól- 65 nym wzorze 2, w którym R oznacza atom tlenu, grupe OCOCH, i H, Rj oznacza grupe C2H6,-C|H7, R* oznacza atom wodoru, a po¬ zostale symbole maja znaczenie podane w zastrz. 1, wydzielenie produktu koncowego prowadzi sie, bo traktujac otrzymana mieszanine reakcyjna woda lodowa, ekstrahujac produkt koncowy kolejno benzenem oraz chloroformem, a nastepnie przemy¬ wajac otrzymany ekstrakt wodnym roztworem wodoroweglanu sodowego i odparowujac rozpusz- •¦ czakiik.83 267

5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu otrzymania zwiazków estranowych o ogól¬ nym wzorze 5, w którym R2 oznacza atom wodoru i rodnik CH8, a n ma znaczenie podane w zastrz. 1 wydzielenie produktu koncowego prowadzi sie, traktujac mieszanine reakcyjna woda lodowa, ekstrahujac 17 lub 17a-trójfluorooctan produktu koncowego kolejno benzenem i chloroformem, a nastepnie przemywajac wodnym roztworem wodoroweglanu sodowego, odparowujac rozpusz¬ czalnik, zmydlajac pozostalosci roztworem borowo- 10 8 dorku sodu w metanolu lub 5% metanolowym roztwo¬ rem alkalii w temperaturze 40°C i dodajac do mieszaniny reakcyjnej 2°/o roztworu kwasu octo¬ wego, po czym oddziela sie produkt koncowy.

6. Sposób wedlug zastrz. 3 lub 5, znamienny tym, ze w celu otrzymania eteru 3-metylowego 17 /?-es- tradiolu, eter 3-metylowy J8(9)-dehydroestronu redukuje sie mieszanina kwasu trójfluoroocto- weso z trójetylosilanem, przy stosunku molowym wynoszacym 1:50:20, utrzymujac mieszanine reak¬ cyjna w stanie wrzenia. % Wzór 1 Wzór 3 Wzór 4 Wzór 5 Cena 10 zl RZG — 1066/7* 106 Ogz. PL PL