Uprawniony z patentu: C. H. Boehringer Sohn, Ingelheim (Republika Federalna Niemiec) Sposób wytwarzania nowych, acylowych pochodnych digoksyny Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych, acylowych pochodnych digoksyny o ogólnym wzorze 1, w którym Rx oznacza grupe o wzorze 2, a R} oznacza rodnik alkilowy o l— 4 atomach wegla podstawiony atomem chlorowca, rodnikiem arylowym, korzystnie rodnikiem feny- lowym lub rodnikiem cykloalkilowym, rodnik alki¬ lowy o 2—12 atomach wegla lub rodnik cykloal- kilowy o 3—8 atomach wegla.Sposób wytwarzania nowych zwiazków polega wedlug wynalazku na tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 3, w którym RL ma wyzej podane znacze¬ nie, na drodze reakcji z ortoestrem o ogólnym wzorze R2C(OR3)3, w którym Rj ma wyzej podane znaczenie, a R3 oznacza nizszy rodnik alkilowy, najpierw przeksztalca sie w cykliczny ortoester o ogólnym wzorze 4, w którym Ru R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, a nastepnie otrzymany zwiazek czesciowo zmydla sie na drodze reakcji stereoselektywnej, albo zwiazek o wzorze 3 pod¬ daje sie reakcji ze srodkiem acylujacym o ogól¬ nym wzorze R^CO—X, w którym Rj ma wyzej po¬ dane znaczenie, a X oznacza atom chlorowca, gru¬ pe acylowa lub inny rodnik latwo dajacy sie od- szczepic anjonowo, a otrzymana mieszanine skla¬ dajaca sie z izomerycznych i w kilku polozeniach zacytowanych pochodnych digoksyny rozdziela sie w znany sposób.Wytwarzanie ortoestru o ogólnym wzorze 4 w sposobie wedlug wynalazku zachodzi w obecnosci 10 15 20 25 30 kwasnych katalizatorów przy czym do mieszaniny reakcyjnej ewentualnie wprowadza sie obojetny rozpuszczalnik, taki jak czterowodorofuran, diok¬ san, chloroform lub chlorek metylenu. Jako kwa¬ sne katalizatory stosuje sie kwasy nieorganiczne i mocne kwasy organiczne, takie jak kwasy chlo- rowcowodorowe, kwas siarkowy, p-toluenosulfóno- wy, metanosulfonowy lub trójchlorooctowy, kwasy Lewis'a np. wodorosiarczan potasowy, chlorek cyn¬ ku, eteraty trójfluorku boru lub siarczan miedzio¬ wy, oraz wymieniacze jonowe, np. IR 120 lub Do- wex 50. Reakcje te prowadzi sie w temperaturze od temperatury 0°C do temperatury wrzenia mie¬ szaniny reakcyjnej, korzystnie w temperaturze po¬ kojowej.Kolejno nastepujaca czesciowa hydroliza przej¬ sciowo otrzymanego cyklicznego ortoestru zacho¬ dzi, ewentualnie po ponownym rozpuszczeniu orto¬ estru w obojetnym rozpuszczalniku, takim jak octan etylu, w obecnosci wodnego roztworu kwa¬ su. Szczególnie korzystne okazalo sie traktowanie, mieszaniny reakcyjnej po przeestryfikowaniu, wod* nym roztworem kwasu i nastepujace bezposrednio przeprowadzenie czesciowej hydrolizy. Jako wod¬ ny roztwór kwasu stosuje sie dowolny roztwór wodny z odczynem o wartosci pH równej 4 lub mniejszej. Stereoselektywna reakcja zachodzi w ten sposób, ze z teoretycznie mozliwych do otrzy¬ mania pochodnych otrzymuje sie jednorodny pro¬ dukto zestryfikowanej grupie OH w polozeniu 3'. 82 94082 940 3 Acylowanie w sposobie wedlug wynalazku mo¬ zna prowadzic dowolna metoda acylowania wów¬ czas, gdy pozwala na to stabilnosc zwiazku o wzo¬ rze 3. Reakcje te mozna prowadzic za pomoca reaktywnej pochodnej kwasu, np. za pomoca ha¬ logenku acylu, bezwodnika kwasu lub mieszanego bezwodnika' skladajacego sie z kwasu i monoestru kwasu weglowego, w temperaturze pokojowej w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika i w obec¬ nosci srodka wiazacego kwas. Jako srodki wiazace kwas stosuje sie aminy nieorganiczne lub trzecio¬ rzedowe aminy organiczne, przy czym te ostatnie, takie jak pirydyna, moga byc równoczesnie jako rozpuszczalniki stosowane w nadmiarze.Otfzymany produkt reakcji przewaznie sklada sie ti mieszaniny a- i jflt-acylodigoksyny. Mieszani¬ ne te rozdziela sie i oczyszcza w znany sposób, np. na drodze chromatografii kolumnowej, rozdzia¬ lu Craigfc i/lubr Krystalizacji. W celu podwyzsze¬ nia wydajnosci mozna takze przeprowadzic izome¬ ryzacje niepozadanej postaci — fl produktu w sro¬ dowisku obojetnego rozpuszczalnika w obecnosci kwasnych katalizatorów, korzystnie w obecnosci kwasowych adsorbentów, takich jak tlenek glinu.Wytworzone sposobem wedlug wynalazku nowe glikozydy nasercowe wykazuja cenne wlasciwosci farmakologiczne, zwlaszcza wykazuja dodatnie dzialanie inotropowe na wyizolowanym przedsion¬ ku serca swinki morskiej oraz na preparatach serca i pluc, przewyzszajace dzialanie strofantyny przy znacznie nizszej toksycznosci, zatem mozna je stosowac do leczenia niewydolnosci serca. Jako dawke stosuje sie 0,05—5,0 mg, korzystnie 0,125— 2,0 mg substancji czynnej.Po odpowiednich postaci preparatów zaliczaja sie np. tabletki, kapsulki, czopki, eliksiry, emulsje lub proszki zwilzalne.Podane nizej przyklady wyjasniaja blizej wy¬ nalazek, nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. a-propionylodigoksyna 3,22 g digoksyny rozpuszcza sie w 75 ml abso¬ lutnej pirydyny. Po dodaniu 0,6 ml (1,1 molowy nadmiar) bezwodnika propionowego, roztwór reak¬ cyjny pozostawia sie w temperaturze pokojowej w ciagu nocy. Nastepnie mieszanine reakcyjna wprowadza sie do 10—15-krotnej ilosci wody, wy¬ tracony osad odsacza sie i przemywa woda. Z lu¬ gów odpadowych na drodze ekstrakcji chlorofor¬ mem odzyskuje sie okolo 23% niezacylowanej di¬ goksyny.Osad, oprócz resztek digoksyny, zawiera glów¬ nie a-propionylodigoksyne, oraz /?-propionylodigo- ksyne i mieszanine róznych wyzej zacylowanych pochodnych digoksyny.Rozdzielanie mieszaniny glikozydów prowadzi sie na drodze kilkakrotnej chromatografii kolum¬ nowej na zelu krzemionkowym (Merck 0,05— 0,2 mm), przy czym eluowanie prowadzi sie za po¬ moca chloroformu, do którego dodaje sie wzrasta¬ jace ilosci (1—l(P/t) metanolu.Oddzielenie nastepuje na plytkach zelu krze¬ mionkowego (Merck GF254), w obecnosci ukladu chloroform—metanol (90:10) jako srodka rozwija¬ jacego. Zabarwienie powstaje za pomoca 20*/* roz¬ tworu trójchlorku antymonu w chloroformie. 4 Otrzymuje sie 985 mg (27»/o wydajnosci teore¬ tycznej) produktu o temperaturze 175—177°C kry¬ stalizowanego z ukladu chloroform—metanol—eter (15:3:70). Odzyskuje sie ponadto 916 mg digo- 5 ksyny.Przyklad II. a-propionylodigoksyna 2 g digoksyny w 100 ml absolutnego czterowo- dorofuranu mieszajac poddaje sie reakcji z 1 ml ortopropionianu trójetylu i z 50 mg kwasu p-to- io luenosulfonowego w temperaturze pokojowej w ciagu 1,5 godziny. W celu hydrolizy cyklicznego ortoestru dodaje sie nastepnie 50 mg kwasu p-to- luenosulfonowego i 2 ml wody. Po zakonczeniu rozszczepienia, calosc zobojetnia sie dodajac trój- 15 etyloamine i zateza pod próznia na lazni wodnej o temperaturze 50°C do sucha. Pozostalosc prze¬ mywa sie ciepla woda, odsacza i przekrystalizo- wuje z ukladu metanol—chloroform—eter (1:1:5).Otrzymuje sie 1,95 g (wydajnosc równa JJltyt wy- 20 dajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 175—179°C.Przyklad III. a-butyrylodigoksyna 2 g digoksyny w 100 ml absolutnego czterowo- dorofuranu mieszajac poddaje sie reakcji z 1 ml 25 ortomaslanu trójetylowego i z 50 ml kwasu p-tp- luenosulfonowego w temperaturze pokojowej w cia¬ gu 1,5 godziny. Roztwór zobojetnia sie trójetylo- amina, zateza pod próznia na lazni o temperatu¬ rze 50°C do sucha, pozostalosc rozpuszcza sie w 30 chloroformie i krótko wytrzasa z 20 ml 0,1 n kwa¬ su solnego. Po dwukrotnym przemywaniu, war¬ stwe organiczna suszy sie nad bezwodnym siar¬ czanem sodowym i zateza pod próznia do sucha.Pozostalosc przekrystalizowuje sie z ukladu chlo- 35 roform—eter (1 : 5). Otrzymuje sie 1,90 g (87*/§ wy¬ dajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 186—189°C.W analogiczny sposób jak w przykladach I—III wytwarza sie zwiazki podane nizej w przykla- 40 dach IV--XV.Przyklad IV. Z ortochlorooctanu trójetylo- wego i digoksyny otrzymuje sie z wydajnoscia równa 72M wydajnosci teoretycznej a-(chloroacety- lo)-digoksyne o temperaturze topnienia 190—191°C. 45 Przyklad V. Z orto-(/-chloro)-maslanu trój- etylowego i digoksyny otrzymuje sie z wydajno¬ scia równa 88»/» wydajnosci teoretycznej a-(y'-chlo- robutyrylo)-digoksyne o temperaturze topnienia 176—179°C. so Przyklad VI. Z orto-cyklopropanokarboksy- lanu trójetylowego i digoksyny otrzymuje sie z wydajnoscia równa 88tyt wydajnosci teoretycznej a-(cyklopropylokarbonylo)-digoksyne o temperatu¬ rze topnienia 157—160°C. 55 Przyklad VII. Z orto-cyklopropanokarboksy- lanu trójmetylowego i digoksyny otrzymuje sie z wydajnoscia równa 82P/o wydajnosci teoretycznej a-(cyklopentylokarbonylo)-digoksyne o temperatu¬ rze topnienia 171—173°C. 60 Przyklad VIII. Z orto-cykloheksanokarboksy- lanu trójetylowego i digoksyny otrzymuje sie z wydajnoscia równa 85°/o wydajnosci teoretycznej a-(cykloheksylokarbonylo)-digoksyne o temperatu¬ rze topnienia 204—206°C. 65 Przeklad IX. Z orto-cyklooktanokarboksyla-82940 5 nu trójbutylowego i digoksyny otrzymuje sie z wy¬ dajnoscia równa 87*/t wydajnosci teoretycznej a-(cyklooktylokarbonylo)-digoksyne o temperaturze topnienia 157—158°C.Przyklad X. Z orto-cyklopentylooctanu trój-r 0 heksylowego i digoksyny otrzymuje sie z wydaj¬ noscia równa 77*/§ wydajnosci teoretycznej a-(cy- klopentyloacetylo)-digoksyne o temperaturze top-, nienia 202°C.Przyklad XI. Z orto-cykloheksylooctanu 10 trójmetylowego i digoksyny otrzymuje sie z wy¬ dajnoscia równa 83?/t wydajnosci teoretycznej a* -(cykloheksyloacetylo)-digoksyne o temperaturze topnienia 183—186°C.Przyklad XII. Z orto-fenylooctanu trójme- 15 tylowego i digoksyny otrzymuje sie z wydajnoscia równa 87^/i wydajnosci teoretycznej a-(fenyloace- tylo)-digoksyne o temperaturze topnienia 145— 155°C.Przyklad XIII. Z orto-(/?-fenylo)-propionanu 20 trójetylowego i digoksyny otrzymuje sie z wydaj¬ noscia równa 93tyo wydajnosci teoretycznej a*i(}'- -fenylopropionylo)-digoksyne o temperaturze top¬ nienia 197—199°C.Przyklad XIV. Z orto-(y-fenylo)-maslanu 25 trójetyjowego i digoksyny otrzymuje sie z wydaj¬ noscia równa 85tyt wydajnosci teoretycznej a-(y'- -fenylobutyrylo)-digoksyne o temperaturze topnie¬ nia 163—169°C.Przyklad XV. Z orto-laurynianu trójmetylo- 30 wego i digoksyny otrzymuje sie z wydajnoscia 6 równa 73*/t wydajnosci teoretycznej a-lauroilodigo- ksyne o temperaturze topnienia 190—191°C. PL PL PL PL