Odpowiednim rodnikiem alkilowym o symbolu R1 jest rodnik metylowy, etylowy, n-propylowy, izopropylowy, n-butylowy, II-rzed. butylowy, III- -rzed. butylowy lub n-heksylowy, ewentualnie pod¬ stawiony jednym lub kilkoma podstawnikami, ko- 815643 81564 4 rzystnie jednym rodnikiem hydroksylowym, fenylo- wym lub fenoksylowym, przy czym rodnik fenylo- wy lub fenoksylowy sam moze zawierac jeden lub kilka podstawników, takich jak atom chlorowca, nizszy rodnik alkilowy lub nizszy rodnik al- 5 koksylowy. Szczególnie korzystnym rodnikiem alkilowym, ewentualnie podstawionym, jest ro¬ dnik alkilowy o 3 lub 4 atomach wegla i lancu¬ chu rozgalezionym przy atomie wegla w pozycji alfa, przy czym specyficznym rodnikiem alkilo- io wym, zawierajacym podstawniki jest np. rodnik 2-hydroksy-l-metyloetylowy, 2-hydroksy-l,l-dwu- metyloetylowy, l-metylo-2-fenoksyetylowy, 1,1- -dwumetylo-2-fenyloetylowy, 1-metylo-3-fenylopro- pylowy lub 2-(3,4-dwumetoksyfenylo)-etylowy. 15 Odpowiednim rodnikiem cykloalkilowym o sym¬ bolu R1 lub R8 jest np. rodnik cyklopropylowy, cyklobutylowy, cyklopentylowy lub cykloheksylo- wy.4Odpowiednim rodnikiem alkenylowym o sym¬ bolu R1, R8 i R4 jest np. rodnik allilowy. Odpowie- 20 dnim rodnikiem alkilowym o symbolu R2, R4 i R8 jest np. rodnik metylowy, etylowy lub n-propylo- wy.Odpowiednim rodnikiem alkilowym, hydroksy- alkilowym i alkoksyalkilowym o symbolu R8 jest 25 np. rodnik metylowy, etylowy, n^propylowy, izo¬ propylowy, n-butylowy, II-rzed. butylowy, III-rzed. butylowy, n-pentylowy, izopentylowy, n-heksylo- wy, izoheksylowy, n-heptylowy, n-nonylowy, 2-hy- droksyetylowy, 2-hydroksy-l-metyloetylowy, 2-hy- 30 droksy-l,l-dwumetyloetylowy lub 2-metoksyetyIo¬ wy. Odpowiednim rodnikiem aralkilowym o sym¬ bolu R8 jest np. rodnik benzylowy, fenyloetylowy lub l,l-dwumetylo-2-fenyloetylowy.Odpowiednim pierscieniem heterocyklicznym, wy- 35 tworzonym przez rodnik o symbolu R2 i R8 razem z przyleglym atomem azotu, jest np. pierscien pi- rolidynowy, piperydynowy lub morfolinowy. Odpo¬ wiednim chlorowcem o symbolu R4 jest atom flu¬ oru, chloru, bromu i jodu. Odpowiednim rodnikiem 40 tioalkilowym, alkoksylowym i alkenyloksylowym o symbolu R4 jest np. rodnik tiometylowy, meto- ksylowy, izopropoksylowy i alliloksylowy. Odpj- wiednim rodnikiem aralkoksylowym o symbolu R4 jest np. rodnik benzyloksylowy. Odpowiednim rod- 45 nikiem halogenoalkilowym o symbolu R4 jest np. rodnik trójfluorometylowy. Odpowiednim rodni¬ kiem alkilenowym o symbolu A jest np. rodnik metylenowy, etylenowy, trójmetylenowy lub etyli- denowy. 50 Odpowiednia sola addycyjna nowej pochodnej alkanoloaminy z kwasem jest np. sól z kwasem nieorganicznym, np. chlorowodorek, bromowodorek, fosforan lub siarczan lub sól z kwasem organicz¬ nym, np. szczawian, mleczan, winian, octan, sali- 55 cylan, cytrynian, benzoesan, Pf-naftoesan, adypinian lub 1,1-metyleno-dwu-(2-hydroksy-3-naftoesan) oraz sól z kwasowa zywica syntetyczna, np. z sul¬ fonowana zywica polistyrenowa, taka jak Zeokarb 225. 60 Korzystna grupe pochodnych alkanoloaminy; otrzymanych sposobem wedlug wynalazku, stano* wia zwiazki okreslone ogólnym wzorem 2, w któ¬ rym R1, R* i R4 maja wyzej podane znaczenie oraz sole addycyjne tych zwiazków z kwasami. Z grupy 65 tych zwiazków szczególnie wyrózniaja sie zwiazki o wzorze 2, w którym Rl oznacza rodnik izopropy¬ lowy lub III-rzed. butylowy, R8 oznacza atom wo¬ doru, rodnik alkilowy alkenylowy lub cykloalkilo- wy, kazdy o nie wiecej niz 6 atomach wegla, a R4 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy, alkenylowy lub alkoksylowy, kazdy o nie wiecej niz 6 atomach wegla.Inna, szczególnie korzystna grupe pochodnych alkanoloaminy, wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku, stanowia zwiazki okreslone ogólnym wzorem 3, w którym R1, R* i R4 maja wyzej poda¬ ne znaczenie oraz sole addycyjne tych zwiazków z kwasami. Z grupy tych zwiazków wyrózniaja sie zwiazki o wzorze 3, w którym R1 oznacza rodnik izopropylowy, III-rzed. butylowy lub 2-hydroksy- -1,1-dwumetyloetylowy, R8 oznacza atom wo¬ doru, rodnik alkilowy, alkenylowy lub cykloal- kilowy, kazdy o nie wiecej niz 6 atomach wegla, a R4 oznacza atom wodoru, rodnik .wodorotlenowy lub rodnik alkilowy o nie wiecej niz 6 atomach wegla, a zwlaszcza zwiazki o wzorze 3, w którym R8 oznacza atom wodoru, rodnik metylowy, etylo¬ wy lub allilowy, a R4 oznacza atom wodoru.Specyficzne pochodne alkanoloaminy wytwarza¬ ne sposobem wedlug wynalazku sa opisane w przy¬ kladach I—XXV, przy czym szczególnie wysoka aktywnoscia biologiczna wyrózniaja sie nastepuja¬ ce zwiazki. l-izopropyloamino-3-(o-karbamylometoksyfenoksy)- -propanol-2, l-izopropyloamiino-3-(o-N-metylokar- bamylometoksyfenoksy)-propanol-2, 1-III-rzed.- -butyloamino-3-(o-karbamylometoksyfenoksy)-pro- panol-2, l-III-rzed.-butyloamino-3-(o-N-metylokar- bamylometoksyfenoksy)-propanol-2, 1-izopropylo- amino-3-(o-N-allilokarbamylometoksyfenoksy)-pro- panol-2, l-III-rzed.-butyloamino-3-(o-N-allilokarba- mylometoksyfenoksy)-propanol-2, 1-izopropyloami- no-3-(o-N-etylokarbamylometoksyfenoksy)-propa- nol-2, l-III-rzed.-butyloamino-3-(o-N-etylokarba- mylometoksyfenoksy)-propanol-2, 1-izopropyloami- no-3-(o-N-propylokarbamylometoksyfenoksy)-pro- panol-2, i 1-III-rzed. butyloamino-3-(o-N-propylo- karbamylometoksyfenoksy)-propanol-2 oraz sole addycyjne tych zwiazków z kwasami.Nowe pochodne alkanoloaminy wedlug wynalaz¬ ku wytwarza sie przez polaczenie za pomoca zna¬ nych syntez w odpowiedni zwiazek o wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, czterech rodników, a mianowicie: rodni¬ ka fenoksylowego o ogólnym wzorze 4, w którym R2, R8, RM A maja wyzej podane znaczenie, utle¬ nionego rodnika trójweglowego o ogólnym wzorze 5, w którym R5 ma wyzej -podane znaczenie, a R7 oznacza atom wodoru lub grupe ochronna, rodnika iminowego o ogólnym wzorze —NR8—, w którym R8 oznacza atom wodoru lub grupe ochronna, przy czym R8 i R7 moga byc takie same lub rózne, i, ja¬ ko czwartego rodnika — rodnika —R1 majacego wyzej podane znaczenie, a nastepnie, jesli rodnik o symbolu R7 i/lub R8 oznacza grupe ochronna, to jedna lub obie grupy ochronne usuwa sie.Laczenie poszczególnych grup mozna prowadzic w róznych etapach i dowolnej kolejnosci. Takwiec, np. fenol o wzorze 6, w którym R8, R8, R4 i A maja5 81564 6 wyzej podane znaczenie, otrzymany np*. z odpo¬ wiedniego kwasu hydroksyfenoksyalkanokarboksy- lowego w znany sposób poprzez wytworzenie ami¬ du, poddaje sie najpierw reakcji z utleniona po¬ chodna trójweglowa, np. ze zwiazkiem o wzorze 5 7 lub wzorze 8, w których to wzorach R5 i R7 maja wyzej podane znaczenie, Y oznacza rodnik zdolny do wymiany przez podstawienie, a Z oznacza rod¬ nik wodorotlenowy lub rodnik zdolny do wymiany przez podstawienie. Jezeli Z oznacza rodnik wodo- 10 rotlenowy, wówczas otrzymany zwiazek posredni poddaje sie dalszej reakcji z reagentem, wymienia¬ jacym ten rodnik wodorotlenowy na rodnik o sym¬ bolu Y zdolny do wymiany przez podstawienie.Otrzymany zwiazek o wzorze 9, w którym R2, R8, 15 RM A maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza grupe o wzorze 10 lub grupe o wzorze 11, w któ¬ rych to wzorach R6, R7 i Y maja wyzej podane znaczenie lub otrzymana mieszanine zwiazków o wzorze 9, w którym X ma oba wyzej podane 20 znaczenie, jesli R7 oznacza atom wodoru, poddaje sie nastepnie reakcji z amina o wzorze RWNH, w którym R1 i R8 maja wyzej podane znaczenie lub z prekursorem takiej aminy. 25 Sposób wedlug wynalazku wytwarzania nowych pochodnych alkanoloaminy o ogólnym wzorze 1, w którym R1, R2, R8, R4, R5 i A maja wyzej podane znaczenie oraz soli addycyjnych tych zwiazków z kwasami, polega na tym, ze zwiazek o ogólnym 30 wzorze 9, w którym R2, R8, R4 i A maja wyzej po¬ dane znaczenie, a X oznacza grupe o ogólnym wzo¬ rze 10 lub ogólnym wzorze 11, w których to wzo¬ rach R5 ma wyzej podane znaczenie, R7 oznacza atom wodoru lub grupe ochronna, a Y oznacza 35 rodnik zdolny do wymiany przez podstawienie, lub — jesli R7 oznacza atom wodoru, mieszanine zwiaz¬ ków o wzorze 9, w którym X ma oba wyzej poda¬ ne znaczenia, poddaje sie reakcji z amina o ogól¬ nym wzorze RWNH, w którym R1 ma wyzej po- 40 dane znaczenie, a R8 oznacza atom wodoru lub gru¬ pe ochronna, lub z prekursorem takiej aminy i je¬ sli jeden lub oba symbole R7 i R8 oznaczaja gru¬ pe ochronna, usuwa sie jedna lub obie grupy ochronne, nastepnie — jesli w, wytworzonym zwiaz- 45 ku o wzorze 1 jeden lub kilka z symboli R1, R3 i R4 oznacza rodnik alkenylowy,. to zwiazek ten ewen¬ tualnie poddaje sie redukcji do uzyskania zwiazku o wzorze 1, w którym jeden lub kilka z symboli R1, R8 i R4 oznacza rodnik, alkilowy, nastepnie 50 zwiazek o wzorze 1 w postaci racemicznej ewentu¬ alnie rozszczepia sie w znany sposób na enancjo- morficzne postacie optycznie czynne, przy czym wytworzona pochodna alkanoloaminy w postaci racemicznej lub optycznie czynnej ewentualnie 55 przetwarza sie na wolna zasade i poddaje reakcji z kwasem w celu uzyskania soli addycyjnej tego zwiazku z kwasem.Odpowiednim rodnikiem o symbolu Y lub o sym¬ bolu Z, zdolnym do wymiany przez podstawienie 60 jest atom chlorowca, np. atom chloru, lub bromu lub rodnik sulfonyloksylowy, np. rodnik alkanosul- fonyloksylowy o nie wiecej niz 6 atomach wegla lub rodnik arylenosulfonyloksylowy o nie wiecej niz 10 atomach wegla, np. rodnik metanosulfonylo- & ksylowy, benzenosulonyloksylowy lub tolueno-p- -sulfonyloksylowy. ; Odpowiednim reagentem,wymieniajacym rodnik wodorotlenowy o symbolu Z La rodnik zdolny do wymiany przez podstawienie o symbolu Y, jest np. czynnik chlorowcujacy, taki jak halogenek tio- nylu, np. chlorek tibnylu lub bromek tionylu lub czynnik sulfonujacy, taki jak halogenek alkano- sulfonylu lub halogenek aryleriosulfonylu, np. chlo¬ rek metanosulfonylu, chlorek benzenosulfónylu lub chlorek tolueno-p-sulfonylu.Reakcje z fenolem prowadzi sie w obecnosci srodka wiazacego kwas, np. wodorotlenku metalu analicznego, np. wodorotlenku sodu lub w obec¬ nosci zasady organicznej, np. piperydyny. Mozna równiez stosowac jako zwiazek wyjsciowy pochod*- na fenolu z metalem alkalicznym, np. pochodna sodowa lub potasowa. Reakcje prowadzi sie w sro¬ dowisku rozcienczalnika lub rozpuszczalnika, np. metanolu lub etanolu i mozna ja przyspieszyc lub zakonczyc przez ogrzewanie w temperaturze wrze¬ nia rozcienczalnika lub rozpuszczalnika.Reakcja z amina o wzorze R1R8NH zachodzi w temperaturze otoczenia, lecz mozna ja przyspie¬ szyc lub zakonczyc przez ogrzewanie; np. w tem¬ peraturze 90—110°C i mozna ja prowadzic pod cisnieniem normalnym lub podwyzszonym,i-zj np. przez ogrzewanie w naczyniu zamknietym, przy czym reakcje mozna równiez prowadzic w srodo¬ wisku obojetnego rozcienczalnika lub rozpuszczal¬ nika, np. metanolu lub etanolu lub w nadmiarze aminy uzytej do reakcji.Zamiast aminy o wzorze J^R^H mozna uzyc jej prekursora, np. mocznik o wzorze RWNCONRiR8, w którym R1 i R8 maja wyzej podane znaczenie.Reakcje przy uzyciu mocznika prowadzi sie korzy¬ stnie w temperaturze wrzenia rozcienczalnika lub rozpuszczalnika, np. tetraliny.Odpowiednia grupa ochronna o symbolu R7 jest rodnik ulegajacy hydrogenolizie, taki jak rodnik a-aryloalkilowy, a-aryloalkoksykarbonylowy lub a-aryloalkoksymetylowy, np. rodnik benzylowy, benzyloksykarbonylowy lub benzyloksymetylowy, lub rodnik acylowy, np. rodnik alkanoilowy o nie wiecej niz 20 atomach wegla, lub rodnik aryloilo- wy o nie wiecej niz 10 atomach wegla, lub rodnik a-alkoksyalkilowy (acetalowy), np. rodnik cztero- wodoropiranylowy.Odpowiednia grupa ochronna o symbolu R8 jest rodnik ulegajacy hydrogenolizie lub rodnik acylo¬ wy, jak okreslono symbolem R7, lub rodnik karba- mylowy, np. rodnik o wzorze —CONHR1, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie. - Rodniki o symbolach R7 i R8 moga byc ze soba polaczone w ten sposób, ze jedna grupa sluzy do ochrony zarówno atomu tlenu, jak i atomu azotu.Taka grupa moze byc np. grupa karbonylowa (—CO—) przylaczona w taki sposób, ze z przylegly¬ mi atomami tlenu i azotu oraz dwoma atomami wegla rodnika trójweglowego tworzy pierscien oksazolidynonu, lub moze byc nia grupa o wzorze —CHR6—, w którym R6 oznacza atom wodoru lub rodnik o nie wiecej niz 4 atomach wegla, np. rod¬ nik izopropylowy, lub rodnik arylowy o nie wiecej niz 10 atomach wegla, np. rodnik fenylowy, przy-7 81564 8 laczona w taki sposób, ze z przyleglymi atomami tlenu i azotu oraz dwoma atomami wegla rodnika trójweglowego tworzy pierscien oksazolidyny.Grupy ochronine o symbolach R7 i R8, ulegajace hydrogenolizie, moga byc usuniete np. przez kata¬ lityczne uwodornienie w obecnosci palladu osadzo¬ nego na weglu, w srodowisku obojetnego rozcien¬ czalnika*^lub rozpuszczalnika, np. etanolu lub uwod¬ nionego etanolu, przy czym reakcje mozna przys¬ pieszyc lub zakonczyc przez obecnosc katalizatora kwasowego, takiego jak chlorowodór lub kwas szczawiowy. nego rozcienczalnika lub rozpuszczalnika, np. eteru naftowego.Pochodne alkanoloaminy otrzymane sposobem wedlug wynalazku, wystepujace jako wolne zasa- 5 dy, moga byc przetwarzane w ich sole addycyjne z kwasem, przez poddanie tych zwiazków reakcji z odpowiednimi kwasami, w znany sposób.Jak juz wyzej zaznaczono, pochodne alkanolo¬ aminy, wytwarzane sposobem wedlug - wynalazku oraz sole addycyjne tych zwiazków z kwasami, sa wartosciowe jako srodki lecznicze i profilaktyczne w chorobach serca, ponadto niektóre z nich wyka¬ zuja zdolnosc selektywnego blokowania czynnosci P-adrenergicznej receptorów, przy czym stopien selektywnosci jest wiekszy w stosunku do P-recep- torów serca niz do obwodowych naczyn krwionos¬ nych i miesniówki oskrzeli. Tak wiec mozna dobrac taka dawke zwiazku, która bedzie wykazywala dzialanie blokujace wplywu katecholominy, np. izoprenaliny, na inotropowa i chronotropowa czyn¬ nosc serca, ale nie bedzie blokowac rozluzniajacego dzialania izoprenaliny na gladka miesniówke tcha¬ wicy lub wywolanego przez nia rozszerzenia naczyn obwodowych. Ze wzgledu na powyzsze wlasnosci selektywne, zwiazki wedlug wynalazku moga byc stosowane w leczeniu astmy lub innych chorób dróg oddechowych lacznie ze znanymi srodkami pobudzajacymi uklad wspólczulny rozszerzajacy oskrzela, takimi jak izoprenalina, orciprenalina, adrenalina lub efedryna, poniewaz selektywny zwiazek bedzie hamowac nie pozadany efekt po¬ budzajacy serce srodków rozszerzajacych oskrzela, nie przeciwdzialajac jednak zadanym efektom te¬ rapeutycznym zwiazków rozszerzajacych oskrzela.Znane sa liczne zwiazki wykazujace zdolnosc blo¬ kowania czynnosci P-adrenergicznej, sposród któ¬ rych wiele przedstawia pochodne l-aryloksy-3- -amino-2-propanolu oraz równiez znane sa z tej grupy zwiazki zawierajace w czesteczce rodnik 1- -aryloksylowy z podstawnikiem acyloaminowyra.Jest wskazane, aczkolwiek nie stanowi to zasadni¬ czego warunku, aby zwiazek wykazujacy zdolnosc blokowania czynnosci p-adrenergicznej nie posiadal w klinicznym stosowaniu jakiejkolwiek istotnej aktywnosci pobudzajacej uklad wspólczulny. Je¬ dnym ze zwiazków najbardziej poznanych w bada¬ niach klinicznych jest propranolol, to jest 1-izopro- pyloamino-3-(naftyloksy-l)-2-propanol, opisany w brytyjskim opisie patentowym nr 994 918 i zwia¬ zek ten nie wykazuje zadnej aktywnosci pobudza¬ jacej uklad wspólczulny. Jednak nie ma zwiazku, który wykazywalby selektywna zdolnosc blokowa¬ nia czynnosci P-adrenergicznej, nie wykazujac je¬ dnoczesnie istotnej aktywnosci pobudzajacej na uklad wspólczulny.Obecnie stwierdzono, ze niektóre ze zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku, a zwlaszcza 1-(2-allilo-4-karbamylo-metoksyfenoksy)- -3-izopropyloamino-2-propanol i l-(4-karbamylo- metoksy-2Hn-propylofenoksy)-3-izopropyloamino-2- -propanol, wykazuja zdolnosc selektywnego bloko¬ wania czynnosci P-adrenergicznej, jak wykazano przez hamowanie czestoskurczu wywolanego u ko¬ tów izoprenalina i pozbawienie antagonistycznego dzialania izoprenaliny, powodujacego obnizenie cis Gnipy^ ochronne acylowe o symbolach R7 i R8 i grupa ochronna karbamylowa o symbolu R8 oraz grapa ochronna karbonylowa, utworzona przez po¬ laczenie rodników o symbolach R7 i R8, moga byc usuniete przez hydrolize w obecnosci zasady, np. wodorotlenku metalu alkalicznego, w srodowisku rozcienczalnika lub rozpuszczalnika, takiego jak woda, metanol, etanol lub ich mieszanina.Grupy ochronne a-alkoksyalkilowe o symbolach R7 i R8 oraz grupa ochronna o wzorze R*CH— utworzona przez polaczenie obu rodników o sym¬ bolach R7 i R8, moga byc usuniete przez hydrolize w obecnosci kwasu, np. kwasu nieorganicznego, ta¬ kiego jak .chlorowodór, przez ogrzewanie w tempe¬ raturze de 100°C.Oczywiste jest, ze zwiazki o wzorze 1, w którym R1 i R4 oznaczaja grupy funkcyjne, moga byc prze- 30 tworzone na inne zwiazki o wzorze 1, w którym Rs i R4 oznaczaja inne rodniki. Na przyklad zwia¬ zek*o w*OTze 1, w którym R* oznacza wodór, moze byc prze4wroTzony w sposób wedlug wynalazku na odpowiodai zwiazek o wzorze 1, w którym R* ma 35 takie same znaczenie, jak R1, przez dzialanie ami¬ na o wzorze R1NH2, a zwiazek o wzorze 1, w któ¬ rym R4 oznacza rodnik alkenylowy, alkenyloksylo- wy lub aralkoksylowy, moze byc przetworzony na zwiazek, w którym R4 oznacza odpowiednio rodnik 40 alkilowy, alkoksylowy lub hydroksylowy, przez poddanie zwiazku katalitycznemu uwodornieniu w sposób, jak opisano wyzej.Wynalazek*, obejmuje równiez swym zakresem sposób.; wytwarzania enancjomorficznych postaci 45 optycznie czynnych z racemicznych pochodnych alkanoloaminy wytworzonych sposobem wedlug wynalazku, przez rozdzielenie otrzymanych zwiaz¬ ków racemicznych znanymi metodami, np. przez poddanie reakcji racemicznej pochodnej alkanolo- 50 aminy z optycznie czynnym kwasem, a nastepnie frakcyjna krystalizacje diastereoizomerycznej mie- szaniny-oirzymanych soli, z rozcienczalnika lub roz¬ puszczalnika, np. z etanolu i wydzielenie z otrzy¬ manej soli optycznie czynnej pochodnej alkanolo- 55 aminy, przez dzialanie zasada. Jako kwas optycz¬ nie czynny do wytworzenia soli moze byc uzyty np. kwas (+) — lub (—) -O,0-dwu-p-toluilowinowy.Proces rozszczepienia postaci racemicznej mozna ulatwic przez poddanie czesciowo rozdzielonej po- 60 chodnej alkanoloaminy w postaci wolnej zasady, po pojedynczej krystalizacji frakcyjnej mieszaniny diastereoizomerycznej soli, dzialaniu czynnikiem rozpuszczajacym, np. .pierwszorzejdowa amina, taka jak alliloamina, w srodowisku wzglednie niepolar- 65 109 81564 10 nienia krwi przez rozszerzanie naczyn u kotów, a takze podczas ulgi wywolanej przez izoprenaline przy skurczu oskrzelowym, wywolanym u swinek morskich dzialaniem histaminy. Powyzsze zwiazki nie wykazuja istotnej aktywnosci pobudzajacej 5 uklad wspólczulny, co wykazano przez ich niesku¬ tecznosc wzmozenia rytmu serca u szczurów, któ¬ rym wyczerpano naturalne katecholaminy po uprzednim poddaniu ich dzialaniu syrosingopiny.Pochodne alkanoloaminy, wytworzone sposobem io wedlug wynalazku, moga byc stosowane w postaci preparatów farmaceutycznych, zawierajacych je- 1 den lub kilka tych zwiazków lub ich sole addycyj¬ ne z kwasami, w polaczeniu z rozcienczalnikiem lub nosnikiem farmaceutycznie dozwolonym. Pre- 15 paraty te moga byc wytwarzane w postaci tabletek, ? kapsulek, roztworów lub zawiesin wodnych lub oleistych, proszków, cieczy do rozpryskiwania lub aerozoli.Preparaty te moga dodatkowo zawierac jeden 20 lub kilka leków o dzialaniu uspokajajacym, takich jak fenobarbiton, meprobamat, chloropromazyna lub benzodiazepina, zwiazki rozszerzajace naczynia, takie jak trójazotan gliceryny, trójazotan pentaery- trytolu i dwuazotan izosorbitu, a takze zwiazki 25 moczopedne, takie jak chlorotiazyd, srodki obniza^ jace cisnienie, takie jak rezerpina, betanidyna i guanetydyna, srodki obnizajace skurcz miesnia sercowego, takie jak chinidyna, srodki czynne w chorobie Parkinsona, takie jak benzheksol, sród- 30 ki kardiotoniczne, takie jak preparaty digitalis oraz srodki syrnpatykomimetyczne rozszerzajace oskrze¬ la, talpe jak izoprenalina, adrenalina i efedryna.Mozna przypuszczac, ze pochodne alkanoloaminy nalezy stosowac u ludzi w calkowitej dawce dzien- 35 nej, doustnie 25—1200 mg, w dawkach w odstepach 6—8 godzin lub dozylnie w dawce 1—25 mg. W pre¬ paratach doustnych korzystna postacia sa tabletki lub kapsulki* zawierajace 25—200 mg, korzystnie 50—100 mg substancji czynnej. Zastrzyki dozylne 40 podaje sie korzystnie w sterylnych roztworach wodnych o stezeniu 0,05—1%, zwlaszcza 0,29/e skladnika czynnego.Wynalazek objasniaja, lecz nie ograniczaja jego zakresu, nastepujace przyklady. 45 Przyklad I. Roztwór 2 g l-chloro-3-(p-karba- mylometoksyfenoksy)-propanolu-2 i 15 ml izopro- pyloaminy w 15 ml metanolu ogrzewano w zato¬ pionej rurze w temperaturze 110°C w ciagu 12 go¬ dzin, po czym mieszanine odparowano do suchosci 50 i pozostalosc wymieszano z 40 ml chloroformu i 40 ml 2 N kwasu solnego. Wodna warstwe kwasowa oddzielono, zalkalizowano weglanem sodu i wyeks¬ trahowano dwukrotnie chloroformem w porcjach po 40 ml. Polaczone ekstrakty wysuszono i odparo- 55 wano do suchosci, po czym pozostalosc przekrysta- lizowano z octanu etylu, otrzymujac 1-izopropylo- amino-3-(p-N-izopropylokarbamylometoksyfenoksy)- -propanol-2 o temperaturze topnienia 108^109°C. l-chloro-3-(p-karbamylometoksyfenoksy)-propa- 60 nol-2, uzyty jako zwiazek wyjsciowy, otrzy¬ mano w nastepujacy sposób. Mieszanine 1,5 g p-hy- droksyfenoksyacetamidu, 1,5 ml epichlorohydryny i 6 kropli piperydyny ogrzewano w temperaturze 95—100°C w ciagu 6 godzin, po czym odparowano 65 do suchosci. Oleista pozostalosc, stanowiaca 1-chlo- ro-3-(p-karbamylometoksyfenoksy)-propanol-2, uzy¬ to do dalszej reakcji bez oczyszczania.W taki sam sposób, lecz stosujac o-hydroksyfe— noksyacetamid, zamiast p-hydroksyfenoksyacetami- du, otrzymano l-izopropyloaniino-3-(o-N-izopropy- lokarbamylometoksyfenoksy)-propanol-2, o tempe¬ raturze topnienia 89—94°C, po krystalizacji z mie¬ szaniny benzenu i eteru naftowego, o temperatu¬ rze wrzenia 60—80°C..Przyklad II. Mieszanine 1,5 g l,2-epoksy-3- ¦i(p-karjbamylometoksyfenoksy) -propanu i 50 ml izo- propyloaminy pozostawiono w temperaturze poko¬ jowej w ciagu 72 godzin, po czym odparowano do suchosci i pozostalosc przekrystalizowano z octanu etylu, otrzymujac l-izopropyloamino-3-(p-karba- mylometoksyfenoksy)-propanol-2 o temperaturze topnienia 123—125°C. l,2-epoksy-3-(p-karbamylometoksyfenoksy)*-pro- pan, uzyty jako zwiazek wyjsciowy, otrzymano w nastepujacy sposób. Mieszanine 1,5 g l-chloro^3- -(p-karbamylometoksyfenoksy)-propainol-2 i 25 ml 1 N roztworu wodorotlenku sodu wytrzasano w temperaturze pokojowej w ciagu 1 godziny, po czym wyekstrahowano dwukrotnie chloroformem w porcjach po 40 ml, nastepnie polaczone ekstrakty przemyto woda, wysuszono i Odparowano do su¬ chosci. Pozostalosc, stanowiaca l,2-epoksy-3-(p-kar- bamylometoksyfenoksy)-propan, uzyto do dalszej reakcji bez oczyszczania.Przyklad III. Roztwór 1 g l-(2-allilo-4-karba- mylometoksyfenoksy)-3-chloropropanol-2 i 20 ml izopropyloaminy w 10 ml metanolu ogrzewano w zatopionej rurze w temperaturze 110°C w ciagu 12 godzin, po czym mieszanine odparowano do su¬ chosci i pozostalosc zmieszano z 40 ml chloroformu i 40 ml 2 N kwasu solnego. Wodna warstwe kwa¬ sowa oddzielono, zalkalizowano weglanem sodu i wyekstrahowano dwukrotnie chloroformem w porcjach po 40 ml. Polaczone ekstrakty wysuszono i odparowano do suchosci i pozostalosc przekrysta- lizwano z octanu etylu, otrzymujac l-(2^allilo-4- -karbamylometoksyfenoksy)-3-izopropyloaminopro- panol-2 o temperaturze topnienia 121—123°C. l-(2-allilo-4-karbamoilometoksyfenoksy)-3-chloro- propanol-2, uzyty jako zwiazek wyjsciowy, otrzy¬ mano w nastepujacy sposób. Mieszanine 7,7 g p- -hydroksyfenoksyacetamidu, 3,95 ml bromku allilu, 12,7 g bezwodnego weglanu potasu, 200 ml acetonu i sladów jodku potasu mieszano i ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 24 godzin, nastepnie dodano 200 ml wody i odparowano aceton pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymana zawiesine wyekstrahowano dwukrotnie chloroformem w por¬ cjach po 200 ml, po czyni ekstrakty polaczono, wy¬ suszono i odparowano do suchosci. Pozostalosc, sta¬ nowiaca p-alliloksyfenoksyacetamid, uzyto" do re¬ akcji bez oczyszczania.Roztwór 8 g p-alliloksyfenoksyacetamidu w 100 ml eteru dwufenylowego ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 10 minut, po czym ochlodzono i dodano 250 ml chloroformu, nastepnie wyekstra¬ howano dwukrotnie 2 N roztworem wodnego wo¬ dorotlenku sodu w porcjach po 100 ml. Polaczone ekstrakty zakwaszono i otrzymana zawiesine wy-81564 11 ekstrahowano dwukrotnie octanem etylu w por¬ cjach po 100 ml. Polaczone ekstrakty wysuszono i odparowano do suchosci, po czym pozostalosc przekrystalizowano z benzenu, otrzymujac kwas 3Hallilo-4-hydroksyfenoksyoctowy o temperaturze topnienia 100—102°C.Roztwór 3,2 g kwasu 3-allilo-4-hydroksyfenoksy- octowego w 70 ml etanolu zawierajacego 10 kropli kwasu siarkowego ogrzewano pod chlodnica zwrot¬ na w ciagu 4 godzin, po czym mieszanine pore¬ akcyjna stezono do polowy pierwotnej objetosci i wlano do 250 ml wody, nastepnie otrzymana za¬ wiesine wyekstrahowano dwukrotnie octanem ety¬ lu w porcjach po 100 ml. Polaczone ekstrakty prze¬ myto kolejno rozcienczonym roztworem kwasnego weglanu sodu i woda, po czym wysuszono i odpa¬ rowano do suchosci, otrzymujac jako pozostalosc ester etylowy kwasu 3-allilo-4-hydroksyfenoksy- octowego, który bez dalszego oczyszczania uzyto do nastepnej reakcji.Mieszanine 2,5 g 3-allilo-4-hydroksyfenoksyocta- nu etylu i 150 ml wody amoniakalnej (d=0,880) mieszano w ciagu 24 godzin, nastepnie odparowano do suchosci i pozostalosc przekirystalizowano z chlo¬ roformu, otrzymujac 3-allilo-4-hydroksyfenoksyace- tamid o temperaturze topnienia 84—87°C.Mieszanine 1 g 3-allilo-4-hydroksyienok«yaceta- midu, 1O0 ml epichlorohydryny i 3 kropli pipery- dyny ogrzewano w temperaturze 95—100°C w ciagu 6 godzin, nastepnie odparowano do suchosci, otrzy¬ mujac jako oleista pozostalosc l-(2-allilo-4-karba- ' mylometoksyfenoksy)-3-chloropropanol-2, stosowa¬ ny do reakcji bez dalszego oczyszczania.Przyklad IV. Do roztworu 0,4 g l-(2-allilo- -4^karbamylometoksyfenoksy)-3-izopropyloamino- propanolu-2 w 50 ml etanolu dodano 0,1 g tlenku platyny jako katalizatora i wytrzasano w tempe¬ raturze pokojowej w atmosferze wodoru pod nor¬ malnym cisnieniem, az do zaabsorbowania wodoru w ilosci 1 równowaznika molowego. Mieszanine poreakcyjna odsaczono i przesacz odparowano do suchosci, po czym pozostalosc przekrystalizowano 10 15 20 25 30 40 12 -metylokarbamylometoksyfenoksy)-propanolu-2 i 20 ml izopropyloaminy w 10 ml metanolu ogrzewano w zatopionej rurze w temperaturze 110°C w ciagu 12 godzin, po czym mieszanine poreakcyjna odpa¬ rowano do suchosci i pozostalosc wyekstrahowano mieszanina 40 ml chloroformu i 40 ml 2N kwasu solnego. Kwasna warstwe wodna oddzielono i zal- kalizowano weglanem sodu, po czym mieszanine wyekstrahowano dwukrotnie chloroforem w por¬ cjach po 40 ml. Polaczone ekstrakty wysuszono i odparowano do suchosci, po czym pozostalosc przekrystalizowano z octanu etylu. Otrzymano 1- -izopropyloamino-3-(p-N-metylokarbamylometoksy- fenoksy)-propanol-2 o temperaturze topnienia 129— 131°C. 1 -chloro-3-{p-N-metylokarbamylometoksyfeno- ksy)-propanol-2, uzyty jako zwiazek wyjsciowy, otrzymano w nastepujacy sposób. Mieszanine 3 g p-hydroksyfenoksyoctanu metylu i 100 ml 30% roz¬ tworu wodnego monometyloaminy mieszano w cia¬ gu 24 godzin, po czym odparowano do suchosci i pozostalosc przekrystalizowano z wody, otrzymu¬ jac p-hydroksyfenoksy-N-metyloacetamid o tem¬ peraturze topnienia 124—126°C.Mieszanine 1 g p-hydroksyfenoksy-N-metyloace- tamidu, 10 ml epichlorohydryny i 3 kropli pipery- dyny ogrzewano w temperaturze 95—100°C w cia¬ gu 6 godzin, po czym odparowano do suchosci.Jako pozostalosc otrzymano l-chloro-3-(p-N-metylo- karbamylometoksyfenoksy)-propanol-2, który uzy¬ to do reakcji bez dalszego oczyszczania.Przyklad VI. Proces prowadzono w sposób, jak opisano w przykladzie V, stosujac odpowiednia pochodna l-chloro-3-(p-N-podstawionego-karbamy- lometoksyfenoksy)-propanolu-2 oraz albo izopropy- loamine, albo Ill-rzed. butyloamine, uzyte jako zwiazki wyjsciowe. Otrzymano zwiazki o ogólnym wzorze 12, w którym znaczenie symboli R1 i R2, a takze temperature topnienia otrzymanych zwiaz¬ ków oraz rozpuszczalnik uzyty do krystalizacji po¬ dano w tabeli I.Pochodne l-chloro-3-(p-N-podstawionego karba- R1 izopropylowy izopropylowy izopropylowy izopropylowy izopropylowy izopropylowy izopropylowy izopropylowy Ill-rzed. butylowy Tabela R2 n-butylowy allilowy cyklopentylowy cykloheksylowy Ill-rzed. butylowy Ill-rzed. butylowy izoheksylowy n-heksylowy allilowy I Tempera¬ tura topnie¬ nia °C 75- 78 112-114 101-103 111-114 98-100 90- 92 80- 83 92- 94 78- 80 Rozpuszczalnik uzyty do krystalizacji cykloheksan octan etylu octan etylu/eter naftowy o temperatu¬ rze wrzenia 60 — 80UC octan etylu octan etylu cykloheksan toluen cykloheksan benzen/eter naftowy | o temperaturze wrze- 1 nia 60—80°C I z octanu etylu. Otrzymano l-(4-karbamylometoksy- -2-n-propylofenoksy)-3-izopropyloaminopropanol-2 o temperaturze topnienia 141—143°C.Przyklad V. Roztwór 1 g l-chlóro-3-(p-N- 65 mylometoksyfenoksy)-propanolu-2, uzyte jako* zwiaz¬ ki wyjsciowe, mozna otrzymac przez poddanie re¬ akcji kwasu p-hydroksyfenoksyoctowego kolejno z chlorkiem acetylu, chlorkiem tionylu, amina o81564 13 14 wzorze R2NHa w roztworze benzenu, roztworem wodnym wodorotlenku sodu, w temperaturze po¬ kojowej w celu hydrolizy pochodnej O-acetylowej i w koncowej fazie procesu z epichlorohydryna w obecnosci piperydyny.Przyklad VII. Roztwór 1 g l-(4-karbamylo- metoksy-!2-metoksyfenoksy) -3-chloropropanolu-2 i 20 ml izopropyloaminy w 10 ml metanolu ogrze¬ wano w zatopionej rurze w temperaturze 110UC, w ciagu 12 godzin, po czym odparowano do su¬ chosci. Pozostalosc wyekstrahowano mieszanina 40 ml chloroformu i 40 ml 2N kwasu solnego.Kwasna warstwe wodna oddzielono i zalkalizowa- no weglanem sodu, po czym wyekstrahowano dwu¬ krotnie chloroformem w porcjach po 40 ml. Pola¬ czone ekstrakty wysuszono i odparowano do su¬ chosci, po czym pozostalosc przekrystalizowano z octanu etylu. Otrzymano l-(4-karbamylometoksy- -2-metoksyfenoksy)-3-izopropylaaminopropanol-2 o temperaturze topnienia 125 — 128°C. l-(4-karbamylometoksy-2-metoksyfenoksy) -3- -chloropropanol-2, uzyty jako zwiazek wyjsciowy, otrzymano w nastepujacy sposób. Mieszanine roz¬ tworu 9,4 g 4-benzyloksy-3-metoksyfenolu w 160 ml 1% roztworu wodnego wodorotlenku sodu i roz¬ tworu 7,7 g kwasu chlorooctowego w 80 ml 8% roztworu wodnego wodorotlenku sodu, ogrzewano w temperaturze 95 — 100°C w ciagu 8 godzin.Mieszanine poreakcyjna ochlodzono, przemyto 100 ml eteru i warstwe wodna zakwaszono stezonym kwasem solnym, po czym wyekstrahowano dwu¬ krotnie po 100 ml octanu etylu i polaczone ekstrak¬ ty wytrzasnieto dwukrotnie po 100 ml roztworu wodnego kwasnego weglanu sodu. Polaczone war¬ stwy wodne zakwaszono stezonym kwasem solnym i wyekstrahowano dwukrotnie po 100 ml octanu etylu. Polaczone warstwy organiczne wysuszono i odparowano do suchosci, po czym pozostalosc przekrystalizowano z benzenu. Otrzymano kwas 4-benzyloksy-3-metoksyfenoksyoctowy o tempera¬ turze topnienia 94—97°C.Do roztworu 7,5 g kwasu 4-benzyloksy-3-meto- ksyfenoksyoctowego w 250 ml etanolu dodano 1,0 g 5% katalizatora palladowego osadzonego na weglu i mieszanine wytrzasano w atmosferze wo¬ doru pod normalnym cisnieniem w temperaturze pokojowej, az do zaabsorbowania wodoru w ilosci 1 równowaznika molowego. Mieszanine poreakcyj¬ na odsaczono i przesacz odparowano do suchosci.Pozostalosc przekrystalizowano z octanu etylu i otrzymano kwas 4-hydroksy-3-metoksyfenoksy- octowy o temperaturze topnienia 152 — 155UC.Roztwór 1,5 g kwasu 4-hydroksy-3-metoksyfeno- ksyoctowego w 40 ml metanolu, zawierajacego 6 kropli kwasu siarkowego, ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin, po czym mieszanine po¬ reakcyjna stezono do polowy pierwotnej objetosci i wlano do 150 ml wody. Zawiesine wodna wyek¬ strahowano dwukrotnie po 75 ml octanu etylu, po czym polaczone ekstrakty przemyto kolejno roz¬ tworem wodnym kwasnego weglanu sodu i woda.Warstwe organiczna wysuszono i odparowano do suchosci, otrzymujac jako pozostalosc ester mety¬ lowy kwasu 4-hydroksy-3-metoksyfenoksyoctowe- go, uzyty do reakcji bez dalszego oczyszczania.Mieszanine 1,5 g 4-hydroksy-3-metoksyfenoksy- octanu metylu i 40 ml wody amoniakalnej (d = 0,880} mieszano w temperaturze pokojowej w ciagu 24 godzin, nastepnie odparowano do su- s chosci i pozostalosc przekrystalizowano z wody.Otrzymano 4-hydroksy-3-metoksyfenoksyacetamid o temperaturze topnienia 126 — 128°C.Mieszanine 1 g 4-hydroksy-3-metoksyfenoksy- acetamidu, 10 ml epichlorohydryny i 3 kropli pi- 10 perydyiny, ogrzewano w temperaturze 95 — 100° w ciagu 6 godzin, po czym odparowano do suchos¬ ci. Jako oleista pozostalosc otrzymano l-(4-karba- mylometoksy-2-metoksyfenoksy) -3-chloropropanol- -2, uzyty do reakcji bez dalszego oczyszczania. 15 Przyklad VIII. Mieszanine 3,9 g l-(o-N-me- tylokarbamylometoksyfenoksy)-2, 3-epoksypropanu i 30 ml izopropyloaminy ogrzewano w temperatu¬ rze 95 — 1€0°C w ciagu 5 godzin, po czym odparo¬ wano do suchosci i wyekstrahowano mieszanina 50 ml chloroformu i 50 ml 2N kwasu solnego.Kwasna warstwe wodna oddzielono i zalkalizowa- no stalym weglanem sodu, po czym wyekstraho¬ wano trzykrotnie po 50 ml chloroformu. Polaczone . warstwy organiczne odparowano do suchosci pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc przekrysta¬ lizowano z octanu etylu. Otrzymano 2,8 g 1-izopro- pyloamino-3- (o-N-metylokarbamylometoksyfeno- ksy)-propanol-2 o temperaturze topnienia 117°C. 30 l-(o-N-metylokarbamylometoksyfenoksy)-2, 3- -epoksypropan, uzyty jako zwiazek wyjsciowy, otrzymano w nastepujacy sposób. Do 27% roztwo¬ ru wodnego metyloaminy, stale mieszajac i chlo¬ dzac lodem wprowadzono porcjami 3 g 1,4-benzo- 35 dioksanonu-2, utrzymujac temperature ponizej 10°C, po czym usunieto kapiel oziebiajaca i mie¬ szano w temperaturze pokojowej w ciagu 2 godzin.Mieszanine poreakcyjna odparowano do suchosci pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc prze- 40 krystalizowano z wody, otrzymujac o-hydroksyfe- noksy-N-metyloacetamid o temperaturze topnienia 149 — 150°C.O-hydroksyfenoksy-N-metyloacetamid rozpusz¬ czono w roztworze 0,6 g wodorotlenku sodu w 20 45 ml wody, po czym dodano 20 ml epichlorohydryny i mieszano w.temperaturze pokojowej w ciagu 17 godzin, nastepnie dodano 20 ml chloroformu. Od¬ dzielona warstwe organiczna przemyto woda i od¬ parowano do suchosci, otrzymujac jako pozostalosc 50 1- (o-N-metylokarbamylometoksyfenoksy)-2, 3-epo- ksypropan, stosowany do reakcji bez dalszego oczyszczania.Przyklad IX. Proces prowadzono w sposób, jak opisano w przykladzie VIII z ta róznica, ze 55 zamiast l-(o-N-metylokarbamylometoksyfenoksy) -2,3-epoksypropanu uzyto odpowiednia pochodna 1-(o-karbamylometoksyfenoksy) -2,3-epoksypropa- nu. Otrzymano zwiazki o ogólnym wzorze 13, w którym znaczenie symboli R2 i R8, a takze tempe- 60 rature topnienia otrzymanych zwiazków oraz roz¬ puszczalnik uzyty do krystalizacji podano w tabeli II na nastepnej stronie.Pochodne l-(o-karbamylometoksyfenoksy) -2,3- -epoksypropanu, uzyte jako zwiazki wyjsciowe, 65 mozna otrzymac przez poddanie reakcji odpowied-15 81564 Tabela II 16 R2 H H H H H H H etyl R3 H etylowy n-butylowy cyklopentylowy cykloheksylowy allilowy benzylowy etylowy Tempera¬ tura topnie¬ nia (°C) 108-109 97— 98 83- 84 72- 74 92- 94 86 84- 86 55- 58 pentametylenowy wodoroszczawian H H H H |3-hydroksyetyIowy (3^hydroksyetylowy Y-hydroksypropylowy p-metoksyetylowy 98-100 79- 81 octan 99 52- 54 78- 80 Rozpuszczalnik uzyty do krystalizacji benzen/eter naftowy o temperaturze wrzenia 60—80°C benzen/eter naftowy o temperaturze wrzenia 60—80°C octan etylu/eter naftowy o temperaturze wrzenia 60—80°C benzen/eter naftowy o temperaturze wrzenia 60—80°C benzen benzen/eter naftowy o temperaturze wrzenia 60-^80°C benzen/eter naftowy o temperaturze wrzenia 60—80°C benzen/eter naftowy o temperaturze wrzenia 60—80°C aceton toluen aceton eter naftowy o tempera¬ turze wrzenia 60—80°C octan etylu/eter naftowy o temperaturze wrzenia 60—80°C niego fenolu z epichlorohydryna w sposób opisany w przykladzie VIII.Uzyte fenole sa nowymi zwiazkami i mozna je otrzymac równiez w sposób, jak opisano w przy¬ kladzie VIII, z l,4-benzodioksanonu-2 i odpowied¬ niej aminy. Nowe fenole o ogólnym wzorze 14, w którym znaczenie symboli R2 i R8, a takze tempe¬ rature topnienia otrzymanych zwiazków, podano w tabeli III.R2 H H H H H H H etyl Tabela R3 H etylowy n-butylowy cyklopentylowy cykloheksylowy allilowy benzylowy etylowy pentametylenowy H H |3-hydroksyetylowy Y-hydroksypropylo¬ wy 3-metoksyetylowy III Temperatura top¬ nienia (°C) 128 — 129 138 — 139 96—98 97—98 110 — 112 99 — 100 145 66 — 68 | 93 — 95 113 — 116 1 96 — 98 96 — 97 Przyklad X. Proces prowadzono w sposób jak opisano w przykladzie VIII z ta róznica, ze zamiast izopropyloaminy uzyto odpowiednia inna amine. Otrzymano zwiazki o ogólnym wzorze 15 w którym znaczenie symbolu R1 oraz temperature topnienia otrzymanych zwiazków i rozpuszczalnik 35 uzyty do krystalizacji podano w tabeli IV.W sposób, jak wyzej opisano, stosujac odpowied¬ nia amine oraz odpowiedni l-(o-karbamylometoksy- fenoksy)-2,3-epoksypropan, jako zwiazki wyjscio¬ we, otrzymano: 1-III-rzed. butyloamino-3-(o-karba- 40 mylometoksyfenoksy)-propanol-2, 1-III-rzed. nu- tylO:aminO'-3-i(o-N-allilokarbamylometoksyfenoksy)- -propanol-2 i l-(2-hydroksy-l, 1-dwumetyloetylo- amino)-3-(o-N-allilokarbamylometoksyfenoksy)- -propanol-2, przy czym powyzsze zwiazki mialy 45 postac oleista i nie mozna bylo z nich otrzymac pochodnej krystalicznej.Przyklad XI. Proces prowadzono w sposób, jak opisano w przykladzie VIII z ta róznica, ze za¬ miast l-(o-N-metylokarbamylometoksyfenoksy)-2, 50 3-epoksypropanu uzyto l-(4-bromo-2-N-metylokar- bamylometoksyfenoksy)-2,3-epoksypropan, otrzy¬ mujac l-izopropyloamino-3- (4-bromo-2-N-mety- lokarbamylometoksyfenoksy)-propanol-2 o tempe¬ raturze topnienia 130 — 132°C, po krystalizacji 55 z octanu etylu. 1- (4-bromo-N-metylokarbamylometoksyfenoksy)- -2,3-epoksypropan, uzyty jako zwiazek wyjsciowy, otrzymano w nastepujacy sposób. Do zawiesiny 1,7 g kwasu o-hydroksyfenoksyoctowego w 25 ml 60 lodowatego kwasu octowego, stale mieszajac i chlodzac lodem dodano roztwór 0,55 ml bromu w 10 ml lodowatego kwasu octowego, po czym mieszano w temperaturze pokojowej w ciagu 20 godzin i wlano do 300 ml wody. Mieszanine wyek- 65 strahowano trzykrotnie po 200 ml chloroformu, po-17 81564 Tabela IV 18 R1 H metylowy Il-rzed. butylowy n-heksylowy allilowy 2-hydroksy-l, 1-dwu- metyloetylowy | 2-(3,4-dwumetoksy- 1 fenoksy)-etylowy tempera¬ tura topnie¬ nia (°C) 88- 90*) 97-100*) 98-100 87 92- 93 98-101 olej**) Rozpuszczalnik uzyty do krystalizacji benzen/eter naftowy o tempe¬ raturze wrzenia 60—80°C octan etylu/eter naftowy o tem¬ peraturze wrzenia 60—80°C benzen/eter naftowy o tempe¬ raturze wrzenia 60—80°C octan etylu benzen benzen/eter naftowy 0 tempe¬ raturze wrzenia 60—80°C -- -^ *) Stosowano wode amoniakalna lub metyloamina i reakcje prowadzo¬ no w temperaturze pokojowej.**) Stosowano roztwór 2-(3,4-dwumetoksyfenylo)-etyloaminy w metano¬ lu i reakcje prowadzono w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika. laczone warstwy organiczne wysuszono i odparo¬ wano do suchosci pod zmniejszonym cisnieniem, po czym pozostalosc przekrystalizowano z wody, otrzymujac kwas 5-bromo-2-hydroksyfenoksy- octowy o temperaturze topnienia 160 — 162°C.Otrzymany kwas 5-bromo-2-hydroksyfenoksy- octowy ogirzewano w temperaturze okolo 180UC i po ustaniu burzenia sie cieczy otrzymany produkt re¬ akcji ochlodzono, po czym przekrystalizowano z cykloheksanu. Otrzymano 6-bromo-l,4-benzotio- ksanon-2 o temperaturze topnienia 77 — 80°C.Otrzymany zwiazek poddano reakcji z metyloa¬ mina w sposób, jak opisano w przykladzie VIII, otrzymujac 5-bromo-2-hydroksyfenoksy-N-metylo- acetamid o temperaturze topnienia 189 — 191UC, po krystalizacji z wodnego etanolu.Otrzymany zwiazek fenolowy poddano reakcji z epichlorohydiryna w podobny sposób, jak opisano w przykladzie VIII i otrzymano l-(4-bromo-2-N- -metylokarbamylometoksyfenoksy) -2,3-epoksypro- pan w postaci oleistej, który uzyto do dalszej re¬ akcji bez oczyszczania.Przyklad XII. Proces prowadzono w sposób, jak opisano w przykladzie VIII z ta róznica, ze zamiast l-(o-N-metylokarbamylometoksyfenoksy)- -2,3-epoksypropanu uzyto l-(4-benzyloksy-2-N-me- tylokarbamylometoksyfenoksy)-2,3-epoksypropan.Otrzymano l-izopropyloamino-3- (4-benzyloksy-2- -N-metylokarbamylometoksyfenoksy)-propanol-2 o temperaturze topnienia 111-^115°C po krystalizacji z toluenu. 1- (4-benzyloksy-2-N-metylokarbamylometoksy- fenoksy)-2,3-epoksypropan, uzyty jako zwiazek wyjsciowy, otrzymano w nastepujacy sposób. Do zawiesiny 0,24 g wodorku sodu w 10 ml dwumety- loformiamidu, stale mieszajac wkroplono roztwór 3,2 g 2-benzoiloksy-5-benzyloksyfenolu w 20 ml dwumetyloformamidu, po czym wkroplono roztwór 1,7 g bromooctanu etylu w 10 ml dwumetyloforma¬ midu i mieszano w temperaturze pokojowej w cia¬ gu 17 godzin. Do mieszaniny dodano 500 ml wody i wyekstrahowano trzykrotnie po 200 ml octanu etylu, po czym polaczone warstwy organiczne 25 przemyto trzykrotnie po 400 ml wody i odparowa¬ no do suchosci. Otrzymana pozostalosc oleista oczyszczono przez krystalizacje z cykloheksanu i otrzymano ester etylowy kwasu 2-benzoiloksy-5- -benzyloksyfenoksyoctowego, uzyty do nastepnej 30 reakcji bez dalszego oczyszczania.Otrzymany ester mieszano w ciagu 24 godzin z 70 ml 30% roztworu wodnego metyloaminy, po czym mieszanine poreakcyjna odparowano do su¬ chosci i pozostalosc wyekstrahowano mieszanina 35 80 ml IN roztworu wodnego wodorotlenku sodu i 80 ml chloroformu. Oddzielona warstwe wodna zakwaszono stezonym kwasem solnym i wyekstra¬ howano dwukrotnie po 100 ml chloroformu. Pola¬ czone ekstrakty wysuszono i odparowano do su- 40 chosci pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc przekrystalizowano z octanu etylu, otrzymujac 5-benzyloksy -2-hydroksy -N-metylofenoksyaceta¬ mid o temperaturze topnienia 149 — 152°C.Otrzymany zwiazek fenolowy poddano reakcji 45 z epichlorohydryna w sposób, jak opisano w przy¬ kladzie VIII i otrzymano w postaci oleistej l-(4- -benzyloksy-2-N-metylokarbamylometoksyfenoksy)- -2,3-epoksypropan, uzyty do nastepnej reakcji bez dalszego oczyszczania.Przyklad XIII. Roztwór 1 g l-chloro-3-(4- -metylo -2-N-metylokarbamylometoksyfenoksy)- -propanol-2 w mieszaninie 20 ml izopropyloaminy i 10 ml metanolu, ogrzewano w zatopionej rurze w temperaturze 110°C w ciagu 12 godzin, po czym odparowano do suchosci pod zmniejszonym cisnie¬ niem i pozostalosc wyekstrahowano mieszanina 40 ml chloroformu i 40 ml 2N kwasu solnego.Kwasna warstwe wodna oddzielono i zalkalizowano stalym weglanem sodu, po .czym wyekstrahowano 60 dwukrotnie po 40 ml chloroformu. Polaczone war¬ stwy organiczne wysuszono i odparowano pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc przekrysta¬ lizowano z mieszaniny octanu etylu i eteru nafto¬ wego o temperaturze wrzenia 60 — 80°C, otrzymu- 65 jac l-izopropyloamino-3- (4-metylOH2-N-metylokar- 50 5519 81564 20 bamylometoksyfenoksy)-propanol-2 o temperatur rze topnienia 101 — 103°C. 1-chloro-3- (4-metylo-2-N-metylokarbamylometo- ksyfenoksy)-propanol-2, uzyty jako zwiazek wyj¬ sciowy, otrzymano w nastepujacy sposób. Miesza¬ nine 1 g 2-hydroksy-N,5-dwumetylofenoksyaceta- midu, 10 ml epichlorohydryny i 3 kropli pipery- dyny ogrzewano w temperaturze 95 — 100UC w ciagu 6 godzin, nastepnie odparowano do suchosci pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc, stano¬ wiaca l-ehloro-3-(4-metylo-2-N-metylokarbamylo- metoksyfenoksy)-propanol-2, uzyto do reakcji bez dalszego oczyszczania. 2-hydroksy-N, 5-dwumetylofenoksyacetamid, o temperaturze topnienia 163 — 165°C, otrzymano z 2-benzoiloksy-5-metylofenolu w podobny sposób, jak opisano w przykladzie XII, przy wytwarzaniu 5-benzoiloksy -2-hydroksy-N-metylofenoksyaceta¬ midu z 2-benzoiloksy-5-benzyloksyfenolu.Przyklad XIV. Roztwór 0,5 g 1-alliloamino- -3-(2-N-metylokarbamylometoksyfenoksy) -propa- nolu-2, otrzymanego w sposób, jak opisano w przykladzie X. w 50 ml etanolu, wytrzasano z 0,1 g 5% palladu osadzonego na weglu, jako katalizato¬ rem, w atmosferze wodoru pod normalnym cisnie¬ niem, w temperaturze pokojowej, az do calkowite¬ go wysycenia, po czym odsaczono i przesacz od¬ parowano' do suchosci. Pozostalosc przekrystalizo- wano z mieszaniny benzenu i eteru naftowego o temperaturze wrzenia 60 — 80°C, otrzymujac 1-n- -prcpyloamino-3- (z-N-metylokarbamylometoksyfe- noksy)-propanol-2, o temperaturze topnienia 114 — W podobny sposób, stosujac jako zwiazek wyj¬ sciowy l-izopropyloamino-3- (2-N-allilokarbamylo- metoksyfenoksy) -propanol-2, wytworzony w spo¬ sób jak opisano w przykladzie IX, otrzymano 1- _-izopropyloamino-3- (2-N-propylokarbamylometo- ksyfenoksy)-propanol-2 o temperaturze topnienia iJ9 — 90°C oraz — wychodzac z 1-izopropyloamino -3- * (4-benzyloksy-2-N-.metylokarbamylometoksy- fenoksy)-propanolu-2, wytworzonego w sposób jak opisano w przykladzie XII, otrzymano l-izopropy¬ loamino-3- (4-hydroksy-2-N-metylokarbamylome- jtoksyfenoksy)-propanol-2 o temperaturze topnienia 104 — 106°C.Przyklad XV. Proces prowadzono w sposób, jak opisano w przykladzie VIII z ta róznica, ze za¬ miast 1 -(o-N-metylokarbamylometoksyfenoksy)-2, 3-epoksypropanu uzyto, jako zwiazek wyjsciowy, *1-(4-metOksy-2-N-metylokarbamylometoksyfe.no- ksy)-2,3-epoksypropan i otrzymano l-izopropyloa¬ mino-3- (4-metoksy-2-N-metylokarbamylometoksy- fenoksy)-propanol-2 o temperaturze topnienia 80 -— 82°C po krystalizacji z mieszaniny octanu etylu i eteru naftowego o temperaturze wrzenia 60 — 80°C. .¦"*': l-(4-metoksy-2-N-metylokarbamylometoksyfe- noksy)-2,3-epoksypropan, uzyty jako zwiazek wyj¬ sciowy, otrzymano w podobny sposób, jak opisano w przykladzie XII z ta róznica, ze zamiast 2-ben- zoiloksy-5-benzyloksyfenolu uzyto 2-benzoiloksy- -5-metoksyfenol. Jako zwiazek posredni otrzymano '2-hydiroksy-5-metok(sy-N-metylofenoksyacetamid o temperaturze topnienia 136 — 138°C po krystaliza¬ cji z wody.Przyklad XVI. Powtórzono proces opisany w przykladzie VIII z ta róznica, ze uzyto jako s zwiazki wyjsciowe l-(o-N-metylokarbamylometo- - ksyfenoksy)-2,3-epoksypropan i III-rzed. butyloa- mine. Otrzymany zwiazek w postaci wolnej zasady rozpuszczono w eterze i do otrzymanego roztworu dodano w nadmiarze roztwór eterowy chlorowodo¬ ru, po czym otrzymana mieszanine odparowano do suchosci. Pozostalosc ogrzewano w temperaturze wrzenia z benzenem, nastepnie odsaczono, otrzy¬ mujac jako stala pozostalosc chlorowodorek l-III- -rzed. butyloamino-3-(o-N-etylokarbamylometoksy- fenoksy)-propanolu-2 o temperaturze topnienia 152°C.Przyklad XVII. Powtórzono proces, opisany w przykladzie VIII z ta róznica, ze zamiast l-(o-N- -metylokarbamylometoksyfenoksy)-2,3-epoksypro- panu, uzyto jako zwiazek wyjsciowy l-[o-(N-mety- lokarbamyloetoksy)- fenoksy]-2,3-epoksypropan i otrzymano l-izopropyloamino-3- [o-(l-N-metylo- karbamyloetoksy)-fenoksy] -propanol-2 o tempera¬ turze topnienia 102 — 105°C po krystalizacji z oc¬ tanu etylu. l-[o-(l-N-metylokarbamyloetoksy) -fenoksy] -% 3-epoksypropan, uzyty jako zwiazek wyjsciowy, otrzymano w podobny sposób jak opisano w przy¬ kladzie VIII z ta róznica, ze zamiast 1,4-benzodio- ksanonu-2 uzyto 3-metylo-l,4-benzodioksanon-2, ksanonu-2 uzyto 3-metylo-l,4-benzodioksanon-2, przy czym zwiazku posredniego nie zbadano.Przyklad XVIII. Powtórzono proces, opisany w przykladzie I z ta róznica, ze zamiast l-chloro-3- -(o-karbamylometoksyfenoksy) -propanolu-2, uzyto jako zwiazek wyjsciowy l-chloro-3- (m-karbamy- lometoksyfenoksy) -propanol-2 i otrzymano 1-izo- propyloamino-3-(m-N-izopropylokarbamylometo- ksyfenoksy) -propanol-2 o temperaturze topnienia 97 — 100°C po krystalizacji z cykloheksanu. l-chloro-3-(m-karbamylometoksyfenoksy) -pro¬ panol-2, uzyty jako zwiazek wyjsciowy, otrzymano w podobny sposób jak opisano w przykladzie I z ta róznica, ze zamiast p-hydroksyfenoksyacetami- du, uzyto jako zwiazek wyjsciowy m-hydroksyfe¬ noksyacetamid o temperaturze topnienia 124 — 127°C po krystalizacji z wody.Przyklad XIX. Powtórzono proces, opisany w przykladzie V, stosujac jako zwiazki wyjsciowe odpowiednia pochodna l-chloro-3-(N-podstawione- go karbamylometoksy) -propanolu-2 i izopropylo- amine. Otrzymano zwiazki o ogólnym wzorze 16, w którym znaczenie symbolu R2, pozycje grupy R2NHCOCH20- w pierscieniu benzenowym oraz temperature topnienia i rozpuszczalnik uzyty do krystalizacji otrzymanych zwiazków, podano w ta¬ beli V.Pochodne l-chloró-3-(N-podstawiónego karbamy- lometoksyfenoksy)-propanolu-2, uzyte jako zwiazki wyjsciowe, otrzymano z odpowiedniego kwasu hy- d^ksyfenoksyoctówegó w podobny sposób, jak opi¬ sano w przykladzie V lub VI, przy czym zwiazek posredni m-hydroksyfenoksy-N-metyloacetamid mial temperature topnienia 128—129°C.Przyklad XX. Proces prowadzono w sposób, 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6021 81564 Tabela V 22 R2 n-heptylowy benzylowy metylowy Pozycja grupy R2NHCOCH20 ,4— 3— Tempera¬ tura top¬ nienia (°C) 90— 92 102—104 62— 66 Rozpuszczalnik uzyty do krystalizacji octan etylu benzen benzen/eter naftowy o temperaturze wrze¬ nia 60—80°C jak opisano w przykladzie V z ta róznica, ze za¬ miast 1-chloro-3-(p-N-metylo-karbamylometoksy- fenoksy)-propanolu-2 uzyto l-chloro-3-(p-3-karba- mylopropoksyfenoksy)-propanol-2 i otrzymano 1- -izopropyloamino - 3-(p-3-karbamylopropoksyfeno- ksy)-propanol-2 o temperaturze topnienia 107— 110°C po krystalizacji z octanu etylu. l-chloro-3-(p-3-karbamylopropoksyfenoksy)- pro- panol-2, uzyty jako zwiazek wyjsciowy, otrzymano z 3-p-hydroksyfenoksymaslanu etylu, amoniak i epichlorohydryny w podobny sposób, jak opisano w przykladzie V, przy czym zwiazek posredni, amid kwasu 3-p-hydroksyfenoksymaslowego mial temperature topnienia 119—121°C po krystalizacji z wody.Przyklad XXI. Mieszanine 1,0 g l-(2-bromo- -4-karbamylometoksyfenoksy)-2,3- epoksypropanu, 10 ml metanolu i 25 ml izopropyloaminy utrzymy¬ wano w temperaturze pokojowej w ciagu 48 godzin i odparowano do suchosci. Pozostalosc przekrysta- lizowano z izopropanolu i otrzymano l-(2-bromo- -4-karbamylometoksyfenoksy)-3 - lzopropyloamino- propanol-2 o temperaturze topnienia 159—161°C. l-(2-bromo-4-karbamylometoksyfenoksy) - 2,3- -epoksypropan, uzyty jako zwiazek wyjsciowy, otrzymano w nastepujacy sposób. Do oziebionej za¬ wiesiny 1,7 g kwasu p-hydroksyfenoksyoctowego w 25 ml lodowatego kwasu octowego mieszajac wkroplomo roztwór 0,55 ml bromu w 10 ml lodowa¬ tego kwasu octowego i mieszano w ciagu 20 go¬ dzin. Wytracony osad odsaczono i przekrystalizo- wano z wody, otrzymujac kwas 3-bromo-4-hydro- ksyfenoksyoctowy o temperaturze topnienia 189— 191°C. Mieszanine 2,0 g otrzymanego kwasu 40 ml metanolu i 0,5 ml stezonego kwasu siarkowego ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 go¬ dzin, nastepnie stezono do uzyskania 10 ml pozo¬ stalosci. Pozostalosc wyekstrahowano mieszanina 50 ml octanu etylu i 20 ml wody, po czym warstwe organiczna przemyto nasyconym roztworem wod¬ nym kwasnego weglanu sodu, wysuszono i odparo¬ wano do suchosci. Stala pozostalosc przekrystalizo- wano z toluenu i otrzymano 3-bromo-4-hydroksy- fenoksyoctan metylu o temperaturze topnienia 72— 74°C.Roztwór 1,3 g otrzymanego estru w wodzie amo¬ niakalnej (d=0,88) utrzymywano w temperaturze pokojowej w ciagu 24 godzin, nastepnie odparowac no do suchosci i pozostalosc przekrystalizowano z wody. Otrzymano amid kwasu 3-bromo-4-hydro- ksyfenoksyoctowego o temperaturze topnienia 146— 148°C. Mieszanine 1 g otrzymanego amidu, 10 ml epichlorohydryny i 3 kropli piperydyny ogrzewano w temperaturze 95—100°C w ciagu 7 godzin, na- 15 20 25 30 35 40 45 50 55 stepnie odparowano do suchosci i pozostalosc, sta¬ nowiaca 3-chloro-l-(2-bromo-4-karbamylometoksy- fenoksy)-propanol-2, wytrzasano w ciagu 4 godzin z 2N roztworem wodnym wodorotlenku sodu, po czym wyekstrahowano chloroformem. Ekstrakt wy¬ suszono i odparowano do suchosci. Otrzymano ja¬ ko pozostalosc l-(2-bromo-4-karbamylometoksyfe- noksy)-2,3-epoksypropan, w postaci bialego, stalego produktu, który bez dalszego oczyszczania uzyto do nastepnej reakcji.Przyklad XXII. Proces prowadzono w spo¬ sób, jak opisano w przykladzie VII z ta róznica, ze zamiast l-(4-karbamylometoksy-2-metoksyfeno- ksy)-3-chloropropanolu-2, uzyto jako zwiazek wyj¬ sciowy l-(4-karbamylometoksy-2-metylofenoksy)-3- -chloropropanol-2. Otrzymano l-(4-karbamylometo- ksy-2-metylofenoksy)-3-izopropyloamlnopropanol -2 o temperaturze topnienia 146—148°C, po krystaliza¬ cji z octanu etylu. l-(4-karbamylometoksy-2-metylofenoksy)-3-chlo- ropropanol-2, uzyty jako zwiazek wyjsciowy, otrzy¬ mano w podobny sposób jak opisano w przykladzie VII z ta róznica, ze zamiast 4-benzyloksy-3-meto- ksyfenolu uzyto 4-benzyloksy-3-metylofenol, przy czym zwiazek posredni, amid kwasu 4-hydroksy-3- -metylofenoksyoctowego, mial temperature topnie¬ nia 102—(105°C, po krystalizacji z wody.Przyklad XXIII. Roztwór 0,8 g l-(N-benzy- lo - N-izopropyloamino(-3-)-o-N-metylokarbamylo- metoksyfenoksy)-propanolu-2 w 20 ml etanolu za¬ wierajacego 0,5 ml stezonego kwasu solnego wy¬ trzasano z 50 mg 5°/o palladu osadzonego na weglu, jako katalizatorem, w atmosferze wodoru pod nor¬ malnym cisnieniem, w temperaturze otoczenia, az do calkowitego wysycenia. Mieszanine poreakcyjna odsaczono i przesacz odparowano do suchosci, po czym pozostalosc wyekstrahowano mieszanina 10 ml wody i 5 ml chloroformu. Warstwe wodna zalka- lizowano stalym weglanem sodu i otrzymana emulsje wyekstrahowano dwukrotnie po 25 ml chloroformu, nastepnie polaczone ekstrakty wysu¬ szono i odparowano do suchosci. Pozostalosc prze¬ krystalizowano z octanu etylu i otrzymano 1-izo- propyloamino-3-(o-N-metylokarbamylometoksyfeno- ksy)-propanol-2, identyczny ze zwiazkiem otrzyma¬ nym w przykladzie VIII. l-(N-benzylo-N-izopropyloamino<-3-)o-N-mety- lokarbamylometoksyfenoksy)-propanol-2, uzyty ja¬ ko zwiazek wyjsciowy, otrzymano w postaci ole¬ istej w podobny sposób Jak opisano w przykladzie VIII z ta róznica, ze zamiast izopropyloaminy uzy¬ to roztwór N-benzyloizopropyloaminy w metanolu.Przyklad XXIV. Roztwór 2 g l-(o-N-metylo- karbamylometoksyfenoksy)-2,3-epoksybutanu i 2523 81564 24 ml izopropyloaminy w 25 ml propanolu ogrzewano w temperaturze 95—100°C w ciagu 12 godzin, po czym odparowano do suchosci i pozostalosc wy¬ ekstrahowano mieszanina 50 ml chloroformu i 50 ml 2N roztworu kwasu solnego. Warstwe wodna oddzielono i zalkalizowano 2N roztworem wodnym wodorotlenku sodu, nastepnie wyekstrahowano dwukrotnie po 50 ml chloroformu. Polaczone eks¬ trakty wysuszono, odparowano do suchosci i pozo¬ stalosc przetworzono w chlorowodorek, w znany sposób. Otrzymano chlorowodorek 3-izopropyloami- no-1-(o-N-metylokarbamylometoksyfenoksy) -buta- nolu-2 o temperaturze topnienia 184—186°C, po kry¬ stalizacji z mieszaniny etanolu i eteru.Powtórzono powyzszy proces z ta róznica, ze za¬ miast izopropyloaminy uzyto III-rzed. butyloamine i otrzymano chlorowodorek 3- III-rzed. butyloami- no-l-(o-N-metylokarbamylometoksyfenoksy)- buta- nolu-2 o temperaturze topnienia 177—179°C po kry¬ stalizacji z mieszaniny etanolu i eteru. l-(o-N-metylokarbamylometoksyfenoksy) - 2,3- -epoksybutan, uzyty jako zwiazek wyjsciowy, otrzymano w nastepujacy sposób. Mieszanine 3,6 g N-metylo-o-hydrodesyfenoksyacetamidu, 3,7 g 3- -bromo-l,2^epok&ybutanu i 0,9 g wodorotlenku sodu w 40 ml wody mieszano w ciagu 12 godzin, po czym wyekstrahowano dwukrotnie po 50 ml chlo¬ roformu. Polaczone ekstrakty wysuszono i odpa¬ rowano do suchosci, otrzymujac jako oleista pozo¬ stalosc 1-(o-N-metylokarbamylometoksyfenoksy)- -2,3-epoksybutan, który uzyto do dalszej reakcji bez oczyszczania.Przyklad XXV. Powtórzono proces, opisany w przykladzie XIV, stosujac jako zwiazek wyjscio¬ wy 1-III-rzed. butyloamino -3-(2-N-allilokarbamy- lometoksyfenoksy)-propanol-2, otrzymany w przy¬ kladzie X. Otrzymano 1-III-rzed. butyloamino-3-(2- -N-n-propylokarbamylometoksyfenoksy)-propanol-2 w postaci oleistej, którego strukture okreslano analiza widmowa magnetycznego rezonansu jadro¬ wego. PL PL