Uprawniony z patentu: VEB Jenapharm, Jena (Niemiecka Republika Demokratyczna) Sposób wytwarzania estrów steroidowych Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia majacych zastosowanie terapeutyczne estrów steroidowych wedlug patentu glównego nr 75 996.Proponowano juz, aby chlorki kwasowe o ogól¬ nym wzorze Ri—SOj—Cl, w którym Rt oznacza reszte alkilowa o co najmniej 2 atomach wegla, cykloalkilowa, alicykliczna, aralkilowa, alkoksylo- wa, cykloalkoksylowa, aryloksylowa, aralkoiksylowa, alkaryloksylowa, N,N-dwualkiloaminowa, N-alkilo- -N-cykloalkiloaminowa, N-acylo-N-arylo-aminowa lub polimetyleno-iminowa poddawac reakcji w obecnosci pirydyny w niewielkiej tylko ilosci, ze steroidoalkoholami lub steroidofenolaimi z utworze¬ niem odpowiednich nowych estrów o ogólnym wzo¬ rze (Ri—S02—O)n^steroid, przy czym n oznacza ko¬ rzystnie liczby 1 i 2. Proponowano tez nastepnie, aby chlorki kwasowe o ogólnym wzorze Rt—SOj—Cl,4w którym Ri ma wyzej podane zna¬ czenie, poddawac reakcji ze zwiazkami steroido- wymi, np. pochodnymi cholestanu, pregnanu, an- drostanu lub estrami i zawierajacymi co najmniej jedna dajaca sie acylowac grupe hydroksylowa, ilosciowo w obecnosci chronionej sterycznie ami¬ ny, korzystnie z szeregu alifatycznego lub hetero¬ cyklicznego z utworzeniem zwiazków steroidowych o ogólnym wzorze RA—(S02—0)n^steroid, przy czym n oznacza korzystnie liczby 1 i 2.Celem niniejszego wynalazku jest zbadanie moz¬ liwosci terapeutycznego zastosowania cennych far¬ makologicznie estrów kwasów sulfonowych w od- 10 15 20 25 30 niesieniu do dalszej podstawowej substancji ste- roidowej.Zadaniem wynalazku jest rozszerzenie wskazanej w patencie nr 75 996 metody prowadzenia procesu w sposób korzystny, v pod wzgledem ekonomicznym na okreslone pochodne szeregu gonanu.Stwierdzono, ze reakcje estryfikacji wedlug pa¬ tentu nr 75 996 za pomoca halogenków kwasowych o ogólnym wzorze RL—S02—X, w którym R2 ozna¬ cza reszte alkilowa, alicykliczna, aralkilowa, N,N- dwualkiloaminowa lub polimetylenoiminowa, a X oznacza korzystnie atom chloru lub bromu, mozna zastosowac w obecnosci sterycznie chronionej ami¬ ny równiez do zwiazków etylogonanowych o ogól¬ nym wzorze 1 i 2, w których R2 oznacza reszte hydroksylowa, acyloksylowa, alkoksylowa lub trój- metylosiloksylowa, R8 oznacza atom wodoru lub reszte alkilowa, alkenylowa lub alkinylowa albo Rj i R8 razem oznaczaja atom tlenu, przy czym tworza sie estry kwasu sulfonowego o ogólnym wzorze 3 i 4, w którym B.lf Rj i R8 maja wyzej podane znaczenie.Znaczenie sposobu wedlug wynalazku polega na tym, ze wytworzone nowe estry kwasu sulfonowe¬ go szeregu 13-etylogonanu maja cenne wlasciwosci farmakologiczne. Zwiazki te wykazuja np. dziala¬ nie estrogenne, antykoncepcyjne i ograniczajace za¬ wartosc tluszczów we krwi oraz nadaja sie do dbmizamda we knwi poziomu chdbesiteiryny. Charak¬ terystyczne jest przy tym to, ze zwiazki te po jed- 830513 norazowej aplikacji dzialaja przez dluzszy okres czasu. Ten efekt przedluzonego dzialania ma w za¬ stosowaniach zwiazków wytwarzanych wedlug wy¬ nalazku w dlugookresowej terapii szczególne zna¬ czenie. Dalsza zaleta polega na tym, ze wytwarza¬ nie nowych zwiazków, podobnie jak w patencie glównym nr 75 996 przebiega praktycznie ilosciowo, tak ze gwarantuje ekonomicznie korzystna synteze w skali produkcyjnej.Wynalazek objasniaja blizej nastepujace przy¬ klady.Przyklad I. Wytwarzanie 3-/propano-2-sulfo- nyloksy/130 -etylo- 17a -etynylo-170 -hydroksy-gona- trienu-1,3,5/10/. 1,038 g 3-hydroksj=^p-etylo-17a-etynylo-17j5-trój- metylosiloksy-gora^eliu-1,3,5/10/ rozpuszcza sie w 28 ml mieszaniny benzenu i trójetyloaminy i do¬ daje do tego roztworil mieszajac, w temperaturze pokojowej 1,22 ml chlorku propano-2-sulfonylu.Mieszanine reakcyjna pozostawia sie w ciagu 2 go¬ dzin w temperaturze pokojowej, a nastepnie wyle¬ wa sie na lód. Po zakonczeniu rozkladu nadmiaru chlorku kwasowego ekstrahuje sie roztwór wyczer¬ pujaco eterem, przemywa polaczone ekstrakty wo¬ da do odczynu obojetnego, suszy za pomoca siar¬ czanu sodu i zateza pod zmniejszonym cisnieniem do sucha. W celu odbarwienia otrzymana pozosta* losc rozpuszcza sie w niewielkiej ilosci benzenu i ten roztwór saczy sie przez cienka warstwe tlen¬ ku glinowego (obojetny, stopien aktywnosci I).Benzen usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem i uzyskuje sie bezbarwny krystaliczny produkt su¬ rowy, skladajacy sie z 3-/propano-2-sulfonyloksy/- - 13p -etylo-17a -etynylo-170 -trójmetylosiloksy-gona- trien-1,3,5/10/. 1,10 g 3-/propano-2-sulfonyloksy/-130-etylo-17a- - etynylo-17P -^rójmetylosiloksy-gonatrienu-1,3,5/10/ rozpuszcza sie w temperaturze pokojowej w 110 ml roztworu HC1 w metanolu. Roztwór ten pozosta¬ wia sie w ciagu 15 minut w temperaturze pokojo¬ wej, nastepnie zobojetnia sie go za pomoca 5*/»-go roztworu wodoroweglanu sodowego i zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Wytracony osad odsacza sie, przemywa woda do odczynu obojetnego i prze- krystalizowuje z acetonu. W ten sposób otrzymuje sie 0,790 g 3-/propano-2-sufonyloksy/-130-etylo-17a- -etynylo-17p-hydroksy-gonatrienu-l,3,5/10/. vmax: 3615 (O—H); 3320 (= C—H); 1615, 1590, 1505 (pierscien ar-A); 1370, 1350, 1180 (SO,) cm"1 (CHCI,).Xmax: 268 nm (e = 752): 275 mm (e = 715) (CH,OH).Przyklad II. Wytwarzanie 3-/cyklopentanosul- fonyloksy/-130 -etylo-17a -etynylo-170 -hydroksy-go- natrienu-1,3,5/10/.Z 1,038 g 3-hydroksy-130-etylo-17a-etynylo-170- -trójmetylosiloksy-gonatrienu-1,3,5/10/, mieszaniny 28 ml benzenu i 2,6 chlorku cyklopentanosulfonylu uzyskuje sie analo¬ gicznie jak w przykladzie I 0,87 g 3-cyklopentano- sulfonyloksy-13p-etylo-17a-etynylo-170-hydroksy-go- natrien-1,3,5/10/. vmax: 3610 (O—H); 3315 (= C—H); 1610, 1595, 1500 (pierscien ar-A); 1370, 1175 (SOf) cm-* (CHCI,) 4 ^max: 268 nm (e = 735); 275 nm (e = 700) (CH,OH).Przyklad III. Wytwarzanie 3-/tolueno-a-sul- fonyloksy/-13p-etylo-17 5 trienu-1,3,5/10/.Z 1,038 g 3-hydroksy-13p-etylo-17a-etynylo-17P- -trójmetylosiloksy-gonatrienu-1,3,5/10/, mieszaniny 28 ml benzenu i trójizopropyloaminy i 2,58 g chlor¬ ku tolueno-a-sulfonylu uzyskuje sie analogicznie 10 jak w przykladzie I 0,738 g 3-/tolueno-a-sulfony- - loksy/-13p-etylo-17a-etynylo-17P-hydroksy-gonatrie- nu-1,3,5/10/. vMX: 3620 (O—H); 3315 (= C—H); 1610, 1595, 1505 (pierscien ar-A); 1385, 1180 (SOt) cm-* (CHCI,). 15 fcm«: 268 nm (e = 765); 275 nm (e = 728) (CH,OH).Przyklad IV. Wytwarzanie 3-pirolidynosulfo- nyloksy-13p -etylo-17a -etynylo-17p -hydroksy -gona- trienu-1,3,5/10/.Z 1,038 3-hydroksy-13p-etylo-17a-etynylo-17p-trój- metylosiloksy^gonatrienu-1,3,5/10/, mieszaniny 28 ml benzenu i trójetyloaminy i 1,66 ml chlorku piro- lidynosulfonylu uzyskuje sie analogicznie jak w przykladzie I 0,65 g 3-pirolidynosulfonyloksy-13p- -etylo-17a-etynylo-17p-hydroksy-gona!trienu-l<3,5A0/. vmax: 3620 (O—H); 3315 (= C—H); 1610, 1595, 1500 (pierscien ar-A); 1385, 1180 (SOf) cm~i (CHCI,). *max: 267^5 nm (e = 795); 274,5 nm (e = 730). 30 Przyklad V. Wytwarzanie 3^dwuetyloamino- sulfonyloksy-13p-etylo-17a-etynylo-17p-hydroksyHgo- natrienu-l,3,5/ld/.Z 1,038 g 3-hydroksy-13P-etylo-17a-etynylo^l7P- -trójmetylosiloksy-gonatrienu-1,3,5,10, mieszaniny 28 35 ml benzenu i trójetyloaminy i 1,90 ml chlorku dwu- etyloaminosulfonylu otrzymuje sie analogicznie jak w przykladzie I 0,665 g 3-dwuetyloaminosulfonylo- ksy-13p-etylo-17a-etynylo-17p-hydroksy-gonatrienu- -1,3,5/10/. 40 vmax: 3620 (O—H); 3320 (= C—H); 1610, 1585, 1505 (pierscien ar-A); 1385, 1180 cm-* (CHCI,). *max'. 268 nm (e =787); 275 nm (e = 715) (CH,OH).Przyklad VI. Wytwarzanie 3-/propan-2-sulfo- 46 nyloksy/ -13p -etylo-17a -etynylo-17p -metoksy -gona- trienu-1,3,5/10/.Z 0,88 g 3-hydroksy-13p-etylo-17a-etynylo-17P- -metoksy-gonatrienu-1,3,5/10/, mieszaniny 28 ml ben- benu i 2,6-dwumetylopirydyny i 1,22 ml chlorku so propano-2-suLfonylu otrzymuje sie analogicznie jak w przykladzie I 0,460 g 3-/propano-2-suh*onyloksy/- -13p-etylo-17a -etynylo-17P -metoksy-gonatrienu-1,3,5 /10A vm„: 3320 (=. C—H); 1610, 1590, 1500 (pierscien 55 ar-A); 1370, 1345, 1190 (SO,) cm-* (CHCI,). ^max: 268 nm (e — 790); 275 nm (e = 755) (CH,OH).Przyklad VII. Wytwarzanie 3^cyklopentano- sulfonyloksy- 13p -etylo-17a ^etynylo-170 -waleriano- 60 ksy-gonatrienu-1,3,5/10/.Z 1,031 g 3-hydroksy-13p-etylo-17a-etynylo-17p- -walerianoksy-gonatrienu-1,3,5/10/, mieszaniny 28 ml benzenu i trójetyloaminy i 2,2 ml bromku cyklo¬ pentanosulfonylu otrzymuje sie analogicznie jak w 65 przykladzie I 0,709 g 3-cyklopentanosulfonyloksy-5 83051 6 -13p-etylo-17a-etynylo-17p-walerianoksy-gonatrienu- -1,3,5/10/. vmax: 3320 (= C—H); 1750 (O—C=0); 1615, 1590, 1500 (pierscien ar-A); 1370, 1180 (S02) cm-* (CHClf).Xmax: 268 nm (e = 780); 275 nm (e = 730) (CH,OH).Przyklad VIII. Wytwarzanie 3-pirolidynosul- fonyloksy-130 -etylo-17 trienu-1,3,5/10/.Z 0,92 g 3-hydroksy-130-etylo-17a-etynylo-170- -acetoksy-gonatrienu-1,3,5/10/, mieszaniny 28 ml benzenu i trójetyloamiriy i 1,66 ml chlorku piroli- dynosulfonylu otrzymuje sie analogicznie jak w przykladzie I 0,810 g 3-pirolidynosulfonyloiksy-130- -etylo-17a-etynylo-17p-acetoksy-gonatrienu-l,3,5/i0/. vmax: 3320 (= C—H); 1745 (O—C=0); 1610, 1590, 1500 (pierscien ar-A); 1370, 1180 (S02) cm"1 (CHC1,). ^max: 268 nm (e = 755); 275 nm (e = 698) (CHfOH).Przyklad IX. Wytwarzanie 3Vpropano-2HSul- fonyloksy/- 130 ^etylo- 17a -winyio-17p-hydroksy- gonatrienu-1,3,5/10/.Z 1,04 g 3-hydroksy-13p-etylo-17a-winylo-17{M;rój- metylosiloksy-gonatrienu-1,3,5/10/, mieszaniny 28 ml benzenu i trójetyloaminy i 1,51 ml chlorku propa- no-2^sulfonylu otrzymuje sie analogicznie jak w przykladzie I 3-/propano-2-sulfonyloksy/-13fJ-etyIo- -17a-winylo-17p-hydroksy-gonatrien-l,3,5/10/. vmax: 3615 (O—H); 1640 (C=0); 1610, 1595, 1500 (pierscien ar-A); 1370, 1355, 1185 (SO£) cm"1 (CHClf).Xmax: 268 nm (e =* 770); 275 nm (s = 715) (CH.OH).Przyklad X. Wytwarzanie 3-/propano-2-sulfo- nyloksy/-13|3-17a-dwuetylo-17fl-hydroksy-gonatrienu- -1,3,5/10/.Z 1,04 g 3-hydroksy-13j3-etylo-17a-etynylo-17p- ¦4rójmetylosiloksy-gonatrienu-l,3,5/10/, mieszaniny 28 ml benzenu i trójetyloaminy i 1,51 ml chlorku propano-2-sulfonylu otrzymuje sie analogicznie jak w przykladzie I 3-/propano-2-sulfonyloksy/-13ftl7cu -dfwuetylo-17P-hydiroiksyHgonaitiriien-ilySyS/dO/.Vm«: 3610 (O—H); 1615, 1590, 1500 (pierscien ar-A); 1370, 1345, 1190 (SOf) cm-i (CHC1,).Xm«: 268 nm (e = 740); 275 nm (e = 705) (CH2OH).Przyklad XI. Wytwarzanie 130-etylo-17fl-cy- 5 klopentanosulfonyloksy-gonen-4-onu-3.Z 0,79 g 13p-etylo-17p-hydroksy-gonen-4-onu-3l mieszaniny 28 ml benzenu i trójetyloaminy i 1,73 ml chlorku cyklopentanosulfonylu otrzymuje sie a-' nalogicznie jak w przykladzie I 130-etylo-170-cy- 10 klopentanosulfonyloksy-gonen-4-on-3. vm«:1665, 1620 (A4-3-keto); 1385, 1180 (S02) cm-* (CHC1,).U«: 238 nm (log = 4,2) (CH8OH).Przyklad XII. Wytwarzanie 3-etanosulfonylo- 15 ksy-13|3-etylo-gonatrien-l,3,5(10)^onu-17.Z 1,05 g 3-hydroksy-130-etylo^gonatrien-l,3,5{lO)- -onu-17, mieszaniny 31 ml trójetyloaminy, nitrome- tanu i 2,5 ml bromku etanosulfonylu otrzymuje sie analogicznie jak w przykladzie I 3-etanosulfonylo- ao ksy-130-etylo-gonatrien-l,3,5(lO)-on-17. vm«: 1745 (17-keto); 1610, 1590, 1500 (pierscien ar-A); 1370 (S02) cm"i (CHC18).Xm«: 268 nm (e 770); 275 (e = 730) (CH,OH). 2,5 PL PL