PL81057B1 - 1,2,2a,3,4,5-hexahydro-1-(2-imidazolin-2-ylamino)-benz(cd)indoles[us3674801a] - Google Patents
1,2,2a,3,4,5-hexahydro-1-(2-imidazolin-2-ylamino)-benz(cd)indoles[us3674801a] Download PDFInfo
- Publication number
- PL81057B1 PL81057B1 PL1970144024A PL14402470A PL81057B1 PL 81057 B1 PL81057 B1 PL 81057B1 PL 1970144024 A PL1970144024 A PL 1970144024A PL 14402470 A PL14402470 A PL 14402470A PL 81057 B1 PL81057 B1 PL 81057B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- hexahydro
- indole
- benz
- mixture
- methyl
- Prior art date
Links
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 title 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Chemical group CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 37
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 34
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 72
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 29
- -1 2-imidazolin-2-ylamino Chemical group 0.000 claims description 24
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000000593 indol-1-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([*])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims description 3
- ICISUXWQUUKZMT-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-1h-benzo[g]indole Chemical class C1CC2=CC=CC=C2C2C1CCN2 ICISUXWQUUKZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LVTLJXBCOWXJOY-UHFFFAOYSA-N N-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-2a,3,4,5-tetrahydro-2H-benzo[cd]indol-1-amine Chemical compound N1C(=NCC1)NN1CC2C=3C(=CC=CC13)CCC2 LVTLJXBCOWXJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DXXJWTQVIPIAAW-UHFFFAOYSA-N N-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-6-methylsulfanyl-2a,3,4,5-tetrahydro-2H-benzo[cd]indol-1-amine Chemical compound N1C(=NCC1)NN1CC2C=3C(=C(C=CC13)SC)CCC2 DXXJWTQVIPIAAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- QZCFDMXHASMDAO-UHFFFAOYSA-N N-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-8-methyl-2a,3,4,5-tetrahydro-2H-benzo[cd]indol-1-amine Chemical compound N1C(=NCC1)NN1CC2C=3C(=CC=C(C13)C)CCC2 QZCFDMXHASMDAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 58
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 abstract description 13
- 230000009467 reduction Effects 0.000 abstract description 10
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 abstract description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 abstract description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 abstract description 2
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 abstract description 2
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 abstract description 2
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 abstract description 2
- UTCMYCAFVUUNBK-UHFFFAOYSA-N benzo[cd]indole Chemical class C1=CC(C=N2)=C3C2=CC=CC3=C1 UTCMYCAFVUUNBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- OVXDVWVMKICYBN-UHFFFAOYSA-N 1-(2a,3,4,5,5a,6-hexahydro-2H-benzo[cd]indol-1-yl)ethanone Chemical group C(C)(=O)N1CC2C=3C(CC=CC1=3)CCC2 OVXDVWVMKICYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- FUHUCCZDQAURLS-UHFFFAOYSA-N 1-benzoyl-8-methyl-2,2a,3,4-tetrahydrobenzo[cd]indol-5-one Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)N1CC2C=3C(=CC=C(C13)C)C(CC2)=O FUHUCCZDQAURLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- YYXHPIFGGUHJGM-UHFFFAOYSA-N 1-nitroso-2H-benzo[cd]indole Chemical class N(=O)N1CC2=C3C(C=CC=C13)=CC=C2 YYXHPIFGGUHJGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- SSKDVCULXAVNIR-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzoyl-7-methyl-2,3-dihydroindol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)N1CC(C2=CC=CC(=C12)C)C(C(=O)O)C SSKDVCULXAVNIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- BNEVEZKWKCEQQI-UHFFFAOYSA-N 2-(7-methyl-2,3-dihydro-1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C(C)C2=C1C(C(C)C(O)=O)CN2 BNEVEZKWKCEQQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- KGWPHCDTOLQQEP-UHFFFAOYSA-N 7-methylindole Chemical group CC1=CC=CC2=C1NC=C2 KGWPHCDTOLQQEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 abstract 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract 1
- FHKVFVCJZLNCPU-UHFFFAOYSA-N methyl N'-(2H-benzo[cd]indol-1-yl)carbamimidothioate Chemical class CSC(NN1CC2=C3C(C=CC=C13)=CC=C2)=N FHKVFVCJZLNCPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 abstract 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract 1
- 150000003585 thioureas Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 124
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 36
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 25
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 12
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 12
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 10
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 10
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- CPEKAXYCDKETEN-UHFFFAOYSA-N benzoyl isothiocyanate Chemical compound S=C=NC(=O)C1=CC=CC=C1 CPEKAXYCDKETEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 5
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 4
- FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-(2-hydroxyethoxy)-4-oxobutanoic acid Chemical compound OCCOC(=O)CC(O)C(O)=O FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006856 Wolf-Kishner-Huang Minlon reduction reaction Methods 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 3
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- DWDLGZNOVBIDAO-UHFFFAOYSA-N 3-(7-methyl-2,3-dihydro-1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound CC1=CC=CC2=C1NCC2CCC(O)=O DWDLGZNOVBIDAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWSLGOVYXMQPPX-UHFFFAOYSA-N 5-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-2h-tetrazole Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C2=NNN=N2)=C1 KWSLGOVYXMQPPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YVTNSFNVZGWNBR-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)N1CC2C=3C(=C(C=CC13)N)CCC2 Chemical compound C(C)(=O)N1CC2C=3C(=C(C=CC13)N)CCC2 YVTNSFNVZGWNBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N Ethyl malonate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)OCC IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 238000000297 Sandmeyer reaction Methods 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SDDKIZNHOCEXTF-UHFFFAOYSA-N methyl carbamimidothioate Chemical compound CSC(N)=N SDDKIZNHOCEXTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910001379 sodium hypophosphite Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- MFVFAPQCEUCUSG-UHFFFAOYSA-N 1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenzo[cd]indole Chemical compound C1CCC2CNC3=CC=CC1=C32 MFVFAPQCEUCUSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFJALWHBKKXHQG-UHFFFAOYSA-N 1-(2a,3,4,5-tetrahydro-2h-benzo[cd]indol-1-yl)ethanone Chemical compound C1CCC2=CC=CC3=C2C1CN3C(=O)C YFJALWHBKKXHQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHDGIKYJRJQLFP-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanylbenzo[cd]indole Chemical compound C1=CC(C(SC)=N2)=C3C2=CC=CC3=C1 IHDGIKYJRJQLFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKUXHJHFMGQKGQ-UHFFFAOYSA-N 3-(1-benzoyl-7-methyl-2,3-dihydroindol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)N1CC(C2=CC=CC(=C12)C)CCC(=O)O VKUXHJHFMGQKGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITGAJZHXKNHAMK-UHFFFAOYSA-N 3-(7-methyl-1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound CC1=CC=CC2=C1NC=C2CCC(O)=O ITGAJZHXKNHAMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAAKBSKQJMVCFB-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2a,3,4,5-tetrahydro-2H-benzo[cd]indol-1-amine Chemical compound NN1CC2C=3C(=C(C=CC13)Cl)CCC2 XAAKBSKQJMVCFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQYOKVANFUXFAL-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-N-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-2a,3,4,5-tetrahydro-2H-benzo[cd]indol-1-amine Chemical compound ClC1=C2C=3C(CN(C3C=C1)NC=1NCCN1)CCC2 YQYOKVANFUXFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000906 Bronze Inorganic materials 0.000 description 1
- YDGMXUBYBUHXHX-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)N1CC2C=3C(=C(C=CC13)Cl)CCC2 Chemical compound C(C)(=O)N1CC2C=3C(=C(C=CC13)Cl)CCC2 YDGMXUBYBUHXHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006558 Dental Calculus Diseases 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006068 Minlon® Polymers 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- RDYSLOGGODYGJV-UHFFFAOYSA-N N-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-6-methyl-2a,3,4,5-tetrahydro-2H-benzo[cd]indol-1-amine Chemical compound N1C(=NCC1)NN1CC2C=3C(=C(C=CC13)C)CCC2 RDYSLOGGODYGJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000005644 Wolff-Kishner reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000003935 benzaldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000010974 bronze Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- KUNSUQLRTQLHQQ-UHFFFAOYSA-N copper tin Chemical compound [Cu].[Sn] KUNSUQLRTQLHQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethoxyethane Chemical compound ClCCl.CCOCC NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L disodium;3-aminonaphthalene-1,5-disulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S([O-])(=O)=O)=C21 UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl Chemical group C[CH2] QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- LFXAECSQJSRSTP-UHFFFAOYSA-N hydron;methyl carbamimidothioate;iodide Chemical compound I.CSC(N)=N LFXAECSQJSRSTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002462 imidazolines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229960002523 mercuric chloride Drugs 0.000 description 1
- LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L mercury dichloride Chemical compound Cl[Hg]Cl LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;sodium Chemical compound [Na].[H][H] XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229940083254 peripheral vasodilators imidazoline derivative Drugs 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
- C07D209/90—Benzo [c, d] indoles; Hydrogenated benzo [c, d] indoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Sposób wytwarzania nowych pochodnych szesciowodorobenzindolu Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych szesciowodorobenzindolu 0 wzorze 1, w którym X oznacza atom wodoru, chlorowca, rodnik metylowy lub grupe metylotio, a Y oznacza atom wodoru, albo X oznacza atom wodoru, a Y oznacza rodnik metylowy, albo X i Y oznaczaja atom chloru.Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 otrzymuje sie przez reakcje zwiazków o wzorze 2, w którym X i Y maja wyzej podane znaczenie, Ri oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilo¬ wy, a R2 oznacza nizszy rodnik alkilowy, z etyleno- dwuamina.Z wolnych zasad mozna otrzymac w znany spo¬ sób sole addycyjne z kwasami i na odwrót.Korzystnie poddaje sie zwiazki o wzorze 2 re¬ akcji z etylenodwuamina w obecnosci kwasu, przy czym jednakze zawsze przynajmniej jeden z rea¬ gentów powinien wystepowac czesciowo jako wol¬ na zasada. W przypadku, gdy stosuje sie zwiazki o wzorze 2a, w którym X, Y i R2 maja wyzej po¬ dane znaczenie, a Ri' oznacza nizszy rodnik alki¬ lowy, korzystne sa zwiazki, w których Ri' i R2 oznaczaja rodnik etylowy lub metylowy. Ze zwiazków o wzorze 2b, w którym X, Y i R2 maja wyzej podane znaczenie, korzystne sa te, w któ¬ rych R2 oznacza rodnik metylowy lub etylowy.Na przyklad postepuje sie tak, ze sól addycyjna z kwasami zwiazku o wzorze 2, na przyklad chlo¬ rowodorek, bromowodorek, jodowodorak lub siar- 10 15 20 25 30 czan traktuje sie nadmiarem etylenodwuaminy.Stosunek molowy soli zwiazku o wzorze 2 do ety¬ lenodwuaminy wynosi okolo 1 : 2—1 : 6. Reakcje prowadzi sie korzystnie w obojetnym w warun¬ kach reakcji polarnym rozpuszczalniku, na przy¬ klad w nizszym alkanolu, takim jak etanol, izo- propanol, w amidzie organicznego kwasu karbo- ksylowego, takim jak dwumetyloformamid, w ete¬ rze cyklicznym lub o otwartym lancuchu, jak dio¬ ksan i tym podobnymi, lub w mieszaninie tychze z woda. Jednakze mozna takze ewentualnie uzyc jako rozpuszczalnika dodanej w nadmiarze ety¬ lenodwuaminy. Reakcje prowadzi sie w podwyz¬ szonej temperaturze, korzystnie w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej, w ciagu okolo 2—10 godzin.Pochodne imidazoliny o wzorze 1 otrzymane wedlug wyzej opisanego sposobu mozna izolowac w znany sposób jako wolne zasady lub w postaci soli addycyjnych z kwasami i oczyszczac wedlug znanych metod.Sposobem wedlug wynalazku korzystnie poste¬ puje sie tak, ze w przypadku wytwarzania l,2,2a, 3,4,5-szesciowodoro-l-/2-imidazolin-2-yloamino/- benz[cd]indolu, nizszy 2-alkilo- wzglednie nizszy 2,3-dwualkilo-l-/l,2,2a,3,4,5-szesciowodorobenz[cd] indol-l-ylo/-izotiomocznik poddaje sie reakcji z etylenodwuamina, w przypadku wytwarzania 6- -chloro-l,2,2a,3,4,5-szesciowcKloro-l-/2-imidazolin- -2-yloamino/-ben«IcdJindolu, nizszy 2-alkilo- 810578 81057 4 Wzglednie nizszy 2,3-dwualkilo-6-chloro-l,2,2a,3,4,5- -szesciowodorobenz[cd]indol-l-ylo/-izotiomocznik poddaje sie reakcji z etylenodwuamina, w przy¬ padku wytwarzania 6,8-dwuchloro-l,2,2a,3,4,5-szesr ciowodoro-l-/2-imidazolin-2-yloamino/benz[cd]in- dcdu, nizszy 2-alkilo- wzglednie nizszy 2,3-dwual- kilo-l-/6,8-dwuchloro-l,2,2a,3,4,5-szesciowodoro. -benz{cd]indol-l-ylo/-izotiomocznik poddaje sie reakcji z etylenodwuamina, w przypadku wytwa¬ rzania l,2,2a,3,4,5-szesciowodoro-l-/2-imidazolin-2- -yloamino/-6-metylotiobenz[cd]indolu, nizszy 2-al¬ kilo wzglednie nizszy 2,3-dwualkilo-l-/l,2,2a,3,4,5- *szesciowodoro-6-metylo-tiobenz[cd]indol-l-ylo/- -izotiomocznik poddaje sie reakcji z etylenodwu¬ amina, w przypadku wytwarzania l,2,2a,3,4,5-szes- ciowodoro-l-/2-imidazolin-2-yloamino/-8-metylo- benz[c,d]indolu, nizszy 2-alkilo- wzglednie nizszy 2,3-dwualkilo^l-/l,2,2a,3,4,5-szesciowodoro-8-mety- lo-4enzjc,d]indol-l-ylo/-izotiomocznik poddaje sie reakcji z etylenodwuamina, a w przypadku wy¬ twarzania l,2,2a,3,4,5-szesciowodoro-l-/2-imidazolin- -2-yloamino/-6-metylo-benz[cd]indolu, nizszy 2-al¬ kilo- wzglednie nizszy 2,3-dwualkilo-l-/l,2,2a,3,4,5- -szesciowodoro-6-metylo-benz[c,d]indol-l-ylo/-izo- tiomocznik poddaje sie reakcji z etylenodwuamina.Stosowane jako substraty zwiazki o wzorze 2 sa nowe.Nowe zwiazki o wzorze 2a mozna otrzymac przez reakcje zwiazków o wzorze 3, w którym X i Y maja wyzej podane znaczenie, ze zwiazkami o wzo* rze 4, w którym R/ ma wyzej podane znaczenie, otrzymujac zwiazki o wzorze 5, w którym X, Y i Rt' maja wyzej podane znaczenie i te przepro¬ wadza sie w zwiazki o wzorze 2a przez reakcje z halogenkami alkilowymi, ewentualnie siarcza-* nami alkilowymi w podwyzszonej temperaturze, korzystnie w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej.Nowe zwiazki o wzorze 2b mozna otrzymac przez reakcje zwiazków o wzorze 3 z N-benzoiloizotio- cyjanianem lub z .mieszanina rodanku amonu i chloru benzoilu w obojetnym w warunkach re-» akcji rozpuszczalniku organicznym, na przyklad cyklicznym eterze, takim jak czterowodorofuran, w podwyzszonej temperaturze, korzystnie w tem¬ peraturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej, otrzy¬ mujac zwiazki o wzorze 6, w którym X i Y maja wyzej podane znaczenie. Zwiazki, o wzorze 6 hy- drolizuje sie do zwiazków o wzorze 7, w którym X i Y maja wyzej podane znaczenie, na przyklad przez krótkie ogrzewanie w wodnym roztworze wodorotlenku sodowego i zwiazki o wzorze 7 trak¬ tuje sie na przyklad halogenkami alkilowymi lub siarczanami alkilowymi w podwyzszonej tempera¬ turze, korzystnie w temperaturze wrzenia miesza¬ niny reakcyjnej otrzymujac zwiazki o wzorze 2b.W celu otrzymania stosowanych jako substancje wyjsciowe nieznanych zwiazków o wzorze 3 mozna zwiazki o wzorze 8, w którym X i Y maja wyzej podane znaczenie, redukowac na przyklad za po¬ moca cynku w kwasie mrówkowym lub w lodo¬ watym-kwasie octowym, korzystnie za pomoca kompleksowych wodorków metali alkalicznych, ta¬ kich jak wodorek litowoglinowy, dwuwodoro-bis- -/2-metoksyetoksy/-gUnlan sodowy i tym podob¬ nych w obojetnym w warunkach reakcji rozpusz¬ czalniku, na przyklad w eterze cyklicznym lub o otwartym lancuchu, takim jak eter etylowy, w temperaturze okolo 5—8°. 5 Przy zastosowaniu kompleksowych wodorków glinowych mozna przerabiac mieszanine reakcyj¬ na na przyklad tak, ze zadaje sie ja woda, nizszym alkanolem i tym podobnymi, faze organiczna od¬ dziela sie, osad odsacza sie i przemywa obojetnym 10 w danych warunkach rozpuszczalnikiem organicz¬ nym na przyklad eterem cyklicznym lub o otwar¬ tym lancuchu jak eter etylowy, czterowodorofuran . i tym podobnymi. Po odparowaniu polaczonych wy¬ suszonych faz organicznych pozostaja jako pozo- 15 stalosc zwiazki o wzorze 3.Zwiazki o wzorze 3 mozna, jesli jest to potrzeb¬ ne, oczyszczac przeprowadzajac je przez reakcje z benzaldehydem w odpowiednie pochodne benzy- Hdenoaminowe i hydrolizujac je w warunkach 20 kwasowych.Zwiazki o wzorze 8 sa równiez nowe i mozna je otrzymac w znany sposób ze zwiazków o wzo¬ rze 9, w którym X i Y maja wyzej podane zna¬ czenie. Praktycznie prowadzi sie to na przyklad W tak, ze roztwór zwiazku o wzorze 9 w nadmiarze rozcienczonego kwasu solnego traktuje sie azoty¬ nem sodowym.Zwiazki o wzorze 9a, w którym Xi oznacza atom chlorowca,, rodnik metylowy lub grupe metylotio, BO a Y* oznacza atom wodoru albo X* oznacza atom wodoru, a Y* rodnik metylowy albo X1 i Yi ozna¬ czaja atom chloru, sa takze nowe i mozna je otrzy¬ mac w nastepujacy sposób: 1) 6-chloro-l,2,2a,3l4,5H«szesciowodorobenzo[cd]in- 35 doi otrzymuje sie na przyklad przez chlorowanie l-acetylo-i,2,2a,3,4,5-szesciowodorobenzo[cd]indolu, na przyklad wprowadzajac chlor do roztworu 1- -acetylo-l,2f,2a,3,4,5-szesciowodorobenzoEcd]indolu w obojetnym W warunkach reakcji rozpuszczalniku 40 organicznym, na przyklad w chlorowanym alkano- wym weglowodorze, takim jak czterochlorek we¬ gla w temperaturze pokojowej i odacetylowuje sie krystalizujacy spontanicznie l-acetylo-6-chloro-l,2, 2a,3,4)5-5zesciowodorobenzo[cd]inck)lf na przyklad 45 przez ogrzewanie w mieszaninie lodowatego kwasu octowego i stezonego kwasu solnego w ciagu okolo 1—2 godzin. 2) W celu otrzymania 6-bromcHl,2,2a,3,4^-szes- ciowodorotenza[cd]indolu mozna l-acetylo-l,2,2a,3, $0 4,5-szesciowodorobenzo[cd]indol bromowac i tak otrzymany spontanicznie krystalizujacy l-acetyto-6- Jbromo-l,2,2a,3,4,5--szesciowodorobeiizo[cd]indol odacetylowac. Bromowanie prowadzi sie na przy¬ klad przez wkraplanie bromu w roztworze obo- 55 jetnego w warunkach reakcji rozpuszczalnika orga¬ nicznego na przyklad w kwasie octowym lodowa¬ tym w temperaturze okolo 10—15° w obecnosci katalitycznej ilosci bromowodoru.Odacetyk\j^nj£ mozna prowadzic wedlug sposo- 60. bu 1) podtóAgo dla 6-chloro-l,2,2a,3,4,5-szesciowo- dorobenzo[cd]indolu, przez kwasowa hydrolize. 3) l,2,2a,3,4,5-5zesciowodoro-6-metylobenzo[cdl indol otrzymuje sie, na przyklad, gdy 1-acetylo- -l,2,2a,3,4,5- szesciowodorobenzo[cd] indol nitruje os sie, na przyklad w kwasie octowym lodowa- \81057 5 tym przez dodanie dymiacego kwasu azo¬ towego w temperaturze okolo 10°, tworzacy sie zwiazek nitrowy, który krystalizuje spontanicznie, redukuje sie do odpowiedniej aminy, tak otrzy¬ mana pochodna aminowa poddaje sie dwuazowa- niu, na przyklad za pomoca azotynu sodowego w roztworze kwasu siarkowego w temperaturze okolo 0—5°, tak otrzymana sól dwuazoniowa prze¬ prowadza sie na przyklad za pomoca reakcji Sand- meyera w l-acetylo-6-cyjano-l,2,2a,3r4,5-szesciowo- dorobenzo[cdjindol,' tak otrzymana pochodna cyja- nowa przeprowadza sie w l-acetylo-6-formyla-l,2, 2a,3,4,5-szesciowodorobenzo[cd]indol i te pochodna formylowa redukuje sie.Redukcje te mozna przeprowadzic na przyklad wedlug metody Wolffa-Kishnera ewentualnie we¬ dlug modyfikacji i ulepszen tego sposobu na przy¬ klad postepujac wedlug metody Huanga-Minlona, przy czym jednoczesnie odszczepia sie hydrolitycz- nie grupe acetylowa.Redukcje zwiazków nitrowych prowadzi sie na przyklad za pomoca wódziami hydrazyny w obec¬ nosci niklu Raneya w obojetnym w warunkach reakcji rozpuszczalniku organicznym na przyklad nizszym alkanolu, takim jak metanol, w podwyz¬ szonej temperaturze, korzystnie w temperaturze 50—60° mieszajac w ciagu okolo 30 minut.Po zakonczeniu reakcji odsacza sie katalizator i odparowuje sie ostroznie do sucha, Otrzymana pochodna aminowa mozna oczyszczac przez kry¬ stalizacje z obojetnego w panujacych warunkach rozpuszczalnika organicznego, na przyklad chloro¬ wanego weglowodoru alkanowego, takiego jak chlorek metylenu. l-Acetylo^-formylo-l,2,2a,3,4^-szesciowodoro- -benzofcdjindol mozna otrzymac na przyklad, gdy odpowiednia pochodna cyjanowa potraktuje sie podfosforynem sodowym i niklem Raneya w mie¬ szaninie lodowatego kwasu octowego, pirydyny i wody i miesza sie przez dluzszy czas w tempe¬ raturze okolo 10—25°. Do dalszej obróbki odsacza sie katalizator i odparowuje przesacz.Pozostalosc mozna dalej przerabiac przez wy¬ trzasanie z woda oraz z niemteszajacym sie obo¬ jetnym w warunkach reakcji rozpuszczalniku or¬ ganicznym, na-przyklad z chlorowanym weglowo¬ dorem alkanowym, takim jak chlorek metylenu i odparowanie polaczonych faz organicznych. Suro¬ wa pochodna formylowa mozna oczyszczac w zna¬ ny sposób na przyklad chromatograficznie. 4. 6-fhiOTO-l,2,Ia^,4,5-szesciow doi i l,2,2a,3,4,5-szesciowodoro-6-jodofbenzo[cdlindol mozna otrzymac np. wedlug metody Sandmeyera z opisanej w punkcie 3} soli dwuazoniowej. 5. 6,8-dwuchloro-l,2,2a,3,4,5-szesciowodorobenzo [cdlindol otrzymuje sie na przyklad, gdy otrzyma¬ ny jak w punkcie 1) l-aeetylo-6-cMoro-l,22a,3,4,5- -szesciowodorobenzotcd)indol chloruje sie w pod¬ wyzszonej temperaturze w obojetnym w danych warunkach rozpuszczalniku organicznym w obec¬ nosci odpowiedniego katalizatora, takiego jak chlo¬ rek zelazowy przez wprowadzenie chloru otrzymu¬ jac l-acetylo-6,8-dwuchloro-l,2,2a,3,4^-szesciowodo- rdbenzofcdjindol i ten odacetylowuje sie na przy¬ klad przez ogrzewanie w mieszaninie kwasu octo- wego i stezonego kwasu solnego w ciagu okolo 1—2f godzin. 6. e-metylotio-l^Sa^S-szesciowodorobenzpfcd] indol otrzymuje sie. na przyklad, gdy otrzymana 5 jak w punkcie 3) sól dwuazoniowa przeprowadza sie na przyklad wedlug metody Sandmeyera za pomoca- merkaptanu metylowego, korzystnie w obecnosci brazu miedziowego w temperaturze okolo 0° w l-acetyIo-6-metylotio-l,2,2a,3,4,5-saescio- 10 wodorobenzofcdjindol i ten odacetylowuje sie dro¬ ga alkalicznej hydrolizy, na przyklad przez goto¬ wanie w wodno-alkoholowym roztworze wodoro¬ tlenku sodowego w ciagu okolo 30 minut. 7. 8-inetyIo-l,272a,3,4,5-szesciowodorobenzo{odI 15 indol mozna na przyklad otrzymac wychodzac z 7- -metylograminy,, gdy 7-metylagrainine ezwartarze- duje sie na przyklad za pomoca Jodku metylu, czwartorzedowany zwiazek poddaje sie reakcji z estrem dwuetylowym kwasu malonowego 20 w obecnosci mocnej zasady, takiej jak wodorek sodowy, w obojetnym w warunkach reakcji roz¬ puszczalniku organicznym w podwyzszonej tempe¬ raturze, korzystnie w temperaturze 100—150°, pro¬ dukt reakcji zmydla sie droga alkalicznej hydrolizy, 2* na przyklad przez wielogodzinne ogrzewanie z roz¬ cienczonym wodnym roztworem wodorotlenku me¬ talu alkalicznego i otrzymany kwas dwukarboksy- lowy przeprowadza sie droga termicznej dekarbo¬ ksylacja na przyklad w temperaturze 180° w kwas 30 7-metyloindolo-3-propibnowy, ten redukuje sie do kwasu 7-metyloindolino-3-propionowego, na przy¬ klad amalgamowanym pylem cynkowym w miesza¬ ninie kwasu octowego i kwasu solnego i nastepnie poddaje reakcji z chlorkiem benzoilu, na przyklad 35 w kwasie octowym, w obecnosci octanu sodu, otrzymujac kwas l-benzoilo-7-metyloindolino-3- -propionowy, tak otrzymany kwas w znany sposób przeprowadza w chlorek kwasowy i'ten w reakcji Friedel-Craftsa, na przyklad w. obecnosci chlorku 40 glinowego w obojetnym w warunkach reakcji roz¬ puszczalniku organicznym, na przyklad w chloro¬ wanym weglowodorze alkanowyjry takim jak chlo¬ rek metylenu, poddaje sie reakcji zamykania pier¬ scienia otrzymujac l-benzoilo-l,2,2a,3-czterowodo- 45 ro-8^metylobenzo[cd}indol-5(4H)-on i nastepnie re¬ dukuje grupe CO.Redukcje te mozna przeprowadzic na przyklad wedlug metody WolffarKishnera ewentualnie we¬ dlug modyfikacji i ulepszen tego sposobu na przy- 50 klad sposobem Huanga-Minlona, przy czym równo¬ czesnie odszczepia sie hydrolitycznie grupe benzo- ilowa.O ile otrzymywanie zwiazków wyjsciowych, nie jest opisane, sa one znane albo mozna je otrzy- 55 mac wedlug, znanych sposobów.Zwiazki o wzorze 1 i ich sole addycyjne z kwa¬ sami nie sa dotychczas opisane' w literaturze. Wy¬ kazuja one interesujace wlasciwosci farmakodyna- mtezne i moga zatem byc stosowane jako srodki 60 lecznicze.W odrebnie perfundowanyeh konczynach tylnych królika wywoluja utrzymujace sie zwezenie na¬ czyn. Na podstawie tego dzialania mozna je sto¬ sowac jako srodki zwezajace naczynia. Stosowane 65 dawki zaleza naturalnie od rodzaju stosowanej^v S1M7 substancji, zalecen i leczonego stanu. Ogólnie jed¬ nakze najlepsze wyniki w testach na zwierzetach osiaga sie przy zastosowaniu pojedynczych dawek 1—100 [Ag na kilogram ciezaru ciala. Dla wyzszych ssaków dawka dzienna wynosi okolo 0,1—10 mg.Do stosowania miejscowego uzywa sie dawki wy¬ noszace okolo 0,03—3 mg nowych substancji obok stalych lub cieklych nosników lub rozcienczalni¬ ków.Dodatkowo wykazuja w badaniu (Screening) osrodkowego ukladu nerwowego u nieuspionych mys^y dzialanie antagonistyczne w stosunku do rezerpiny. Stosowane dawki moga sie zmieniac w zaleznosci od rodzaju stosowanej substancji, zale¬ cen i leczonego stanu. Ogólnie jednakze najlepsze wyniki w testach na zwierzetach osiaga sie stosu¬ jac dawke pojedyncza 0,1—30 mg na kilogram cie¬ zaru ciala. Dla wiekszych ssaków dawka dzienna wynosi okolo 5—500 mg. Dawki te mozna apliko¬ wac ewentualnie w 2?—3 czesciach po 2—250 mg.W podanych nizej przykladach, które blizej wy¬ jasniaja wynalazek nie ograniczajac jednak jego zakresu dane temperaturowe podane sa w stopniach Celsjusza i sa niekorygowane.Przyklad I. l,2,2a,3,4,5-szesciowodoro-l-(2- -imidazolin-2-yloamino)benzo[cd]indol. 25 g jodowodorku l- benzo[cd]indoUlo-l)-2f-metyloizotiomocznika i 12,8 ml etylenodwuaminy w 65 ml etanolu ogrzewa sie w temperaturze wrzenia mieszaniny w ciagu 2V2 godziny. Roztwór odparowuje sie do sucha i pozo¬ stalosc po odparowaniu wytrzasa z chlorkiem me¬ tylenu i stezonym roztworem wodorotlenku sodu.Wysuszony nad siarczanem magnezu roztwór w chlorku metylenu odparowuje sie do sucha i prze¬ prowadza otrzymany jako pozostalosc po odparo¬ waniu l,2,2a,3,4,5-szesciowodoro-l-(2-imidazolin-2- -ylo-amino)benzo[cd] indol bezposrednio w chloro¬ wodorek o temperaturze topnienia 258°—260° z mieszaniny metanolu i eteru.Stosowany jako material wyjsciowy jodowodorek H1,2,2a,3,4,5^zesciowodorobenzelcd]indolilo-1-2- -metyloizotiomocznika otrzymuje «ie w nastepuja¬ cy sposób: l,&,2a,3,4,5-szesciowodorobenzo[cd]indol nitrozuje sie w roztworze kwasu solnego w temperaturze pokojowej za pomoca azotynu sodu otrzymujac l,2,2a,3,4,5-szesciowodoro-l-nitrobenzo[cd]indol, w postaci bezbarwnych slupków o temperaturze top¬ nienia 70—71° z mieszaniny eteru z eterem nafto¬ wym. Z tego otrzymuje sie przez redukcje wodor¬ kiem litowoglinowym w eterze w temperaturze 5—8° l-amino-l,2,2a,3,4,5-szesciowodorobenzo[cd]in¬ dol o temperaturze topnienia 59—616 z mieszaniny eteru z eterem naftowym. Przez reakcje pochodnej aminowej z benzoiloizotiocjanianem we wrzacym czterowodorofuranie i nastepnie zmydlenie rozcien¬ czonym roztworem wodorotlenku sodu przez ogrze¬ wanie pod chlodnica zwrotna w ciagu 10 minut otrzymuje sie l-(l,2,2a,3,4,5-szesciowodorobenzo[cd]- indolilo-l)tiomocznik o temperaturze topnienia 182—184° z mieszaniny chlorku metylenu i eteru naftowego. Tiomocznik przez gotowanie w ciagu 4 godzin z jodkiem metylu w metanolu przeprowadza sie w jodowodorek l-(l,2,2a,3,4,5-szesciowodoroben- zo[cd]indolilo-l)-2-metyloizotiomocznika ó tempera¬ turze topnienia 198—201° po krystalizacji z miesza¬ niny metanolu i eteru.Przyklad II. 6-chloro-l,2,2a,3,4,5-szesciowodo- 5 ro-l-(2-imidazolin-2-ylo-amino)benzo[cd]indol.Otrzymuje sie stosujac jodowodorek l-(6-chloro- -l,2,2a,3,4,5-szesciowodorobenzo[cd]indolilo-l-2-me- tyloizotiomocznika analogicznie jak w przykla¬ dzie I. Otrzymany 6-chloro-l,2,2a,3,4,5-szesciowodo- 10 ro-l-(2-imidazolin-2-ylo-amino)benzo[cd]indol kry¬ stalizuje z mieszaniny chlorku metylenu i eteru naftowego dajac krysztaly o temperaturze topnie¬ nia 212—214°.Stosowany jako material wyjsciowy jodowodo- 15 rek l-(6-chloro-l,2,2a,3,4,5-szesciowodorobenzo[cd]- indolilo-l)-2-metyloizotiomocznika otrzymuje siew nastepujacy sposób: l-acetylo-l,2,2a,3,4,5-szesciowodorobenzo[cd]indol chloruje sie w czterochlorku wegla w temperatu- 2oVrze pokojowej wyliczona iloscia chloru. Otrzymany l-acetylo-6-chIoro-l,2,2a,3,4,5-szesciowodorobenzo- [cd]indol o temperaturze topnienia 141—143° (z mieszaniny chlorku metylenu i eteru naftowego) zmydla sie przez gotowanie w ciagu I1/* godziny 25 w mieszaninie stezonego kwasu solnego i lodowa¬ tego kwasu octowego otrzymujac 6-chloro-l,2,2a,3, 4,5-szesciowodorobenzo[cd]indol o temperaturze topnienia 109—111° z mieszaniny eteru i eteru naf¬ towego. Ten nitrozuje sie w roztworze kwasu sol- 30 nego w temperaturze 5° azotynem sodu otrzymujac 6-chloro-l,2,2a,3,4,5-szesciowodoro-l-nitrozobenzo- [cd]indol o temperaturze topnienia 123—125° z ete¬ ru.Z tego otrzymuje sie przez redukcje wodorkiem 35 litowoglinowym w eterze w temperaturze 5—8° l-amino-6-chloro-l,2,2a,3,4,5-szesciowodorobenzo- [cd]indol o temperaturze topnienia 74—76° z mie¬ szaniny eteru i eteru naftowego. Przez reakcje pochodnej aminowej z benzoiloizotiocyjanianem we 40 wrzacym czterowodorofuranie i nastepnie zmydla- nia za pomoca rozcienczonego roztworu1 wodoro¬ tlenku sodu ogrzewajac pod chlodnica zwrotna w ciagu 10 minut otrzymuje sie l-(6-chloro-l,2,2a,3,4, 5-szesciowodorobenzo[cd]indolilo-l)tiomocznik o 45 temperaturze topnienia 226—228° z mieszaniny metanolu i eteru. Tiomocznik przez gotowanie z jodkiem metylu w metanolu w ciagu 4 godzin przeprowadza sie w jodowodorek MB-chloro-lAza. 3,4,5-szesciowodorobenzo[cdlindolilo-l)-2-metylo^ 50 -izotiomocznika, który krystalizuje z mieszaniny metanolu i eteru dajac produkt o temperaturze topnienia 174—177° Przyklad III. 6,8-dwuchloro-l,2,2a,3,4,5-sze- sciowodoro-l-(-Simidazolin-2-ylo-amino)-benzo[cd] - 55 indol. 12 g jodowodorku l-(6,8-dwuchloro-l,2,2a,3,4,5- szesciowodoro-benzo[cd]indolilo~l)-2-metyloizotio- mocznika i 18 ml etylenodwuaminy ogrzewa sie w 36 ml etanolu w ciagu 10 godzin w temperaturze 6o wrzenia mieszaniny Roztwór odparowano do su¬ cha i pozostalosc po odparowaniu rozdziela sie po¬ miedzy chlorek metylenu i stezony roztwór wodo¬ rotlenku sodu. Roztwór w chlorku metylenu wy suszony nad siarczanem magnezu odparowuje sie 65 do sucha. Otrzymany jako pozostalosc po odparo81057 i wanitt 6,8-dwuchlorol^a,3,4,5-szesciowodoro-l- -(2-inridazolin-2iyIo-amino)-benz»[cd]indol krystali¬ zuje z mieszaniny chlorku metylenu i eteru dajac produkt o temperaturze topnienia 200—202;°.Stosowany jako produkt wyjsciowy jodowodorek l-(6^- [cd]indolilo-l)-2-metyloizotiomocznika otrzymuje sie w nastepujacy sposób: l-acetylo-6-chloro-l,2,2a,3,4,5-szesciowodorobenzo- [cdjindol (o temperaturze topnienia 141—143°, z mieszaniny chlorku metylenu i eteru naftowego) « chloruje sie we wrzacym czterochlorku wegla w obecnosci trójchlorku zelazowego przez wprowadze¬ nie chloru otrzymujac l-acetylo-6,8-dwuchloro-l,2, 4 2a,3,4,5-szesciowodorobenzo[cd]indol o temperaturze topnienia. 170—172° z mieszaniny chlorku metylenu i eteru. Nastepnie przez gotowanie go w ciagu 2 go¬ dzin w mieszaninie stezonego kwasu solnego i lo¬ dowatego kwasu octowego otrzymuje sie 6,8-dwu- chloro-l,2,2a,3,4,5-szesciowodorobenzo[cd]indol o temperaturze topnienia 103—105° z mieszaniny ete¬ ru i eteru naftowego. Otrzymany produkt nitrozuje sie w roztworze kwasu solnego w temperaturze 5° za pomoca azotynu sodowego otrzymujac 6,8-dwu- chloro-l,2,2a,3,4,5-szesciowodoro-l-nitrozo-benzo- [cdjindol o temperaturze topnienia 179—181° zmie. szaniny chlorku metylenu i eteru naftowego. Przez redukcje za pomoca wodorku litowoglinowego w eterze w temperaturze 5—8° otrzymuje sie 1-amino- -OiS-dwuchloro^l^^a^AS-szesciowodorobenzo[cd]- indol o temperaturze topnienia 101—103° z miesza¬ niny chlorku metylenu i eteru naftowego.Przez reakcje pochodnej aminowej z benzoiloizo- tiocyjanianem we wrzacym czterowodorofuranie i nastepnie zmydlenie za pomoca rozcienczonego roztworu wodorotlenku sodu pod chlodnica zwro¬ tna w ciagu 10 minut otrzymuje sie l-(6,8-dwu- chloro-l,2,2a,3,4,5-szesciowodorobenzq[crd]indoUlo- -l)tiomocznik o temperaturze topnienia 230—232?° z mieszaniny metanolu, chlorku metylenu i eteru.Tiomocznik przeprowadza sie przez gotowanie w ciagu 1 godziny z jodkiem metylu w metanolu w jodowodorek l-(6;8mwuchloro-l,2,2a,3,4,5-szesciowo- dorobenzo[cd]indolilo-l)-2metyloizotiomocznika, który krystalizuje z mieszaniny metanolu i eteru dajac produkt a. temperaturze topnienia 210—212°.Przyklad IV, l,2,23ft,3,4,5-szesciowodoro-l-(2s imidazolhi-2-ylo-amino)-e^metylc^iobenzofcd]-indoL Jodowodorek l-(I,2,2ii,3,4,5-szesciowodoro-6-mety- lottoberao[cdllnddlite^l7-2-metyloizotiomocznika i etyTenodWuamine gotuje sie w ciagu 2 godzin i poraerabiitt' sie tak jak opisano w przykladzie I.¦MS otrzymany r,2,23Bt,3;4,5-szesciowodoro-l-(2-imi- dazoiin-2^-^o-ainino)-^metylotiobenzo[cd]indol przeprowadza sie bezposrednio w wodoromaleinian, który pa krystalizacji z- mieszaniny metanolu i ete¬ ru topnieje w temperaturze 101—192°; Stosowany jaka produkt wyjsciowy jodowodorek l-(l,2,2a,3,4»5-szesciowodoro-6-metylotiobenzo[cd]- indoiiio-l)-2-metyroizotiomocznika otrzymuje siew nastepujacy sposób: l-acetylo-l,2,2a,3,4,5-szesciowodorobenzo[cd]indol ftittaje* sie w temperaturze 10° w kwasie octowym lo^&watym za pomoca dymiacego kwasu azotowe¬ go. Otrzymany l-acetylo-l,2,2a,3,4,1T-szesciowodoro- 10 -6-nitrobenzo[cd]indol o temperaturze topnienia 174—175° z mieszaniny chlorku metylenu i eteru redukuje sie w mieszaninie czterowodorofuranu i metanolu w temperaturze 50—60° za pomoca wo- 5 dzianu hydrazyny w obecnosci niklu Raneya otrzy¬ mujac l-acetylo-6-amino-l,2,2a,3,4,5-szesciowodoro- benzo[cd]indol o temperaturze topnienia 147—149° z mieszaniny chlorku metylenu i eteru naftowego.Pochodna aminowa w roztworze kwasu siarkowe¬ go go w temperaturze 0—5° za pomoca azotynu sodo¬ wego poddaje sie dwuazowaniu i tak otrzymana sól dwuazoniowa za pomoca reakcji Sandmeyera z merkaptanem metylowym w obecnosci brazu miedziowego w temperaturze 0° przeprowadza sie 15 w l-acetylo-l,2,2a,3,4,5-szesciowodoro-6-metylotio- benzo[cd]indol o temperaturze topnienia 127—129° z mieszaniny chlorku metylenu i eteru. Przez goto¬ wanie w etanolu z rozcienczonym roztworem wo¬ dorotlenku sodowego w ciagu 30 minut otrzymuje 20 sie l,2,2a,3,4,5-szesciowodoro-6-metylotiobenzo[cd]- indol, którego wodoromaleinian wykrystalizowany z mieszaniny metanolu i eteru topnieje w tempera¬ turze 121—123°. Otrzymany produkt nitrozuje sie w rozcienczonym roztworze kwasu solnego i lodo- 29 watego kwasu octowego w temperaturze 0° za po¬ moca azotynu sodu otrzymujac l,2?,2a,3,4,5-szescio- wodoro-6-metylotio-l-nitrozobenzo[cd]indol o tem¬ peraturze topnienia 94—97° z mieszaniny chlorku metylenu i eteru. 30 Z tego otrzymuje sie przez redukcje wodorkiem litowoglinowym w eterze w temperaturze 5—10° l-amino-l,2,2a,3i4,5-szesciowodoro-6-metylotioben- zo[cd]indol, którego wodoromaleinian wykrystali¬ zowany z mieszaniny metanolu i eteru wykazuje 35 temperature topnienia 108—109°. Przez reakcje po¬ chodnej aminowej z benzoiloizotiocyjanianem we wrzacym czterowodorofuranie i nastepnie zmydle¬ nie za pomoca rozcienczonego roztworu wodoro¬ tlenku sodowego ogrzewajac pod chlodnica zwro- 40 tna w ciagu 10 minut otrzymuje sie l-(l,2,2a,3,4,5- szesciowodoro-6-metylotiobenzo[cd]indolilo-l)tio- mocznik o temperaturze topnienia 205—207° z mie¬ szaniny chlorku metylenu, metanolu i eteru.Tiomocznik przez gotowanie w ciagu 2 godzin z 45 jodkiem metylu w metanolu przeprowadza sie w jodowodorek l-(l,2,2a,3,4,5-szesciowodoro-6-metylo- tiobenzo[cdlindolilo-l)-2-metyloizotiomocznika, któ¬ ry wykrystalizowany z mieszaniny metanolu i oc¬ tanu etylu daje produkt o temperaturze topnienia 50 142^-144°.Przyklad V. l,2,2a,3,4,5-szesciowodoro-l-(2- -imidazolin-2-ylo-amino)-8-metylobenzo[cd]indol.Wedlug postepowania opisanego w przykladzie I jodowodorek l-(l,2,2a,3,4,5-szesciowodoro-8-mety- 55 lobenzo[cd]indolilo-l)2-metyloizotiomocznika pod¬ daje sie reakcji z etylenodwuamina i przerabia dalej. Tak otrzymany l,2,2a,3,4,5-szesciowodoro-l- -(S-imidaaolin-2-ylo-amino)-8-metylobenzo[cdlindol przeprowadza sie bezposrednio w jego chlorowodo- oo rek o temperaturze topnienia 240-^-242° z mieszani¬ ny metanolu i eteru.Stosowany jako material wyjsciowy jodowodorek l-(l,2,2a,3,4,5-szesciowodoro-8-metylobenzo[cd]-in- dolilo-l(-2-metyloizotiomocznika otrzymuje sie w •o nastepujacy sposób:81057 ii 12 7-metyloamine przeprowadza sie za pomoca jodku metylu w metylojodek. Produkt ten poddaje sie reakcji z estrem dwuetylowym kwasu malono- wego w obecnosci wodorku sodowego we wrzacym ksylenie i nastepnie zmydla przez gotowanie w ciagu 7 godzin w rozcienczonym roztworze wodo¬ rotlenku sodowego, a potem przez dekarboksylacje w temperaturze 180° otrzymuje sie kwas 7-metylo- indolo-3-propionowy o temperaturze topnienia 117—118° z mieszaniny eteru i eteru naftowego.Kwas ten w mieszaninie rozcienczonego kwasu sol¬ nego i lodowatego kwasu octowego w temperatu¬ rze 95° redukuje sie za pomoca pylu cynkowego w obecnosci chlorku rteciowego do kwasu 7-mety- loindolino-3-propionowego, który bez scharaktery¬ zowania przeprowadza sie w lodowatym kwasie octowym w obecnosci octanu sodu w temperaturze pokojowej za pomoca chlorku benzoilu w kwas l-benzoilo-7-metyloindolino-3-propionowy o tempe¬ raturze topnienia 165—167° z chlorku metylenu.Z produktu tego otrzymuje sie za pomoca piecio- chlorku fosforu w chlorku metylenu w temperatu¬ rze 5—10° chlorek kwasowy i nastepnie w reakcji' Priedel Craftsa w obecnosci chlorku glinowego we wrzacym chlorku metylenu otrzymuje sie 1-benzo- ilo-l,2,2a,3-czterqwodoro-8-metylobenzo[cd]indol-5- (4H)-on o temperaturze ^opnienia 169—171°.z mie¬ szaniny chlorku metylenu, metanolu i eteru.Przez reakcje Huang-Minlona z jednoczesnym odszczepieniem grupy benzoilowej otrzymuje sie l,2,2a,3,4,5-szesciowodoro-8-metylobenzo{cd]indol o temperaturze topnienia 81—82Q z eteru naftowego.Ten zas w roztworze kwasu solnego w temperatu¬ rze 0—5° za pomoca azotynu sodowego nitrozuje sie otrzymujac l,2,2a,3,4,5-szesciowodoro-8-metylo- -l-nitrozobenzo-[cd]indol o temperaturze topnienia 83—85° z mieszaniny eteru i eteru naftowego.Przez redukcje wodorkiem litowoglinowym w eterze w temperaturze 5° otrzymuje sie 1-amino- -l,2,2a,3,4,5-szesaowodoro-8-metylobenzo[cd]indol. o temperaturze topnienia 162—164°C z mieszaniny metanolu i eteru w postaci chlorowodorku. Przez reakcje pochodnej aminowej z benzoiloizotiocyja- nianem we wrzacym czterowodorofuranie i nastep¬ nie zmydlenie za pomoca rozcienczonego roztworu wodorotlenku sodu gotujac pod chlodnica zwrotna w ciagu 10 minut otrzymuje sie l-(l,2,2a,3,4,5-sze- sctowodoro-8-metylobenzo[cd]indolilo-l)tiomocznik o temperaturze topnienia 214—215° z mieszaniny chlorku metylenu, metanolu i eteru. Tiomocznik przez gotowanie w ciagu 2 godzin z jodkiem mety¬ lu w metanolu przeprowadza sie w jodowodorek l-(l,A2a,3,4,5-szesciowodoro-8-metylobenzo[cd]indo- lilo-l)-2-metyloizotiomocznikaf który krystalizuje z mieszaniny metanolu i eteru dajac produkt o tem¬ peraturze topnienia 200—202°.Przyklad VI. lA2a,3,4,5-szesdowodoro-l-(2- -imidazolin-2-ylo-aniino)-6-metylobenzo[cd]indoL 12 g jodowodorku ln(l,2,2a,3,4,5-szesciowod0ro~6~ -metylobenzo{«i]indolilo-l)-2-metyIoizotiomocznika i 12 ml etylenodwuaminy w 60 ml etanolu, gotuje sie w ciagu 2 godzin tak, jak opisano w przykla- dzie I i przerabia dalej. Tak otrzymany l,2,2a,3,4,5~ -szesciowodoro-1^2-imidazolin-2-ylc^amino)-6-me^ tyiobenzo[cd]indol przeprowadza sie bezposrednio w jego chlorowodorek, który krystalizuje z miesza¬ niny metanolu i eteru dajac produkt o temperatu¬ rze topnienia 238—239°.Stosowany jako produkt wyjsciowy jodowodorek l- lilo-l(-2-metyloizotiomocznika otrzymuje sie w na¬ stepujacy sposób: l-acetylo-l,2,2a,3,4,5-szesciowodorobenzo[cd]indol nitruje sie w temperaturze 10° w lodowatym kwa¬ sie octowym za pomoca dymiacego kwasu azoto¬ wego. Otrzymany l-acetylo-l,2,2a,3,4,5-szesciowodo- ro-6-nitrobenzo[cd]indol o temperaturze topnienia 174—175° z chlorku metylenu-eteru redukuje sie w metanolu w temperaturze 50—60° wodzianem hydrazyny w obecnosci niklu Raneya do 1-acetylo- -6-amino-l,2,2a,3,4,5-szesciowodorobenzo[cd]indolu o temperaturze topnienia 147—149° z mieszaniny chlorku metylenu i eteru naftowego.Pochodna aminowa w roztworze kwasu siarko¬ wego w temperaturze 0—5° poddaje sie dwuazowa- niu za pomoca azotynu sodowego i tak otrzymana sól ttwuazoniowa przeprowadza sie wedlug reakcji ^audmeyera za pomoca cyjanku miedziawego w temperaturze 60° w l-acetylo-6-cyjano-l,2,2a,3,4,5- -szesciowodotobenzo[cd] indol o temperaturze top- nienja 169-*-l_71°. z mieszaniny chlorku metylenu i eteru naftowego. Z produktu tego przez miesza¬ nie w ciagu 20 godzin z podfosforynem sodowym i niklem Raneya w mieszaninie lodowatego kwa¬ su octowego, pirydyny i wody w temperaturze po¬ kojowej otrzymuje sie l-acetylo-6-formylol,2,2a,3,4, 5-szesciowodorobenzo[cd]indol o temperaturze top¬ nienia 145—147° z mieszaniny chlorku metylenu i eteru naftowego, ten wedlug metody Huang-Min¬ lona z jednoczesnym odszczepieniem grupy acety- lowej przeprowadza sie w l,2,2a,3,4,5-szesciowodo- ro-6-metylobenzo[cd]indol, który wykrystalizowany z mieszaniny metanolu i wody ma temperature topnienia 86—88°.Otrzymany produkt nitrozuje sie w roztworze kwasu solnego w temperaturze 5° za pomoca azo¬ tynu sodowego otrzymujac l,2,2a,3,4,5-szesciowodo- ro-6-metyk)-l-nitrobenzo{cd]indól o temperaturze topnienia 103—105° z eteru. Z produktu tego otrzy¬ muje sie przez redukcje wodorkiem litowoglino¬ wym w eterze w temperaturze 5—a° l-aminó-1,2, 2a,3v4,5-szesciowbdoro-6-metylobenzo[cd}indol w po¬ staci chlorowodorku wykrystalizowanego z miesza¬ niny metanolu i eteru, o temperaturze topnienia 185—187°. Przez reakcje pochodnej aminowej z N-benzoilo-izotiocyjanianem we wrzacym cztero¬ wodorofuranie i nastepnie przez zmydlanie roz¬ cienczonym roztworem wodorotlenku sodu ogrze¬ wajac pod chlodnica zwrotna w ciagu 10 minut otrzymuje sie l-(l,2,2a,3,4,5-szesciowodoro-6-mety- lobenzo[cd]indolilo-l)tiomocznik, który wykrystali¬ zowany z mieszaniny chlorku metylenu i metano¬ lu ma temperature topnienia 209—211°. Tiomocz¬ nik przeprowadza sie przez gotowanie w ciagu 2 godzin z jodkiem metylu w metanolu w jodowodo¬ rek N l-(l,2,2a,3,4,5-szesdowodoro-6-metylobenzo(cd]- indolilo-l)-2metyloizotiomocznika, który po ¦ Joy<- stalizacji z mieszaniny metanolu i eteru ma tem¬ perature topnienia 167—169°. - ^ 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6081 057 13 14 PL PL
Claims (7)
1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych szesciowodorobenzoindolu o wzorze 1, w którym X oznacza atom wodoru, chlorowca, rodnik metylowy lub grupe metylotio, a Y oznacza atom wodoru, albo X oznacza atom wodoru, a Y oznacza rodnik metylowy, albo X i Y oznaczaja atom chloru, zna¬ mienny tym, ze zwiazki o wzorze 2, w którym X i Y maja znaczenie wyzej podane, Ri oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, a R2 oznacza nizszy rodnik alkilowy, poddaje sie reak¬ cji z etylenodwuamina i tak otrzymane zwiazki o wzorze 1 uzyskuje w postaci zasad lub jako sole addycyjne z kwasami.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania l,2,2a,3,4,5-szesciowodo- ro-l-(2-imidazolin-2-yloamino)-benz[cd]indolu, niz¬ szy 2-alkilo-wzglednie nizszy 2,3-dwualkilo-l-(l,2, 2a,3,4,5-szesciowodorobenz[cd]indol-l-yk)-izotio- mocznik poddaje sie reakcji z etylenodwuamina.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 6-chloro-l,2,2a,3,4,5-sze- sciowodoro-l-(2-imidazolin-2-yloamino)-benz[cd]in- dolu,nizszy 2-al,kilo wzglednie nizszy 2,3-dwualkilo- -6-chloro-l,2,2a,3^4,5-szesciowodorobenz[cd]indol-l- -ylo)-izotiomocznik poddaje sie reakcji z etyleno¬ dwuamina.
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 6,8-dwuchloro-l,2,2a,3, 4,5-szesciowodoro-l-(2Mmidazolin-2-yloamino)-benz- -[cd] indolu, nizszy 2-alkilo wzglednie nizszy 2,3- 5 -dwualkilo-1-(6,8-dwuchloro-l,2,2a,3,4,5-szesciowo- dorobenz[cd]indol-l-ylo)-izotiomocznik poddaje sie reakcji z etylenodwuamina.
5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania l,2,2a,3.4,5-szesciowodo- ro-l-(2-imidazolin-2-ylo-amino)-6-metylotiobenz- [cd]-indolu, nizszy 2-alkilo-wzglednie nizszy 2,3- -dwualkilo-l-(l,2,2a,3,4,5-szesciowodoro-6-metylo- -tiobenz[cd]indol-l-ylo)-izotiomocznik poddaje sie reakcji z etylenodwuamina.
6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania l,2,2a,3,4,5-szesciowodo- ro-l-(2-imidazolin-2-ylo-amino)-8-metylo-benz[cd]- indolu, nizszy 2-alkilo-wzglednie nizszy 2,3-dwualki- lo-I-)l,22a,3,4,5-szesciowodoro-8-metylo-benz[cd]- indol-l-ylo)-izotiomocznik poddaje sie reakcji z etylenodwuamina.
7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania l,2<,2a,3,4,5-szesciowodo- ro-M2-imidazolin-2-ylo-amino)-6-metylobenz[cd] - indolu, nizszy 2-alkilo-wzglednie nizszy 2,3-dwual- kilo-l-(l,2,2a,3,4,5-szesciowodoro-6-metylobenz[cd]- indol-l-ylo)-izotiomocznik poddaje sie reakcji z etylenodwuamina. 15 20810ST WZÓR! WZ0R2 WZÓR 2a WZdR 3 WZÓR 481057 NHR' WZ0R5 WZC3R 6 WZÓR 8 WZÓR 9a PL PL
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1585869A CH517757A (de) | 1969-10-24 | 1969-10-24 | Verfahren zur Herstellung neuer Imidazolin- Verbindungen |
| CH1018370A CH528524A (de) | 1970-07-06 | 1970-07-06 | Verfahren zur Herstellung neuer Benz(cd)indol-Derivate |
| CH1018270 | 1970-07-06 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL81057B1 true PL81057B1 (en) | 1975-08-30 |
Family
ID=27176385
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1970144024A PL81057B1 (en) | 1969-10-24 | 1970-10-22 | 1,2,2a,3,4,5-hexahydro-1-(2-imidazolin-2-ylamino)-benz(cd)indoles[us3674801a] |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3674801A (pl) |
| JP (1) | JPS4833748B1 (pl) |
| BE (1) | BE757879A (pl) |
| DE (1) | DE2051062A1 (pl) |
| DK (1) | DK126944B (pl) |
| FR (1) | FR2070159B1 (pl) |
| GB (1) | GB1318944A (pl) |
| IL (1) | IL35504A (pl) |
| NL (1) | NL7015541A (pl) |
| NO (1) | NO129523B (pl) |
| PL (1) | PL81057B1 (pl) |
| SE (1) | SE377125B (pl) |
| SU (1) | SU461496A3 (pl) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI206974A7 (pl) * | 1973-07-16 | 1975-01-17 | Sandoz Ag | |
| JPS54151990A (en) * | 1978-04-17 | 1979-11-29 | Beiersdorf Ag | Novel condensated nitrogenncontained heterocyclic compound and its manufacture |
| US5302612A (en) * | 1990-02-26 | 1994-04-12 | Eli Lilly And Company | 6-substituted-hexahydrobenz[cd]indoles |
| US5229409A (en) * | 1990-08-15 | 1993-07-20 | Eli Lilly And Company | 6-substituted-tetrahydrobenz[cd]indoles |
| US5648356A (en) * | 1991-03-28 | 1997-07-15 | Eli Lilly And Company | 6-heterocyclic-4-amino-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[CD]indoles |
| US5364856A (en) * | 1991-03-28 | 1994-11-15 | Eli Lilly And Company | 6-heterocyclic-4-amino-1,3,4,5-tetrahydrobenz[CD]indoles |
| US5347013A (en) * | 1991-03-28 | 1994-09-13 | Eli Lilly And Company | 6-heterocyclic-4-amino-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indoles |
| US5244912A (en) * | 1991-03-28 | 1993-09-14 | Eli Lilly And Company | 6-heterocyclic-4-amino-1,3,4,5-tetrahydrobenz(cd)indoles and pharmaceutical use thereof |
| US5244911A (en) * | 1991-03-28 | 1993-09-14 | Eli Lilly And Company | 6-heterocyclic-4-amino-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz(cd)indoles and pharmaceutical use thereof |
-
0
- BE BE757879D patent/BE757879A/xx unknown
-
1970
- 1970-10-05 GB GB4715970A patent/GB1318944A/en not_active Expired
- 1970-10-14 US US80748A patent/US3674801A/en not_active Expired - Lifetime
- 1970-10-15 SU SU1487459A patent/SU461496A3/ru active
- 1970-10-17 DE DE19702051062 patent/DE2051062A1/de active Pending
- 1970-10-21 SE SE7014152A patent/SE377125B/xx unknown
- 1970-10-21 IL IL35504A patent/IL35504A/en unknown
- 1970-10-22 PL PL1970144024A patent/PL81057B1/pl unknown
- 1970-10-22 DK DK539470AA patent/DK126944B/da unknown
- 1970-10-23 JP JP45093394A patent/JPS4833748B1/ja active Pending
- 1970-10-23 NO NO04013/70A patent/NO129523B/no unknown
- 1970-10-23 FR FR7038325A patent/FR2070159B1/fr not_active Expired
- 1970-10-23 NL NL7015541A patent/NL7015541A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK126944B (da) | 1973-09-03 |
| IL35504A0 (en) | 1970-12-24 |
| BE757879A (fr) | 1971-04-22 |
| NL7015541A (pl) | 1971-04-27 |
| DE2051062A1 (de) | 1971-05-06 |
| IL35504A (en) | 1973-10-25 |
| FR2070159A1 (pl) | 1971-09-10 |
| FR2070159B1 (pl) | 1973-12-21 |
| SE377125B (pl) | 1975-06-23 |
| JPS4833748B1 (pl) | 1973-10-16 |
| NO129523B (pl) | 1974-04-22 |
| SU461496A3 (ru) | 1975-02-25 |
| GB1318944A (en) | 1973-05-31 |
| US3674801A (en) | 1972-07-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3161654A (en) | alpha-(1-aroyl-3-indolyl) alkanoic acids | |
| NZ201294A (en) | Imidazoquinoxaline derivatives | |
| NO884835L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tetrahydro-furo-og-tieno (2,3.-c)pyridiner. | |
| PT93689B (pt) | Processo para a preparacao de benzimidazois e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| PL81057B1 (en) | 1,2,2a,3,4,5-hexahydro-1-(2-imidazolin-2-ylamino)-benz(cd)indoles[us3674801a] | |
| SE440653B (sv) | Karbostyrilforeningar | |
| US3671541A (en) | 1,2,2A,3,4,5-HEXAHYDRO-1-(2-IMIDAZOLIN-2-YLMETHYL)BENZ{8 cd{9 INDOLES | |
| DE68918257T2 (de) | 4,5,6,7-Tetrahydrobenzimidazol-Derivate und ihre Herstellung. | |
| US4018790A (en) | Substituted 1-sulfonylbenzimidazoles | |
| GB1564327A (en) | Indazole derivates | |
| Dickinson et al. | Aminocyanopyrazoles | |
| US3859304A (en) | 6-halo-1-aminomethyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazoles | |
| US4118573A (en) | Substituted 1-sulfonylbenzimidazoles | |
| US3847934A (en) | 7-(imidazolinyl-(2)-amino)-indazoles | |
| Martin et al. | 4-(2-Cyano-3-maleimidyl) arylamines and related colored compounds | |
| Clark et al. | Some observations on the formation of 1‐hydroxyindoles in the leimgruber‐batcho indole synthesis | |
| US3417096A (en) | Certain 5(1-benzoyl-3-indolylmethyl) tetrazoles | |
| US3426017A (en) | Sulfonylurea compounds | |
| US3303191A (en) | Novel 4-ketodihydro-2, 1-benzothiazine-2, 2-dioxides | |
| Walker et al. | 1, 2-Di-(2-Quinolyl) Ethane And Certain Related Compounds | |
| DK164052B (da) | Substituerede azabicycloheptaner og syreadditionssalte deraf, farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt anvendelse af disse forbindelser til fremstilling af laegemidler | |
| Hawkins et al. | Competitive cyclisations of singlet and triplet nitrenes. Part 9. 2-(2-Nitrenophenyl)-benzothiazoles and-benzimidazoles | |
| US4454337A (en) | Semicarbazide intermediates for preparing 4-substituted indoles | |
| US4394514A (en) | Processes for preparing 4-substituted indoles | |
| GB2119379A (en) | Substituted sulphonanilides |