Pierwszenstwo: 21.05.1971 Japonia Zgloszenie ogloszono: 25.04.1973 Opis patentowy opublikowano: 30.12.1976 83081 MKP C07d 51/48 Int. Cl.2 C07D 23fr/»2 Twórca wynalazku: Uprawniany z patentu: Sumitomo Chemical Company Limited, Osaka (Japonia) Sposób wytwarzania nowych pochodnych 3,3-dwuwodoro-2(lH)-chinazolinonu Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 3,4-dwuwodoro-2(lH)-ehinazoli- nonu o ogólnym wzorze 1, w którym Ri i R2 oz¬ naczaja atomy wodoru lub chlorowca, R3 oznacza nizszy rodnik alkilowy, rodnik benzylowy, nizszy rodnik cykloailkiloalkilowy, hydroksyalkilowy, al- kanoiloksyalkilowy, alkilofenylowy, dwualkiloami- noalkilowy, piperydynoalkilowy lob morfolino«al- kilowy, a R oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, albo nizszy rodnik cykloalkiloalkilowy.W zwiazkach o wzorze 1 okreslenie „nizszy rod¬ nik alkilowy" oznacza nizszy alifatyczny rodnik weglowodorowy o lancuchu pirostym lub rozgale¬ zionym, np. taki jak rodnik metylowy, etylowy, n-propylowy, izopropylowy, n-butylowy, izobuty- lowy i Ill-rzed. butylowy. Okreslenie „chloro¬ wiec" obejmuje wszystkie chlorowce, takie jak flu¬ or, chlor, brom i jod. Przykladami nizszych rod¬ ników cykloalkilowych sa takie rodniki jak cyklo- propylowy, cyklobutylowy, cyklopentylowy i cy- kloheksylowy, przykladami nizszych rodników hy- droksyalkilowych sa takie rodniki jak 2-hydro- ksyetylowy, 3-hydróksypropylowy, 2-hydroksy- propylowy, 2,3-hydiro'ksypropylowy, 1-hydro- ksymetyloetylowy i 1-hydrdksymetylopropylo- wy, a przykladami nizszych rodników alkanoilo- fcsylowych sa takie rodniki jak acetoksylowy i pro- pionyloksylowy.Pochodne ehinazolinoniu o wzorze 1, w którym R, R1? R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie oraz ich 10 15 20 25 30 farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami, na przyklad z kwasem solnym, bromo- wodorowym, siarkowym, fosforowym, octowym, maleinowym, fumarowym, winowym, bursztynowym lub cytrynowym, wykazuja doskonale wlasciwosci farmakologiczne, zwlaszcza jako srodki uspokaja¬ jace centralny uklad nerwowy, sirodki przeciwza¬ palne, znieczulajace, moczopedne i przeciwbakte^ ryjme, a takze znajduja zastosowanie jako zwiazki posrednie do wytwarzania innych pochodnych chi- nazoliny. Nadaja sie one do stosowania pozajelito¬ wego lub doustnego.Zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym R, R1, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie ze zwiazku o ogólnym wzorze 2, w którym R, Rj, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, .a Xi, X2 i X3 oznaczaja atomy chlorowca, na drodze redukcji polaczonej z zamknieciem pierscienia i jezeli w otrzymanym zwiazku o ogólnym wzorze IR oznacza atom wo¬ doru a Ri, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, wówczas zwiazek taki ewentualnie poddaje sie re¬ akcji ze zdolnym do reakcji estrem alkoholu o ogólnym wzorze R'-OH, w którym R' oznacza niz¬ szy rodnik alkilowy lub nizszy rodnik cykloalkilo- alkilowy. Otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, wyosabnia sie i oczyszcza znanymi spo¬ sobami i ewentualnie przeprowadza znanym spo¬ sobem w sól addycyjna z kwasem.W 08183 081 3 4 20 Reakcje redukcyjnej cyklizacji prowadzi sie w sro¬ dowisku rozpuszczalnika, za pomoca odpowiednie¬ go srodka redukujacego, Odpowiednimi rozpusz¬ czalnikami sa np. kompleksowe wodorki metali, takie jak borowodorek sodowy, borowodorek lito- 5 wy, wodorek dwuizobutyloglinowy, a takze miesza¬ ne wodorki metali lub wodór w obecnosci kataliza¬ tora, takiego jak np. nikiel, pallad, tlenek platyny, miedz lub kobalt. Jako rozpuszczalnik stosuje sie korzystnie metanol, etanol, izopropanol, chlorek 10 metylenu, chloroform, czterochlorek wegla, eter, czterowodorofuran, dwumetyloformamid, dwuetylo- fomamid, dwumetyloacetamid, wode kwas octo¬ wy lub kwas mrówkowy. Reakcja przebiega latwo *yr~ temperaturze"pokojowej, ale mozna zastosowac i5 frównies- temperatoirj* wyzsza lub nizsza od poko- jjowej. ^luLffl&riT^ffi^1*1° wzorze ! w którym Ri, R2 "^aii^,n^ftiiapdW^W^ffLdaae znaczenie, a R oznacza ihMi wuliyriT^^estr^m alkoholu o ogólnym wzorze R'—OH, w którym R' ma wyzej podane znaczenie, prowadzi sie w obecnosci zasadowego srodka kon- densujacego lub zwiazek o wzorze 1 poddaje sie najpierw w obecnosci rozpuszczalnika reakcji z zasadowym srodkiem kondensujacym i otrzymana sól metaliczna zwiazku o wzorze 1 poddaje sie na¬ stepnie reakcji z estrem alkoholu majacego wzór R'-OH. Jako zdolny do reakcji ester alkoholu R*—OH stosuje sie ester kwasu solnego, bromowo- dorowego, jodowodorowego, metanosulfonowego, trójchlorometanosulfonowego lub p-tolueinosulfono- wego. Odpowiednimi zasadowymi srodkami konden- sujacymi sa np. takie jak wodorek sodowy, wo¬ dorek potasowy, amidek sodowy, arnidek potasowy, butylólit, fenylolit, metanolan sodowy, metanolan potasowy, etanolan sodowy lub etanblan potasowy.Jako rozpuszczalnik stosuje sie korzystnie benzen, to¬ luen, ksylen, jednochlarobenizen, dwumetyloaceta¬ mid, dwuetyloacetamid, dwumetyloformamid, eter, czterowodorofuran, dioksan lub sulfotlenek dwume- tyilu. Reakcje prowadzi sie w temperaturze pokojo¬ wej lub podwyzszonej do temperatury wrzenia uzy¬ tego rozpuszczalnika. 30 40 Produkt wyjsciowy o wzorze 2, w którym wszy¬ stkie symbole maja wyzej podane znaczenie, wy¬ twarza sie na przyklad w ten sposób, ze pochodna trójchlorowcoacetanilid u o ogólnym wzorze 3, w którym R, Ri, R2, Xi, X2 i X3 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z amina o wzorze R3—NH2, w którym R3 ma wyzej podane znaczenie, albo z sola tej aminy, w obecnosci rozpuszczalnika, np. alkoholu.Sposób wedlug wynalazku ilustruja nastepujace przyklady.Przyklad I. Mieszanine 3,77 g 2-trójchlo- roacetamido-5-chlorobenzofenonu, 4,08 g* chloro¬ wodorku etyloaminy, 5,0g trójetyloaminy i 100 ml etanolu utrzymuje sie w ciagu 3 godzin w stanie wrzenia, po czym odparowuje sie rozpuszczalnik pod obnizonym cisnieniem. Do pozostalosci dodaje sie wody, a nastepnie odsacza sie otrzymany produkt krystaliczny i plucze go woda, otrzymujac 3,9 g krystalicznego 2-trójchloroacetamido-5-chloro-a-fe- nylobenzylidenoaminoetanu o barwie bladozóltej.Próbke tego zwiazku przekrystalizowuje sie z eta¬ nolu, otrzymujac bezbarwny produkt, topniejacy z objawami rozkladu w temperaturze 240—241°C.W 10 .ml dwumetyloformamidu rozpuszcza sie 1,21 g 2-trójchloroacetamido-5-chloro-a-fenyloben- zylidenoaminoetanu, po czym dodaje sie stopnio¬ wo 0,23 g borowodorku sodowego i miesza w ciagu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Nastepnie mie¬ szanine wlewa sie do 50 ml wody, a po'chwili odsacza sie osadzone krysztaly, które plucze sie woda i su¬ szy, otrzymujac 0,8 g 3-etylo-4-fenylo-6-chloro-3,4- -dwuwodoro-2(lH)-chinazolinonu. Po przekrystali- zowaniu tego produktu z mieszaniny etanolu z chloroformem otrzymuje sie bezbarwne krysztaly o temperaturze topnienia 209-211°C.Przyklad II. Do roztworu 0,42 g 2-(2-)trój- chloroacetamido-5-chloro-a-fenylobenzylidenoami- no)-etanolu w 5 ml dwumetyloformamidu dodaje sie 0,08 g borowodorku sodowego i miesza w ciagu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Nastepnie mie¬ szanine reakcyjna wlewa sie do 30 ml wody, eks¬ trahuje chloroformem, plucze woda, suszy nad bez¬ wodnym siarczanem sodowym i odparowuje roz¬ puszczalnik pod obnizonym cisnieniem, otrzymujac 0,30 ig 3-<|3-hydroksyetylo)-4-fenylo-6-chloro-3,4- -dwuwodoro-2{lH)^chinazolinon. Po przekrystalizo- waniu produktu z mieszaniny etanolu z eterem naftowym, otrzymuje sie bezbarwne krysztaly o temperaturze topnienia 199—200°C.Przyklad III. Postepujac w sposób opisa¬ ny w przykladzie II wytwarza sie nastepujace po¬ chodne 3,4-dwuwodoro-2(lH)-chinazolinonu: 3-me- ,tylo-4Hfenylo-6-chiloro-3,4-dwuwodoro-2(lH)-china- zolinon o temperaturze topnienia 224—226°C, 3-((3-acetoksyetylo)-4-fenylo-6-chloro-3,4-dwuwodo- ro-2-{lH)-chinazolinon o temperaturze topnienia 179^180^C, 3-benzylo-4-fenylo-6-chloro-3,4-dwuwodoro-2(lH)- -chinazolinon o temperaturze topnienia 151—152,0°C, 3-i(p-tolilo)-4-fenylo-6-chloro-3,4-dwuwodoro-2(ilH)- -chinazolinon o temperaturze topnienia 233°C (roz¬ klad). 3-(|3-dwumetyloaminoetylo)-4-fenyllo-6-chloro-3,4- dwuwodoro-2(lH)^chiina!zalnon o temperaturze top¬ nienia 182,5—183,5aC, 3-(Y^dwumetyloaminopropylo)-4-fenylo-6-chloro-3,4- -dwuwodoro-2(lH)-.chinazolinon o temperaturze to¬ pnienia 175—177°C (rozklad), 3-((3-morfolinoetylo)-4-fenylo-6-chloro-3,4-dwuwo- doro-2(lH)-chinazolinon o temperaturze topnie¬ nia 186,5—187,5°C, l-metylo-3-cyklopropylometylo-4-fenylo-6-chloro- -3,4-dwuwodoro-2(lH)-chinazolinon o temperaturze topnienia 106—107°C, l-cyklapropylometylo-S-eltylo-^-fenylo-e-chloro-S^- -dwuwodoro-2(lH)-chinazolinon o temperaturze top¬ nienia 88—90°C, 3-i(B-dwumetyloamiinoetylo)-4-fenylo-6-chlo;ro-3,4- -dwuwodoro-2(lH)-chinazolinon o temperaturze topnienia 173—175°C, 3-((3-piperydynoetylo)-4-fenylo-6-chloro-3,4-dwuwo- doro-2(lH)-chinazolinon o temperaturze topnienia 199—200°C, 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 605 83 081 6 3- wodoro-2(lH)-chinazolinon o temperaturze topnie¬ nia 183—185aC, l-etylo-3-(^3-dWiuetylaaniiinoetylo)-4-fenylo-6-chlo- ro-3,4-dwuwodoro-2i(lH)-chinazolinon o temperatu¬ rze topnienia 198—199°C (rozklad), l-izopropylo-3-i(Y-dwumetyloaminopiriopylo)-4-feny- lo-3,4-dwuwodoro-2(lH)-chinazolinon o konsystencji oleistej i l-cyklopropylometylo-3-((3-dwuetyloami- noetylo)-4-fenylo-6-chloro-3,4-dwuwodoro - 2(1H) - chiinazoilinon o konsystencji oleistej.Przyklad IV. Do roztworu 1,07 g 3-((3- dwuetyloaminoetylo)-4-fenylo-6-chloro-3,4-dwuwio- doro-2(lH)-ichinazolinonu w 20 ml dwumetylofor- mamidu dodaje sie 0,13 g 64% wodorku sodowego, po czyim ogrzewa sie mieszanine w ciagu 1 godzi¬ ny, mieszajac ja w kapieli o temperaturze 60°C.Nastepnie w temperaturze pokojowej dodaje sie 0,94 g jodku etylu i miesza sie w ciagu 4 godzin w ka¬ pieli o temperaturze 100°C. Po oziebieniu mieszanine reakcyjna wlewa sie do 100 ml wody, ekstrahuje chlo¬ roformem, plucze woda i suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym. Po odparowaniu rozpusz¬ czalnika pod obnizonym cisnieniem, otrzymuje sie bezbarwny jodowodorek l-etylo-3-{|3-dwuetyloami- noetylo)-4-fenylo- 6 -chloro-3,4 - dwuwodoro-2(lH)- -chinazolinonu o konsystencji oleistej. Po przekry- stalizowaniu tego zwiazku z mieszaniny etanolu z eterem naftowym, otrzymuje sie bezbarwne drob¬ ne krysztaly, które -topnieja z objawami rozkladu w temperaturze 198—199^C.Przyklad V. Postepujac w sposób opisa¬ ny w przykladzie IV, wytwarza sie nastepujace pochodne 3,4-dwuwodoro-2(lH)-chinazolinonu: maleinian l-metylo-3-((3-dwumetylO'aminoetylo)-4- -fenylo-3,4-dwuwodoro-2 peraturze topnienia 142°C, l-cyklopropylometyllo-3-!(p-dwuetyloamiinoetylo)-4- fenylo-6-chloiro-3,4-dwuwodoro-2(lH)-chinazolinon, majacy konsystencje oleista, l-metylo-3-cyklopropylometylo-4-fenylo- 6 -chloro- -3,4-dwuwodoro-2(lH)-chinazolinon o temperaturze topnienia 106—107°C i l-cyklopropylometylo-3-etylo- -4-fenylo-6-chloro-3,4-dwuwodoro-2(lH) - chinazo- linon o temperturze topnienia 88—90°C.Przyklad VI. Do roztworu 3,1 g 1-cyklo- pimpylometylo-4-fenylo-6-chloro-3,4 - dwuwodoro- -2i(lH)-chinazolinonu w 50 ml dwumetyloformamidu dodaje sie 0,42 g 63% wodorku sodowego i miesza w ciagu 30 minut w temperaturze 50°C. Nastepnie dodaje sie 3,1 g jodku etylu i miesza w ciagu 4 go¬ dzin w temperaturze 60°C. Po oziebieniu wlewa sie otrzymana mieszanine do 300 ml wody, ekstrahu¬ je chloroformem, wyciag chloroformowy plucze wo¬ da, suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym i steza pod obnizonym cisnieniem. Pozostalosc adsoir- buje sie na kolumnie zelu krzemionkowego i eluuje chloroformem, otrzymujac l-cyklopropylometylo-3- -etylo-4-fenylo-6-ohloro-3,4-dwuwodoro-2(lH)-chi- nazolinon o konsystencji oleistej i barwie zóltej. Po przekrystalizowaniu produktu z eteru naftowego, otrzymuje sie bezbarwne krysztaly o temperaturze topnienia 88—90°C. 65 Przyklad VII. Do roztworu 3,1 g 1-cyklo- propyloimetylo-4-fenylo-6-chloro-3,4 - dwuwodaro - -2(lH)-chinazolinonu w 50 ml dwumetyloformamidiu dodaje sie 0,42 g 63% wodorku sodowego i miesza w ciagu 30 minut w temperaturze 50°C. Nastepnie dodaje sie 2,7 g chlorku (3-dwuetyloaminoetylu i miesza sie w ciagu 8 godzin w temperaturze 100°C.Po oziebieniu wlewa sie mieszanine reakcyjna do 300 ml wody i alkalizuje ja wodnym roztworem amoniaku. Otrzymana mieszanine ekstrahuje sie benzenem, po czym faze benzenowa plucze woda, suszy i odparowuje rozpuszczalnik pod obnizonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w 50 ml ete¬ ru, przesacza i przesacz ekstrahuje 50 ml 5% kwa¬ su solnego. Faze wodna plucze sie eterem, alkalizu¬ je przez dodanie wodnego roztworu amoniaku i ekstrahuje eterem. Wyciag eterowy plucze sie wo¬ da, suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym i odparowuje rozpuszczalnik, otrzymujac 1-cyklo- propylometylo-3(-dwuetyloaminoetylo)-3,4-dwuwo- doro-4-fenylo-6-chloro-2(lH)-chinazol!inon o konsy- systencji oleistej. PL PL PL PL PL PL PL PL