Sposób wytwarzania l-izopropyloamino-3-/4'-acetamidofenoksy/- -propanolu-2 Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 1-izopropylamino- 3-/4'-acetomidofenoksy/-propano- lu-2, ewentualnie w postaci soli addycyjnych z kwa¬ sami.Zwiazki o aktywnosci wplywajacej na krazenie, zawierajace zasadowy szkielet fenoksypropanoloa- minowy zyskaly ostatnio szczególne znaczenie.Szczególnie korzystne wlasciwosci farmaceutyczne posiadaja N-izopropylowe pochodne, jak równiez zwiazki o innych (czesto elektroujemnych) pod¬ stawnikach w pierscieniu aromatycznym.Wytwarzany sposobem wedlug wynalazku 1-izo- propyloamino-3-/4,-acetamidofenoksy/-propanol-2 równiez charakteryzuje sie tvmi jtrnk-t.nralnymi wlasciwosciami.Dotychczas opisano kilka metod wytwarzania te¬ go zwiazku i jego strukturalnych analogów (bel¬ gijski opis patentowy nr 746107, brytyjskie opisy patentowe nr nr 1185044, i 1185046 i 1078852), lecz tylko jedna z nich mozna wykorzystac w przemy¬ sle z dobrymi rezultatami. Postepujac zgodnie z metoda, opisana w brytyjskim opisie patentowym nr 1 078 852, otrzymuje sie produkt o ograniczonym stopniu czystosci i dopiero po poddaniu go stop¬ niowemu oczyszczaniu otrzymuje sie zwiazek uzy¬ teczny do celów medycznych. Wedlug; tej metody l-izopropyloamino-3-/4'-acetamidofenoksy/- propa- nol-2 otrzymuje sie w reakcji p-acetamidofenolu z epichlorohydryna i nastepnie rozszczepianie pier¬ scienia oksyranowego zwiazku przejsciowego 1-/4'- 10 16 20 35 80 -acetemidofenoksy/-epoksypropanu-2,3. W kolejnych stopniach oczyszczania, których celem jest przede wszystkim oddzielenie produktu ubocznego 2,5- -dwu-/4,-acetamidotfenoksymetylo/-dwuoksanu, moz¬ na otrzymac calkowita wydajnosc 40Vo w przeli¬ czeniu na czysty produkt.Dalsze trudnosci wynikaja z tego, ze otrzymany produkt zawiera podstawnik amidu kwasowego, czuly na srodowisko zarówno kwasowe, jak i alka¬ liczne; tak wiec reakcje i oczyszczanie nalezy pro¬ wadzic w srodowisku prawie obojetnym.Obecnie stwierdzono, ze l-izopropyloamino-3-/4,- -acetamidofenoksy/-propanol-2 o wysokim stopniu czystosci mozna otrzymac prowadzac synteze przez pólprodukt, który mozna wytworzyc z dobra wy¬ dajnoscia i w stanie czystym z substancji wyjscio¬ wej otrzymanej znanymi metodami.Jak wiadomo, skladniki aminowe lub keto za¬ sad Schitfa moga byc zastapione innymi aminami lub keto zwiazkami (J. Chem. Soc, „C", 1968, 1514; Buli. Chem. Soc. Jarpan 42, 1329/1969). Obecnie stwierdzono, ze kiedy odpowiednie zasady Schiffa podaje sie katalitycznemu uwodornieniu w obec¬ nosci acetonu, w reakcji podstawienia otrzymuje sie odpowiednia pochodna N-izopropylidenu.Sposobem wedlug wynalazku l-amino-S-M^ace- tamidafenoksy/-propanol-2 podaje sie reakcji z aro¬ matycznym aldehydem, a otrzymana pochodna ary- lidenowa (zasada Schiffa) uwadarnia sie w obec- 82 439s 88 489 4 / nosci acetonu i otrzymuje sie pochodna N-izopro- pylowa prosta metoda i z doskonala wydajnoscia.W szczególnosci l-ammo-S-^-acetamidofenoksy/- -propanol-2 poddaje sie reakcji z aromatycznym aldehydem, korzystnie benzylaldehydem, piperona¬ lem lub aldehydem anyzowym. Otrzymana zasade Schiffa (pochodna N-arylidenowa) oddziela sie, roz¬ puszcza w rozpuszczalniku organicznym, roztwór poddaje sie katalitycznemu uwodornieniu w obec¬ nosci acetonu, a otrzymany produkt wyodrebnia sie w postaci wolnej zasady lub soli, korzystnie jako chlorowodorek. Jako rozpuszczalnik organicz¬ ny korzystnie stosuje sie nizszy aflkohol alifatycz¬ ny, na przytóad metanol, etanol, izopropanol itd.Zgodnie ze szczególnie korzystnym sposobem we¬ dlug wynalazku, uwodornianie prowadzi sie w roz¬ tworze acetonu, to znaczy aceton stosuje sie jedno¬ czesnie jako reagent i jako rozpuszczalnik.Przejsciowe zasady^SchlHa wytwarza sie z do¬ skonala wydajnoscia 1 mozna je latwo oddzielic w postaci krystaliczne]. Substancje krystaliczne praktycznie nie zawieraja zadnego zanieczyszcze¬ nia. Produkt koncowy, wytworzony z zasad Schiffa z bardzo dobra wydajnoscia, charakteryzuje sie wy¬ soka czystoscia i moze byc bezposrednio uzyty do celów medycznych bez dalszego oczyszczania.Zarówno wyjscowy l-amino-/4'-acetamidofeno- ksy/-propanol-2, jak i przejsciowe zasady Schiffa sa nowymi zwiazkami. Substancje wyjsciowa moz¬ na wytworzyc wedlug znanego sposobu postepowa¬ nia* Jedna z metod wytwarzania substancji wyj¬ sciowej opisano w przykladzie I; dalsze przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku, nie ogranicza¬ jac jego zakresu.P t z y k la d I. Mieszanine 41,4 g, (0,2 mola) 3-/4'- -acetamidafenoksy/-epoksypropanu-l,2 i 300 ml na¬ syconego roztworu amoniaku w alkoholu miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 6 godzin.Wytworzony roztwór odparowuje sie pod obnizo¬ nym cisnieniem. Pozotsalosc rozpuszcza sie; w ta¬ kie) samej objetosci eteru. Po uplywie pól godziny substancje krystaliczna odsacza sie, przemywa ma¬ la iloscia alkoholu i suszy. Otrzymuje sie 41 g (92%) l-amino-3-/4'-acetamidofenoksy/-propanolu-2 o temperaturze topnienia 166—167°C.Analiza elementarna dla CuHuNsOa: Obliczono: C « 58,91%, H = 7,19%, N = 12,49% Znaleziono: C- 59,10%, H- 7,24%, N = 12,17% Przyklad n. 22,4 g (0,1 mola) 1-amino-3-/4'- -acetamidofenoksy/-propanolu-2 (zwiazku wytwo¬ rzonego sposobem opisanym w przykladzie I) i 15 g (0,11 mola) aldehydu anyzowego rozpuszcza sie w 200 ml etanolu i roztwór utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu jednej godziny. Nastepnie etanol oddestylowuje sie, a pozostalosc rozpuszcza w 120 ml eteru. Krystalizacja trwa kilka minut. Miesza¬ nine odstawia sie na kilka godzin, a nastepnie kry¬ staliczna substancje odsacza sie, przemywa eterem i suszy. Otrzymuje sie 32 g (93,5%) l-/4'-metoksy- benzaloZ-amino-S-M^acetamidofenoksy/- propanolu- -2 o temperaturze topnienia 156—157°C.Analiza elementarna dla CigHaNjO^ Obliczono: C- 66,55%, H = 6,47%, N- 8,18% Znaleziono: C- 04,60%, H- 6,44%, N = 8,18% Przyklad III. Roztwór 22,4 g (0,1 mola) 1- -ammo-3-/4'-acetamidofenoksy/^propanolu-2 (zwiaz¬ ku wytworzonego sposobem opisanym w przykla¬ dzie I) i 16,5 g (0,11 mola) piperonalu w 200 ml 5 etanolu utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu jednej godziny, a nastepnie mieszanine wlewa sie do 600 ml wody z lodem. Wydzielona krystaliczna substancje przemywa sie 50% wodnym roztworem alkoholu i suszy. Otrzymuje sie 32,5 g (91%) 1-/3', io 4,-metylenodwuoksybenzalo/-amino-3-/4"- acetami- dofenoksy/-propanolu-2 o temperaturze topnienia 125—126°C.Analiza elementarna dla CuHsoNaO* Obliczono: C = 64,03% H = 5,65% N- 7,88% 15 Znaleziono: C = 64,16% H- 6,04% N = 7,71% Przyklad IV. Postepuje sie, w sposób opisa¬ ny w przykladzie II, z tym, ze aldehyd anyzowy zastepuje sie 15 g (0,14 mola) benzaldehydu. Otrzy- to muje sie 28 g (90%) l-benzalamino-3-/4'-acetamido- fenoksy/-propanolu-2, o temperaturze topnienia 125—126°C.Analiza elementarna dla CisHa&NaOj: Obliczono: C = 69,21% H = 6,45% N = 8,96% 15 Znaleziono: C = 69,11% H = 7,6 % N = 8,88% Przyklad V. 17,1 g (0,05 mola) l-/4'-metoksy- benzalo/-amino-3-/4'-acetamidofenoksy/ - propanolu- -2 (zwiazku wytworzonego sposobem opisanym w to przykladzie II), rozpuszcza sie w 200 ml izopropa- nolu. Do roztworu dodaje sie 50 ml acetonu i 5 g 5% palladu Osadzanego na weglu i mieszanine uwa- darnia sie w temperaturze 20°C i pod cisnieniem 10 atmosfer, az do zaprzestania pochlaniania wo- ts doru. Nastepnie usuwa sie katalizator przez odsa¬ czenie, przesacz odparowuje sie do jednej trzeciej jego pierwotnej objetosci, a pozostalosc chlodzi sie.Oddzielony krystaliczny 1-izopropyloamino-3-/4'- -acetamidofenoksy/-propanol-2 odsacza sie i prze- 49 mywa izopropanolem, a nastepnie duza iloscia wo¬ dy. Wydajnosc: 11,7 g (88%); temperatura topnie¬ nia 141—142°C.Przyklad VI. Z 17,8 g (0,05 mola) l-/3',4'-me- tylenodwuoksybenzalo/-amino-3-/4"- acetamidofe- 45 noksy/-propanolu-2, (zwiazku otrzymanego sposo¬ bem opisanym w przykladzie III), tworzy sie za¬ wiesine w 150 ml acetonu, a nastepnie do zawie¬ siny dodaje 2 g palladu osadzonego na weglu. Mie¬ szanine uwadarnia sie wodorem, stosujac miesza- 60 nie w temperaturze pokojowej i pod cisnieniem atmosferycznym, az obliczona ilosc wodoru zosta¬ nie zaabsorbowana. Nastepnie katalizator usuwa sie przez odsaczenie, klarowny przesacz odparowuje sie, a pozostalosc krystalizuje z malej ilosci eteru. 55 Krystaliczna substancje odsacza sie, a nastepnie przemywa etanolem i woda. Otrzymuje sie 12 g (90%) l-izopropyloamino-3-/4'-acetaimidofenoksy/- -propanolu-J o temperaturze topnienia 141—142°C. 60 Przyklad VII. 15,6 g (0,05 mola) 1-benzala- mino-3-/4,-acetamidofenoksy/-propanolu-2 (zwiazku wytworzonego sposobem opisanym w przykladzie IV), rozpuszcza sie w 200 ml metanolu i do roztwo¬ ru dodaje sie 50 ml acetonu i 2 g palladu osadzo~ 15 nego na weglu. Mieszanine uwadarnia sie w tempe-5 i raturze pokojowej i pod cisnieniem atmosferycz¬ nym, az obliczona ilosc wodoru zostanie zaabsor¬ bowana. Nastepnie katalizator usuwa sie przez od¬ saczenie, do przesaczu wprowadza sie za pomoca belkotki gazowy chlorowodór. Wydzielony krysta¬ liczny chlorowodorek l-izopropyloamino-3-/4'-aceta- midofenofcsy/-propanolu-2 odsacza sie i przemywa zimnym metanolem, az do uwolnienia go od kwa¬ su. Wydajnosc: (93Vt); temperatura topnienia 140— 141°C. PL PL