Uprawniony z patentu: Merck and Co., Inc. Rahway, New Jersey (Stany Zjednoczone Ameryki) Sposób wytwarzania nowych czterofluorofenyloetylo-a,a-dwumetylobenzyloamin Przedmiotem wynalazku, jest sposób wytwarza¬ nia nowych czterofluorofenyloetylo-a, tylobenzyloamin o ogólnym wzorze 1, w którym Ri i R2 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja ato¬ my wodoru lub nizsze rodniki alkilowe.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku, jak równiez i fizjologicznie dopuszczalne so¬ le addycyjne z kwasami, maja cenne wlasciwosci lecznicze.Zwiazki o wzorze 1, w którym Rt i R2 maja wyzej podane znaczenie, wedlug wynalazku wy¬ twarza sie w ten sposób, ze 4,/a,a,{J,|3-czterofluoro- fenyloetylo/-aniline o wzorze 2 dwuazuje sie i otrzymana sól dwuazoniowa poddaje sie reakcji z 2-nitropropanem, po czym otrzymany 2-nitro-2- [4-/a, wzorze 3 redukuje sie, otrzymujac zwiazek o ogól¬ nym wzorze 1, w którym B,t i R2 oznaczaja atomy wodoru. Zwiazek ten ewentualnie alkiluje sie zna¬ nymi sposobami, otrzymujac zwiazek o wzorze 1, w którym Rj i/lub R2 oznaczaja nizsze rodniki alkilowe. Otrzymana wolna amine ewentualnie przeprowadza sie znanym sposobem w sól addy¬ cyjna z kwasem.Zwiazek o wzorze 2 dwuazuje sie korzystnie kwasem azotowym w temperaturze obnizonej w srodowisku wodnym. Proces dwuazowania i prze¬ miany w sól dwuazoniowa mozna tez prowadzic za pomoca azotynu amylu w obecnosci chlorku miedziawego, w mieszaninie nizszego alkanolu z 10 15 25 30 woda, w temperaturze —10°C do 25°C, w ciagu 1—6 godzin. Otrzymany roztwór soli dwuazonio- wej zobojetnia sie octanem sodowym i dodaje do nadmiaru 2-nitropropanu, otrzymujac zwiazek o wzorze 3, w którym grupe nitrowa przeprowadza sie droga redukcji w grupe aminowa.Proces redukcji prowadzi sie za pomoca wodo¬ ru w obecnosci znanych katalizatorów procesu uwodorniania, np. platyny na weglu aktywowa¬ nym, albo za pomoca glinowodorku metalu alka¬ licznego, otrzymujac zwiazek o wzorze 1, w któ¬ rym Rx i R2 oznaczaja atomy wodoru. Zwiazek ten ewentualnie alkiluje sie znanymi sposobami i/lub przeprowadza w addycyjna sól z kwasem. Jako kwasy stosuje sie np. kwas solny, bromowodoro- wy, siarkowy, fosforowy, fumarowy, octowy, pro- pionowy, mlekowy, glikonowy, maleinowy,' bursz¬ tynowy, winowy itp.Zwiazek o wzorze 2, stosowany jako produkt wyjsciowy, wytwarza sie korzystnie z 4'-/a,a,|3,|3- czterofluorofenyloetylo/-acetofenonu przez prze¬ grupowanie Beckmanna.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku, jak równiez ich addycyjne sole z kwasami, sa wysoce aktywnymi srodkami przeciw niemiaro- wosci serca. Moga one byc podawane doustnie lub pozajelitowo, w postaci zwyklych nosników i do¬ datków. Dzienna dawka tych zwiazków zalezy od masy ciala zwierzecia i wynosi 1—100 mg/kg dla zwierzat doroslych. Na przyklad dawka jednost- 828333 82833 4 kowa, podawana 4 razy dziennie, dla psa o masie ciala 10 kg wynosi 2,5—250 mg, a calkowita daw¬ ka dzienna 10—1000 mg. Dla wiekszych zwierzat i dla ludzi o masie ciala do 100 kg lub wiekszej stosuje sie dawki wieksze, proporcjonalnie do ma¬ sy ciala. Preparaty te stosuje sie w postaci tab¬ letek, kapsulek, syropów, roztworów do podawa¬ nia pozajelitowo itp. Mozna tez stosowac prepa¬ raty rozpuszczajace sie natychmiast lub o dzia¬ laniu opóznionym.Zaleta zwiazków wytwarzanych sposobem we¬ dlug wynalazku jest to, ze sa one skuteczne przy podawaniu doustnym, a poniewaz nie maja ubocz¬ nego dzialania, przeto w celach profilaktycznych lub do zwalczania ostrych ataków niemiarowosci serca mozna je stosowac nawet bez scislej kon¬ troli lekarskiej. * Przyklad. ^ Itoztwpi 2,0 g (0,0075 mola) 4-/a,a,p,(3;3c^e^r,^luo^:ofenyloetylo/-aniliny dwuazu- je si^za^po*»eea^2,4 ml 30% roztworu wodnego azotynu sodowego w obecnosci 10 ml 6n kwasu solnego i 5g lodu, po czym otrzymany roztwór zobojetnia nasyconym roztworem wodnym octanu sodowego do wartosci pH 7 i w temperaturze 0°C powoli dodaje do 9,0 ml (0,1 mola) 2-nitropropa- nu. Mieszanine pozostawia sie na okres 3 godzin, przy czym temperatura mieszaniny wzrasta do 20°C. Nastepnie wlewa sie mieszanine do ochlo¬ dzonego lodem rozcienczonego roztworu wodoro- siarczynu sodowego i ekstrahuje eterem.Wyciag eterowy suszy sie siarczanem sodowym 15 25 30 i odparowuje, otrzymujac jako pozostalosc 2-nitro- -2-[4-/a,a,(3,p-czterofluorofenyloetylo/-fenylo] -propan.Pozostalosc te rozpuszcza sie w 20 ml etanolu, do¬ daje 0,2 g 5*/o platyny na weglu i wytrzasa mie¬ szanine z wodorem az do pochloniecia 3 moli wo¬ doru. Nastepnie odsacza sie katalizator, przesacz odparowuje do malej objetosci i przez dodanie eterowego roztworu chlorowodoru wytraca chlo¬ rowodorek a,a-dwumetylo-4-/a,a,(3,p-czterofluoro- fenyloetylo/-benzyloaminy. Produkt topnieje w temperaturze 270—273°C, a po przekrystalizowa- niu temperatura topnienia wzrasta do 273—275°C. PL