PL83035B1 - 1-Alkyl-7-alkyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acids - having bacterial inhibiting effects[DE2110066A1] - Google Patents

Description

Sposób wytwarzania pochodnych naftyrydyny Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych naftyrydyny.Pochodne naftyrydyny, a zwlaszcza kwas 1-etylo- -7-metylo-l,4 -dwuwodoro-l,8-naftyrydynono- 4-kar- boksylowy-3, znane jako substancje hamujace czyn¬ nosc Gram-ujemnych bakterii, moga byc stosowa¬ ne w lecznictwie jako chemoterapeutyki (J. Med.Pharm. Chem. Vol. V. No 5/1962). Kwas l-etylo-7- -metylo-l,4-dwuwodoro-l,8-naftyrydynono-4-karbo- ksylowy-3 mozna wytwarzac droga alkilowania kwasu 4-hydroksy- 7 -metylo-1,8 -naftyrydynokarbo- ksylowego-3 lub jego odpowiedniego estru etylo¬ wego w srodowisku wodno-alkoholowym w obec¬ nosci wodorotlenku potasu, lub w srodowisku dwu- metyloformamidu w obecnosci weglanu potasu. Ja¬ ko srodek alkilujacy stosuje isie organiczny ester mocnego kwasu (belgijski opis patentowy nr 612258).Alkilowanie to prowadzi sie korzystnie za pomoca jodku etylu lub siarczanu etylu. Ponadto alkilowac mozna takze za pomoca fosforanu trójetylowego (wegierski opis patentowy nr 153292). Jesli jako substrat stosuje sie odpowiedni ester etylowy, to otrzymany po alkilowaniu ester poddaje sie hydro¬ lizie zasadowej. Wada omówionych sposobów jest to, ze kwas l-etylo-7-metylo-l,4-dwuwodoro-l,8- -naftyrydynono-4-karboksylowy-3 wytwarza sie droga uciazliwego procesu technologicznego z nie¬ wielka wydajnoscia.Stwierdzono, ze pochodne naftyrydyny o ogól¬ nym wzorze 1, w którym R i R1 oznaczaja nizszy 10 20 25 30 2 rodnik alkilowy, oraz sole tych zwiazków, mozna wytwarzac z nowych pochodnych 4-chlorowconaf- tyrydyny.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie, X oznacza atom chlorow¬ ca, a R2 oznacza atom wodoru, nizszy rodnik al¬ kilowy lub rodnik aryloalkilowy, alkiluje sie i na¬ stepnie, w przypadku gdy R2 nie oznacza atomu wodoru, otrzymany ester przeksztalca sie droga hydrolizy w wolny kwas, a otrzymany zwiazek o wzorze 1 ewentualnie przeksztalca sie w jego sól lub z jego soli uwalnia sie zasade.Jako atom chlorowca stosuje sie atom fluoru, chloru, bromu lub jodu, korzystnie chloru. Pod¬ stawnik R oznacza korzystnie nizszy prosty lub rozgaleziony rodnik alkilowy zawierajacy 1—6 ato¬ mów wegla, np. rodnik metylowy, izopropylowy, a zwlaszcza etylowy, natomiast podstawnik R1 ozna¬ cza rodnik alkilowy o 1—3 atomach wegla (ko¬ rzystnie rodnik metylowy lub etylowy).Jesli podstawnik R2 stanowi rodnik alkilowy, to oznacza on korzystnie prosty lub rozgaleziony rod¬ nik alkilowy o 1—6 atomach wegla, np. rodnik me¬ tylowy lub etylowy, natomiast jesli R2 stanowi rod¬ nik aryloalkilowy, to oznacza on korzystnie rodnik benzylowy lub a-fenyloetylowy.Sposób wedlug wynalazku wykorzystuje fakt, ze zwiazki o wzorze 2 bardzo latwo przeksztalcaja sie w zwiazki o wzorze 1 na drodze alkilowania 8303583035 i ewentualnie po nim nastepujacej hydrolizy. Szcze¬ gólna zaleta sposobu wedlug wynalazku jest to, ze otrzymane zwiazki o wzorze 1 daja sie latwo oczyszczac, np. droga przekrystalizowania ich z 2—3 krotnej ilosci acetonu. Sposobem wedlug wy¬ nalazku otrzymuje sie zwiazki o wzorze 1 o wy¬ sokiej czystosci ze znaczna wydajnoscia.Alkilowanie zwiazków o wzorze 2 mozna prowa¬ dzic za pomoca znanych srodków alkilujacych, np. halogenków alkilu, takich jak jodek metylu, jo¬ dek etylu, chlorek etylu, lub siarczanów dwual- kilowych takich jak siarczan metylowy, siarczan etylowy lub estry alkilowe kwasu benzeno- lub Jn **"fiaiylfftp™™**" W szczególnie korzystnej Hi IwriMtyfti^piDsobu wedlug wynalazku jako siodek alkilujacy stcfeuje sie fosforan trójetylowy, pory mozna stosowac w nadmiarze, wykorzystujac ten^MBptar jako *irbfcpuszczalnik.*T&itólowa2fe jjrgto^dzi sie w podwyzszonej tem¬ peraturze, korzystnie w temperaturze wrzenia srod¬ ka alkilujacego. Czas trwania reakcji uzalezniony jest od reaktywnosci srodka alkilujacego i od tem¬ peratury reakcji. Jesli alkiluje sie fosforanem trój- etylowym w temperaturze wrzenia mieszaniny re¬ akcyjnej, to reakcja trwa w ciagu 0,5—1,5 godzin.W przypadku, gdy podstawnik R2 oznacza nizszy rodnik alkilowy lub aryloalkilowy, to hydrolize otrzymanego estru prowadzi sie korzystnie bez wy¬ odrebniania zalkilowanego produktu z mieszaniny reakcyjnej. Hydrolize te mozna prowadzic droga za¬ dawania zasada, korzystnie wodorotlenkiem metalu alkalicznego, np. wodorotlenkiem sodowym lub po¬ tasowym, w podwyzszonej temperaturze, korzystnie w temperaturze okolo 100°C. Po hydrolizie zasado¬ wej otrzymuje sie sole metali alkalicznych zwiazku o wzorze 1, które droga traktowania kwasem prze¬ ksztalcic mozna w wolny kwas. W celu wyodreb¬ nienia wolnego kwasu z jego soli stosuje sie ko¬ rzystnie kwasy nieorganiczne, np. kwas solny.Otrzymane zwiazki o wzorze 1 ewentualnie prze¬ ksztalca sie znanymi sposobami w ich sole.Sole te moga stanowic sole z kwasami nieorga¬ nicznymi, np. z chlorowcowodorowymi, takimi jak kwas solny, bromowodorowy, oraz z kwasem siar¬ kowym, fosforowym, lub z kwasami organicznymi, np. z kwasem octowym, szczawiowym, winowym, mlekowym, cytrynowym, lub z wodorotlenkami me¬ tali ziem alkalicznych, takich jak wodorotlenek so¬ dowy, potasowy i wapniowy.Podany nizej przyklad wyjasnia blizej sposób wedlug wynalazku, nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad. 2,5 g (0,01 mola) estru etylowego kwasu 4-chloro-'7-metylo-l,8-naftyrydynokarboksy- lowego-3 rozpuszcza sie w 10 ml (10,68 g; 0,059 mola) fosforanu trójetylowego. Roztwór ogrzewa sie w temperaturze wrzenia w ciagu 1 godziny, po czym chlodzi do temperatury 100°C, dodaje 25 ml 10% roztworu wodorotlenku sodowego i otrzymana mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w temperaturze wrzenia w ciagu 7—8 godzin. Po calkowitym roz- 5 puszczeniu, roztwór zakwasza sie rozcienczonym kwasem solnym do odczynu o wartosci pH = 2.Wytracony produkt odsacza sie i przemywa woda do odczynu obojetnego.Nastepnie produkt rozpuszcza sie w wodnym roz- io tworze zasady, roztwór traktuje sie weglem aktyw¬ nym, przesacza i kwasem wytraca produkt,. Wy¬ tracony produkt odsacza sie, przemywa woda, plu¬ cze w ilosci alkoholu przykrywajacej produkt i su¬ szy. Otrzymuje sie 1,8 g (80% wydajnosci teore- 15 tycznej) kwasu l-etylo-7-metylo-l,4-dwuwodoro-l,8- -naftyrydynono-4-karboksylowego-3 o temperaturze topnienia 210—212°C.Produkt rozpuszcza sie w 20 krotnej ilosci dwu- metyloformamidu, traktuje weglem aktywnym 20 i wytraca metanolem. Otrzymuje sie 1,55 g oczysz¬ czonego produktu o temperaturze topnienia 225— —228°C. Zawartosc substancji aktywnej w tym pro¬ dukcie odpowiada 100% zawartosci (okreslonej dro¬ ga miareczkowania w srodowisku dwumetyloforma- 25 midu za pomoca 0,1 n metylanu sodowego w obec¬ nosci blekitu tymolowego jako wskaznika T.S.).Pasma absorpcyjne tego produktu w podczerwieni sa nastepujace: 2700—2500; 1728; 1628; 1532; 1483; 1460; 1382; 1260; 1233; 1140; 981; 818 cm"* (pastylka 30 w KBr; widmo nominalne: 2000). PL PL

Claims (4)

1. Zastrzezenia patentowe 35 1. Sposób wytwarzania pochodnych naftyrydyny o ogólnym wzorze 1, w którym R i R1 oznaczaja nizszy rodnik alkilowy, ewentualnie w postaci ich soli, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzo¬ rze 2, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie, 40 X oznacza atom chlorowca, a R2 oznacza atom wo¬ doru, nizszy rodnik alkilowy lub rodnik aryloal¬ kilowy, alkiluje sie i nastepnie, w przypadku gdy 1. R2 nie oznacza atomu wodoru, otrzymany ester przeksztalca sie droga hydrolizy w wolny kwas, a 45 otrzymany zwiazek o wzorze 1 ewentualnie prze¬ ksztalca sie w jego sól lub z jego soli uwalnia sie zasade.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze alkilowanie prowadzi sie za pomoca fosforanu trój- 50 etylowego.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze hydrolize zalkilowanego produktu prowadzi sie bez wyodrebniania go z mieszaniny reakcyjnej.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 55 jako substrat stosuje sie taki zwiazek o wzorze 2, w którym X oznacza atom chloru.83035 C00H Wzór R1^N^N COOR' Wzór 2 ic^mr] V**óu fi PL PL