Sposób wytwarzania dwuchlorowodorku prawoskretnego 2,2'-(etylenodwuimino)-dwubutanolu-1 Przedmiotem wynalazku jest przemyslowy sposób wytwarzania z duzymi wydajnosciami wysoce czystego, nadajacego sie do celów farmaceutycznych, dwuchlorowodorku prawoskretnego 2,2'-(etylenodwuimino)-dwubu- tanolu-1.Dwuchlorowodorek 2,2'-(etylenodwuimino)-dwubutanolu-1, o wzorze podanym na rysunku jest zwiazkiem znanym. Moze on wystepowac w postaci dwóch antypodów optycznych, prawo- i lewo- skretnego, a takze jako forma mezo oraz mieszanina racemiczna. Wiadomo równiez, ze odmiana prawoskretna obdarzona jest silniejszym dzialaniem przeciwgruzliczym niz forma mezo, a odmiana lewoskretna, nie wykazuje aktywnosci nawet przy maksymalnie dopuszczalnej dawce. Co wiecej, odmiana prawoskretna jest zupelnie pozbawiona niepozadanych efektów ubocznych.Istnieje obecnie szereg farmakologicznych i klinicznych prób wykazujacych duza aktywnosc przeciwgruzli¬ cza prawoskretnego 2,2'-(etylenodwuimino)-dwubutanolu-1, jak równiez wskazujacych na to, ze odmiana ta musi byc zupelnie czysta, a zwlaszcza wolna od odmiany lewoskretnej, co pozwala na unikniecie niepozadanych efektów ubocznych, spowodowanych obecnoscia produktu lewoskretnego.Z podanych faktów wyraznie wynika jak pozadane bylo opracowanie metody pozwalajacej na produkcje, w skali przemyslowej wysoce czystego dwuchlorowodorku prawoskretnego 2,2'-(etylenodwuimino)-dwubutano- lu-1. Jednakze, jak dotad nie opracowano takiej metody, a znane sa jedynie takie, które pozwalaja na otrzymanie mieszaniny racemicznej wspomnianych zwiazków, z której nie mozna bylo wyodrebnic odmiany prawoskretnej, metody te zatem nie znalazly zastosowania w dziedzinie farmaceutycznej. Odmiane prawoskretna o wysokiej czystosci mozna bylo otrzymac jedynie wychodzac z wysoce czystego (+)2-aminobutanolu-1, poprzez proces rozdzielania, z tak mala jednak wydajnoscia, ze metode te mozna uwazac raczej za laboratoryjna niz przemyslowa. W celu uproszczenia, dalej oznaczac sie bedzie odmiany prawoskretne znakiem ( +), odmiany lewoskretne znakiem (-), a mieszaniny racemiczne znakiem (±).Otrzymywanie ( + ) 2,2'-(etylenodwuimino)-dwubutanolu-1 przez reakcje ( + )2-aminobutanolu-1 z chlor¬ kiem etylenu opisano w J.A.C.S. 83 2212 (1961); ( + ) 2-aminobutanól-1 otrzymywano przy tym z (+)2-aminobu- tanolu przez rozdzielanie winianów metoda Radksa, J.A.C.S., 76 2801, 1954. Ten sposób otrzymywania2 81 001 (+)2,2'-etylenodwuimino)-dwubutanolu-1 z uwagi na fakt, ze Radks otrzymuje wstanie czystym jedynie (-)2-aminobutanoM, daje tak male wydajnosci, ze zastosowanie go na skale przemyslowa jest zupelnie niemozliwe, zwlaszcza ze tak otrzymany produkt posiada znaczne domieszki mezo 2,2'-(etylenodwuimino)-dwu- butanolu-1 oraz (±)2,2'-(etylenodwuiminó)-dwubutanolu-1. W sumie, nie uniknieto tu ani trudnosci preparatyw- nych, ani zanieczyszczen koncowego produktu farmaceutycznego wystepujacych w metodzie, w której pro¬ duktem wyjsciowym byl 2-aminobutanol-1.Wynalazek umozliwia otrzymywanie dwuchlorowodorku (+)2,2'-(etylenodwuimino)-dwubutanolu-1 na drodze kilku prostych etapów przejsciowych, z wysokimi wydajnosciami, dajacych sie latwo przeprowadzic w skali przemyslowej, co wiecej metoda ta prowadzi do otrzymania produktu o wysokiej czystosci, zupelnie wolnego od domieszek odmian mezo i lewoskretnej, który moze byc od razu wykorzystany do celów farmaceutycznych.Sposób wedlug wynalazku oparty jest glównie na dwóch nieoczekiwanych zjawiskach. Po pierwsze, stwierdzono, nie dajacy sie wytlumaczyc fakt, ze podczas gdy (+) kwasny winian (-) 2-aminobutanolu-1 i (+) kwasny winian (+) 2-aminobutanolu-1 sa prawie tak samo rozpuszczalne w absolutnym alkoholu etylowym, a (+) kwasny winian (+) 2:aminobutanolu-1 jest bardziej rozpuszczalny w 95% wodnym roztworze etanolu niz (+) kwasny winian (-) 2-aminobutanolu-1, to przy uzyciu wrzacego alkoholu metylowego (+) kwasny winian (-) 2-aminobutanolu-1 rozpuszcza sie calkowicie, a (+) kwasny winian (+) 2-aminobutanolu-1 ulega'rozpuszczeniu tylko w nieznacznym stopniu. Jesli wziac pod uwage bliskosc wlasciwosci alkoholu etylowego i alkoholu metylowego, co dotyczy zwlaszcza ich zdolnosci do rozpuszczania, staje sie oczywiste, jak bardzo nieoczekiwa¬ nie bylo odkrycie zglaszajacego.Najbardziej nieoczekiwane bylo to, ze podczas gdy rozpuszczalnosc ( + ) kwasnego winianu (+) 2-aminobu- tanolu-1 w alkoholu metylowym zmienia sie tak malo przy przejsciu od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika, tak ze zwiazek ten, w kazdym przypadku jest uwazany za slabo rozpuszczalny , to rozpuszczalnosc (+) kwasnego winianu (-) 2-aminobutanolu-1, dosc ograniczona w temperaturze pokojowej, zwieksza sie tak bardzo w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika, ze produkt i rozpuszczalnik mieszaja sie, praktycznie w kazdym stosunku, co pozwala na latwe i calkowite rozdzielenie obu substancji, niemozliwe do osiagniecia w zadnych z dotychczas znanych warunków. Drugim nieoczekiwanym zjawiskiem bylo to, ze ( + ) kwasny winian (+ ) 2-aminobutanolu-1 jest zdolny do bezposredniej reakcji z chlorkiem etylenu w odpowiednich, krytycznych warunkach, a pozadany produkt daje sie latwo wydzielic z mieszaniny reakcyjnej. Mozliwosc ta, której istnienia dotad nie podejrzewano, pozwolila na ominiecie wszystkich operacji posrednich/wykonywanych dotad w celu odzyskania i oczyszczenia ( + ) 2-aminobutanolu-1 z jego winianu.Zasadniczo proces, stanowiacy przedmiot wynalazku, sklada sie z nastepujacych etapów przejsciowych: reakcje równomolowych ilosci racemicznego 2-aminobutanolu-1 i kwasu (+) winowego prowadzi sie w.roztworze wodnym przy czym wagowy stosunek ilosci wody do calkowitej wagi reagentów wynosi 0,8—1,2 :1. Roztwór chlodzi sie w temperaturze 0-10°C intensywnie mieszajac. Zasadnicza ilosc (+) kwasnego winianu (-) 2-aminobutanolu-1 wytraca sie, osad odsacza sie lub odwirowuje. Nastepnie roztwór wodny zateza sie przez odparowanie pod zmniejszonym cisnieniem, w jednym lub kilku etapach, az do momentu kiedy jego objetosc zmniejszy sie tak, ze bedzie równa 3—4 objetosciom wyjsciowego aminobutanolu, przez chlodzenie do temperatury 0-10°C przy silnym mieszaniu, wytraca sie jedna lub kilka frakcji, skladajacych sie glównie z ( + ) kwasnego winianu (+) 2-aminobutanolu-1. Frakcje te, po wystudzeniu, miesza sie z wrzacym, bezwodnym . alkoholem metylowym o objetosci równej 0,5—0,8 wagi przerabianego produktu. Wrzacy roztwór usuwa sie, a do pozostalosci dodaje ponownie wrzacego alkoholu metylowego w ilosci odpowiadajacej stosunkowi objetosci do wagi równemu 0,1—0,3. Nierozpuszczony produkt oddziela sie od wrzacego roztworu i przemywa metanolem. (+) kwasny winian (+) 2-aminobutanolu-1 o wysokiej czystosci otrzymuje sie z wydajnoscia rzedu 60-70%. (+) kwasny winian ( + ) 2-aminobutanolu-1 rozpuszcza sie w co najmniej 2 czesciach rozpuszczalnika organicznego o temperaturze wrzenia 100—130°C, zawierajacego chlorek etylenu, najlepiej w ilosci wiekszej od stosunku stechiometrycznego. Calosc utrzymuje sie wstanie wrzenia oraz miesza, dodajac jednoczesnie 1,5 mola sproszkowanego CaO lub Ca(OH)2 na kazdy mol uzytego do reakcji winianu. Reakcje prowadzi sie jeszcze wciagu 2 godzin. Po tym czasie, czesc rozpuszczalnika oddestylowuje sie, a nierozpuszczalne sole wapniowe usuwa sie przez odsaczenie od goracego roztworu. Po nasyceniu tego roztworu gazowym chlorowodorem i oziebieniu, wytraca sie dwuchlorowodorek ( + ) 2,2'-etylenodwuimino)-dwubutanolu-1, który krystalizuje sie nastepnie z etanolu. Nieprzereagowany (+) kwasny winian (+) 2-aminobutanolu-1 odzyskuje sie przez wprowa¬ dzenie do lugów macierzystych strumienia powietrza w celu usuniecia wiekszosci rozpuszczonego HCI i naste¬ pnie, dodanie podczas mieszania, NaOH. Wytracony NaCl odsacza sie, a do goracego roztworu dodaje sie stechiometryczna ilosc kwasu (+) winowego. Po oziebieniu, wytraca sie (+) kwasny winian (+) 2-aminobuta- noluVlLktóry zawraca sie_do reakcji. Wydajnosc dwuchlorowodorku ( + 2,2'-(etylenodWuimino)-dwubutanolu-1 w stosunku do zuzytego (+) kwasnego winianu (+) 2-aminobutanolu-1 waha sie od 50 do 60%.81001 3 Nastepujacy przyklad wyjasnia blizej wynalazek, nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad. Do roztworu 98 kg kwasu ( + ) winowego w 130 litrach wody dodano 58 kg racemicznego 2-aminobutanolu-1. Po oziebieniu do temperatury 3°C, przy silnym mieszaniu, wytracilo sie 49 kg (+) kwasnego winianu (-) 2-aminbbutanolu-1, który usunieto przez odwirowanie. Objetosc roztworu wodnego zmniejszono do 10/17 jej wartosci, przez zatezenie pod zmniejszonym cisnieniem. Roztwór oziebiono nastepnie do temperatury 3°C i przy silnym mieszaniu wytracila sie frakcja krysztalów, skladajaca sie glównie z (+) kwasnego winianu (+ ) 2-aminobutanolu-1, który odwirowano. Wodny roztwór zageszczono znów pod zmniejszonym cisnieniem do 10/17 pierwotnej objetosci, oziebiono do temperatury 3°C przy silnym mieszaniu i odwirowano nastepny rzut skladajacy sie glównie z ( + ) kwasnego winianu (+) 2-aminobutanolu-1.Obie zebrane frakcje wysuszono i zmieszano dokladnie ze 100 litrami bezwodnego, wrzacego metanolu.Wrzacy roztwór metanolu oddzielono i dodano nastepne 30 litrów wrzacego, bezwodnego metanolu. Po wymieszaniu i oddzieleniu wrzacego roztworu dodano znów 15 litróws bezwodnego, wrzacego metanolu. Po starannym wymieszaniu mieszanine ochlodzono i saczono w temperaturze pokojowej. W ten sposób, otrzymano 49 kg ( + ) kwasnego winianu (+) 2-aminobutanolu-1 o temperaturze topnienia 140-141°C i [a]2^ = 23,5 (c; 12% H20). 100 g tak otrzymanego, wysoce czystego ( + ) kwasnego winianu (+) 2-aminobutanolu-1 rozpuszczono we wrzacej mieszaninie zawierajacej 250 I butanolu i 35 I chlorku etylenu. Utrzymujac stale wrzenie i dobrze mieszajac, dodano stopnioowo 38 kg sproszkowanego CaO; roztwór ogrzewano nastepnie pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin. Po tyrri czasie oddestylowano 170 litrów rozpuszczalnika z roztworu, usunieto wytracone sole wapniowe i nasycono go gazowym chlorowodorem. Po oziebieniu, oddzielono krysztaly, przemyto butanolem i krystalizowano zalkoholu etylowego. Otrzymano 22 kg dwuchlorowodorku (+) 2,2'-etylenodwuimino)-dwubu- tanolu-1 o temperaturze topnienia 202°C i [a\2^ = 7,4 (c27,7%, H20).W celu odzyskania nieprzereagowanego ( + ) kwasnego winianu (2-aminobutanolu-1 uwolniono butanolowe lugi macierzyste od nadmiaru chlorowodoru za pomoca strumienia powietrza i dodano do nich, mieszajac, 20 kg NaOH. Utworzony NaCI usunieto i do wrzacego roztworu dodano stechiometryczna ilosc kwasu winowego. Przez oziebienie wytracono 50 kg ( + ) kwasnego winianu ( + ) 2-aminobutanolu:1, który odsaczono lub odwirowano i zawrócono do reakcji. PL