PL74486B2 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: 30.12.1970 Republika Federalna Niemiec Zgloszenie ogloszono: 25.05.1973 Opis patentowy opublikowano: 15.01.1975 74486 KI. 12o,25/05 MKP C07c 169/26 Twórcy wynalazku: Ulrich Kerb, Rudolf Wiechert, Karl Petzoldt, Klaus Kieslich, Karl-Heinz Kolb Uprawniony z patentu tymczasowego: Schering A. G. Bergkamen (Repu¬ blika Federalna Niemiec i Berlin Zachodni) Sposób wytwarzania nowych pochodnych 6a-fluoro-16«, 18-dwumetylo-l,4-pregnadien-3,20-dionu Wynalazek dotyczy nowych pochodnych 6a-fluoro- -IGa, 18-dwumetylo-\l,4Hpregnadien-3,i20-dionu a wzo¬ rze ogólnym 1, w którym symbol R oznacza atom wodoru lub grupe acylowa, symbol X oznacza atom chlorowca, zas symbol Y oznacza grupe hydroksylo¬ wa lub atom chlorowca o ciezarze atomowym rów¬ nym ciezarowi atomowemu chlorowca X albo mniej¬ szym.Jako rodniki acylowe oznaczone symbolem R od¬ powiednie sa reszty acylowe kwasów tolerowanych fizjologicznie, zwlaszcza organicznych kwasów kar- boksylowych, o nie wiecej jak 15 atomach wegla w czasteczce. Kwasy te moga byc równiez nienasy¬ cone, rozgalezione wielozasadowe albo podstawione w zwykly sposób, np. grupami hydroksylowymi, grupami okso- lub aminowymi albo atomami chlo¬ rowca. Odpowiednie sa równiez kwasy cykloalifa- tyczme, aromatyczne, mieszane aromatyczno-alifa¬ tyczne albo heterocykliczne, które równiez moga byc podstawione we wlasciwy sposób. Takimi kwasami sa np. kwasy: mrówkowy, octowy, propionowy, ma¬ slowy, walerianowy, kapronowy, enantowy, unde- cylowy, trójmetylooctowy, dwuetylooctowy, III-rzed.- -butylooctowy, fenylooctowy, cyklopentylopropiono- wy, olejowy, mlekowy, jefdno-, dwu- i trójchloro- octowy, aminooctowy, kwasy dwuetyloamino-, pi- perydyno- i morfolino- octowe, kwasy bursztyno¬ wy, adypinowy, benzoesowy, nikotynowy, jak rów¬ niez odpowiednie sa ogólnie stosowane kwasy nie¬ organiczne, jak np. kwas siarkowy i fosforowy. 10 15 20 25 30 Zwiazki wedlug wynalazku mozna wytwarzac w postaci preparatów rozpuszczalnych w wodzie, przy czym podstawione aminoacylany takie, jak: etyloaminooctan, piperydynooctan i morfolinooctan przeprowadza sie w sole addycyjne z kwasami, zas estry kwasów siarkowego i fosforowego przeprowa¬ dza w sole metali alkalicznych.Wedlug wynalazku sposób wytwarzania nowych pochodnych 6 a-fluoro-16 a, 18-dwumetylo-l,4-pre- gnadien-3,20-dionu o wzorze ogólnym 1, w któ¬ rym R, X i Y maja wyzej podane znaczenie, polega na tym, ze do podwójnego wiazania A * pochod¬ nej 6 aHfluoao-iltia* 18-idwumetylo-l,4, 9 (ll)-pregna- trien-3, 20-dionu o wzorze ogólnym 2, w którym symbol R ma wyzej podane znaczenie, przylacza sie chlorowce, kwas podchlorawy lub podbromawy i otrzymane 9 systerydy o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie w odpowiednie 9,11 |3 epoksydy, po czym otwiera pierscien epoksydowy fluorowodorem lub chloro¬ wodorem i ewentualnie zmydla sie zestryfikowana grupe hydroksylowa w pozycji 21 i jesli to jest po¬ zadane, estryfikuje sie ja ponownie.Chlorowiec mozna przylaczyc do podwójnego wia¬ zania A 9 (11) za pomoca najrozmaitszych metod.Tak wiec mozna np. przylaczac chlorowce bezpo¬ srednio do podwójnego wiazania, np. jak chlor lub brom albo zwiazki chlorowców ze soba, jak np. jed- nofluorek chloru lub jednofluorek bromu albo chlo¬ rowiec z polihalogenków, takich, jak np. trójjodek potasu albo dwuchlorek jodobenzenu. 744863 74486 4 Przylaczenie chlorowca przebiega szczególnie la¬ two jesli na A9 snie chlorowcem dodatnim i ujemnym. Jako od¬ czynniki zawierajace chlorowiec dodatni odpowied¬ nie sa: imid kwasu chlorowcobursztynowego, chlo- rowcoacetamid lub same chlorowce, a jako odczyn¬ niki zawierajace chlorowiec ujemny mozna stoso¬ wac np. chlorowcoweglowodory i halogenki metali alkalicznych, zwlaszcza halogenki litu, jak nip. chlo¬ rek litu i bromek litu.Przylaczanie chlorowców do wiazania podwójne¬ go A 9 ze dodatnio naladowany chlorowiec przylacza sie w pozycji 9, a ujemnie naladowany chlorowiec w po¬ zycji li czasteczki. Ciezar atomowy chlorowca w pozycji 9 ze wzgledu na znana rózna elektronega- tywnosc chlorowców nie powinien nigdy byc mniej¬ szy od ciezaru atomowego chlorowca w pozycji 11.Przylaczanie chlorowca do podwójnego wiazania A 9 W prowadza sie zwykle w temperaturze od -75°C do +50°C.Przylaczanie kwateu podchlorawego albo podbro- mawego wianych zwiazkach prowadzi sie za pomoca ogólnie znanych metod, zwlaszcza przez traktowanie wia¬ zania podwójnego A 9i(l,l) odczynnikami, które w obecnosci wody i w kwasnym srodowisku reakcji wydzielaja w ciagu reakcji wolny kwas pochlora- wy albo podbromawy, a wiec zwlaszcza odczynni¬ kami tworzacymi kationy chlorowcowe takimi, jak np. dwubromometylohydantoina, N-chlorowcoacy- loamidy, zwlaszcza N-chloro- albo N-bromoaceta- mid lub N-chlorowcoacyloimidy, zwlaszcza N-bro- W przypadku, jesli zadanym produktem konco¬ wym ma byc 9a-fluorozwiazek, wówczas po przy¬ laczeniu soli kwasu podchlorowcawego do podwój¬ nego wiazania 9,11, poddaje sie cyklizacji ugrupo¬ wanie 9a-bromo- (lub chloro-) 110-hydroksylowe w znany sposób, np. za pomoca traktowania od¬ czynnikami zasadowymi takimi, jak wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, weglan potasu, octan potasu, pirydyna itp., korzystnie w podwyzszonej temperaturze i wytworzone ugrupowanie epoksy¬ dowe w pozycji 9,11 przeksztalca sie w ugrupowa¬ nie liP-hydroksy-9a-fLuorowe za pomoca kwasu fluorowodorowego. W podobny sposób mozna ewen¬ tualnie przeksztalcac 9a-bromo-ll|3-hydroksystery¬ dy o wzorze 1, w odpowiednie 9a-chloro-ilil|3-hy- droksy sterydy, jesli otwarcie pierscienia epoksy¬ dowego przeprowadzi sie za pomoca chlorowodoru zamiast fluorowodoru.Wolne grupy hydroksylowe w pozycji 21 estryfi¬ kuje sie w znany sposób, np. przez dzialanie bez¬ wodnikami albo halogenkami kwasowymi na 21- -hydroksysterydy w obecnosci katalizatorów zasa¬ dowych takich, jak pirydyna, lutydyna, wodny roz¬ twór wodoroweglanu sodowego.Nowe zwiazki jak wykazano w badaniach skór- czu naczyn krwionosnych, przeprowadzonych na przekrwionej skórze u ludzi, wykazuja przy poda¬ niu domiejscowym wybitne dzialanie przeciwzapal¬ ne i dlatego tez moga byc stosowane razem z no¬ snikami uzywanymi zazwyczaj w preparatach ga¬ lenowych do leczenia a) domiejscowo nastepujacych schorzen: kontaktowego zapalenia skóry, erytro- dermii, oparzen pierwszego stopnia, Pruritus v,ul- vae eit ani, Rosaccea Erythematodes cutaneus, Pso- riasis, Lichen ruber planues et verrucosus, b) dou¬ stnie: ostre i chroniczne zapalenie stawów, Neuro- dermitis, Asthma bronchiale, goraczka sienna iinne. ^ Produkty wyjsciowe o wzorze ogólnym 2 stosowa¬ ne do wykonania sposobu wedlug wynalazku moz¬ na np. wytwarzac w nastepujacy sposób: 17|3-hydroksy-18-metylo-5(10)-estren-3-on redu¬ kuje sie w czterohydrofuranie w temperaturze po¬ kojowej wodorem i swiezo przygotowanym niklem Raney'a pod cisnieniem 200 atm., otrzymujac 18- -metylo-5(10)-eistriein-3(|3-,!l7ip-dliol o temperaturze topnienia 165—166°C.Na ten zwiazek w srodowisku dwumetoksyetanu z eterem dwuetylowym w temperaturze 50°C dziala sie jodkiem metylowym w obecnosci stopu cynku z miedzia, otrzymujac 18-metylo-5,103-metyleno- -estran-?^ 17|3-diol o temperaturze topnienia 116°— —117,5°C, który nastepnie w acetonie utlenia sie wodnym roztworem nadchromLanu na 18-metylo- -SjlOip-metyleno-estran-Sjn-dion o temperaturze topnienia 142°—143,5°C.Otrzymany dion ogrzewa sie do temperatury 80°C w lodowatym kwasie octowym ze stezonym kwasem solnym i otrzymuje 18-metylo-4-androsten-3,17-dion o temperaturze topnienia 141° do 142°C, który dzia¬ laniem tert-butylanu potasowego w czterohydro- furanie w temperaturze 0°C izomeryzuje sie na 18- -metylo-5-androsten-3,17-dion, po czym poddaje sie redukcji w czterohydrofuranie, w temperaturze po¬ kojowej, za pomoca lito-trój III-rzed. butoksywodo¬ rku do 3p-hyidiroksiy-il8-metyl|0-5-anidroisteni-17-oiriiu o temperaturze topnienia 166°—168T!.Otrzymany 3|3-hydroksysteryd etinyluje sie ace- tylenkiem litu w etylenodiwuaminie, a nastepnie acetyluje sie bezwodnikiem octowym w pirydynie i uzyskuje sie 3|3-acetoksy-18-metylo-17a-etinylo-5- -androsten-17P-ol o temperaturze topnienia 60°—, —62°C, który za pomoca ogrzewania z tlenochlor¬ kiem fosforu w lutydynie w temperaturze 100°C przeprowadza sie w 3j3-acetoksynl8-metylo-5,16- -pregnadien-20-in o temperaturze topnienia 86,59 do 87,5°C.Otrzymany pregnadien, w metanolu, w tempera¬ turze 0°C, poddaje sie reakcja z octanem rteci11 i eteranem trójfluorku boru, otrzymujac 3|3-acetok- sy-18-metylo-5,16-pregnadien-20-on o tempera¬ turze topnienia 129,5—130,5°C. Zwiazek ten w mie¬ szaninie czterowodorofuranu z eterem w tempera¬ turze 0°C metyluje sie jodkiem metylomagnezowym w obecnosci chlorku miedzi1 otrzymujac 3f3-hydrok- ^ sy-16a, 18-dwumetylo-pregnen-20-on o temperatu¬ rze topnienia 167° do 170^C.Zwiazek 16a-metylowy w chlorku metylenu pod¬ daje sie reakcji ze szczawianem dwuetylowym i metylanem sodowym w temperaturze 60°C, wy¬ dzielony surowy produkt poddaje sie reakcji, w temperaturze —20°C z roztworem jodu w meta¬ nolu, a nastepnie traktuje metylanem sodowym..Otrzymuje sie 21-jodo-3|3-hydroksy-16a, 18-dwu- etylo-5-pregnen-20-on, który za pomoca ogrzewa¬ nia z octanem potasu w acetonie pod chlodnica 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 605 74486 6 zwrotna, przeksztalca sie w 3P-hydroksy-21-acetok- synlGa, 18-dwumetylo-5-pregnen-20-on o tempera¬ turze topnienia 137,5°—138,5°C. 3|3-hydroksy-i21-acetOksyHl6a, 18-dwumetylo-5- -pregnen-20-on rozpuszczony w chlorku metylenu wprowadza sie do oziebionego do —10*0 roztworu fluorowodoru i N-ibromoimidiu kwasu bursztynowe¬ go w dwumetyloformamidzie, otrzymujac 6p-fluoro- -5a-bromo-?ip-hydroksy-21-acetoksy-16a, 18-dwu- metylopregnan-20-on o temperaturze topnienia 139°—140°C.Zwiazek ten w acetonie utlenia sie wodnym roz¬ tworem nadchromianu, po czym wyodrebniony su¬ rowy produkt traktuje sie nastepnie octanem so¬ dowym w lodowatym kwasie octowym, otrzymu¬ jac fanfluóro-21acetok!sy-16a, 18-dwumetylo-4-pre- gnen-3,20-dion o temperaturze topnienia 138,5°— -^140°C.Zwiazek 6a-fluorowy hydroksyluje sie w zwy¬ klych warunkach fermentacji hodowla Aspergillus ochraceus, otrzymujac 6<*-fluoro-lla, 21-dwuhydro- ksy-16a, 18-dwumetylo-4-pregnen-3,20-dion o tem¬ peraturze topnienia 232°—235°C, a nastepnie podda¬ je odwodornieniu za pomoca Baccillus lentus, otrzy¬ mujac 6 metylo-l,4-pregnadien-3,20-dion o temperaturze topnienia 228o^230°C.Otrzymany pregnadden,, Widwumetylo formamidzie poddaje sie reakcji z bezwodnikiem octowym i octa¬ nem olowiu11 i uzyskany '6«Hfluoro-illa-hydroksy-2,l- -acetoksy-16a, 18-dwumetylo-!l,4-pregnadien-3,20- -dion, rozpuszcza sie w postaci surowej w pirydynie, traktuje roztwór chlorkiem kwasu metanosulfonowe¬ go, otrzymujac 6«-fluoro-illci-metylok,sy-21-aceitoksy- -16, 18-dwumetylo-l,4-pregnadien-?,20-dion, który ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w lodowatym kwasie octowym z octanem sodowym. W ten spo¬ sób otrzymuje sie 6a-fluoro-16 (11) pregnatrien-3,20-dion. (W celu wytwarzania zwiazków o wzorze ogólnym 2 zawierajacych w po¬ zycji 21 reszty acylowe rózne od reszty acetylowej mozna do zacylowania 21-hydroksy-zwiazków za¬ miast bezwodnika octowego stosowac odpowiedni chlorek albo bezwodnik kwasowy).Sposób wedlug wynalazku wyjasniaja nizej po¬ dane przyklady.Przyklad I. 187 mg 6oMflUoro-21-acetoksy-16a- -18-dwumetylo-l,4,9(ll) preginatrien-3,20-dionu roz¬ puszcza sie w 7 ml czterowodorofuranu, zadaje 600 miligramami N-chloroimidu kwasu bursztynowego i 5,3 mililitrami 1 N roztworu wodnego kwasu nad¬ chlorowego i miesza w ciagu 2,5 godziny w tempe¬ raturze 35°C, po czym mieszanine zageszcza sie pod obnizonym cisnieniem w temperaturze 30°C, zadaje pozostalosc chlorkiem metylenu, warstwe chlorku metylenu przemywa sie woda, suszy i zageszcza pod obnizonym cisnieniem, a otrzymana pozostalosc chromatografuje sie metoda preparatywnej chro¬ matografii cienkowarstwowej na zelu krzemionko¬ wym mieszanina aceton-chloroform (95+5), otrzy¬ mujac 6a-fluoro-9a-chloro-llp-hydroksy-21-acetok- sy-16a, 18-dwumetylo-l,4-pregnadien-3,20-dion o temperaturze rozkladu 203,5°—204,5°C (po prze- krystalizowaniu z mieszaniny acetonu z eterem dwuizopropylowym.Przyklad II. 110 mg 6a-fluoro-21-acetoksy- -16a, 18-dwumetylo-l,4,9(ll)-pregnatrien-3,20^dionu rozpuszcza sie w 2 ml czterowodorofuranu, za¬ daje 0,9 mililitrami 1 N wodnego roztworu kwasu 5 nadchlorowego i 143 miligramami N-bromoiminu kwasu bursztynowego, miesza w ciagu 3€ minut w temperaturze 30°C, po czym mieszanine wlewa sie do wody, odsacza osad, rozpuszcza go w chlor¬ ku metylenu, roztwór przemywa woda, suszy, za- 10 geszcza pod obnizonym cisnieniem, otrzymujac su¬ rowy 6a-fluoro-9«i-bromoHlil P-hydroksy-21-acetok- sy-16 Surowy produkt ogrzewa sie w 5 ml etanolu z 220 mg octanu potasowego w ciagu jednej godzi- 15 ny pod chlodnica zwrotna i po ostygnieciu miesza¬ nine rozciencza sie chlorkiem metylenu, faze chlor¬ ku metylenowego przemywa woda, suszy, zageszcza pod obnizonym cisnieniem i otrzymuje surowy 6a- -fluoro-21-acetoksy-9,llp-e:poksy-,16a,18-dwumetylo- 20 -l,4-pregnadien-3,20-dion.Otrzymany epoksyd rozpuszcza sie w 1 mililitrze dwumetyloformamidu i otrzymany roztwór wkra- pla do oziebionej do — 10°C mieszaniny 2 ml dwu¬ metyloformamidu i 2 ml fluorowodoru. Nastepnie 25 pozostawia sie mieszanine reakcyjna na okres 24 godzin w temperaturze pokojowej, po czym miesza¬ jac wylewa sie ja do wody z lodem zalkalizowanej amoniakiem. Stracony produkt odsacza sie, prze-' mywa woda, suszy pod obnizonym cisnieniem 39 i otrzymuje Ga, 9a-dwufluoro^lip-hydroksy-21-ace- toksy -16 o temperaturze topnienia 142°—144°C (po krystali¬ zacji z mieszaniny acetonu z heksanem).Przyklad III. 190 mg 6a-ifluoro-9a-chloroHll,p- 35 -hydroksy-^l-acetoksy-iea, 18-dwumetylo-l,4-pre- gnadien-?,20-diionu zawiesza sie w 2 ml chlorku metylenowego i 2 ml metanolu, po czym do chlo¬ dzonej lodem zawiesiny dodaje sie roztwór 12 mg wodorotlenku potasowego w 0,4 imililitrach metano- 40 lu i miesza w ciagu 10 minut w temperaturze 0°C.Nastepnie zobojetnia sie mieszanine kwasem octo¬ wym, rozciencza chlorkiem metylenu, faze chlorku metylenu przemywa woda, suszy i zageszcza pod obnizonym cisnieniem. Pozostalosc uciera sie heksa- 45 nem, suszy i otrzymuje 120 mg 6a-fluoro-9a-chloro- -lip, 21-dwuhydroksy-16tt, il8-dwuetylo-l,4-pregna- dien-3,20 dion, jako bezpostaciowy proszek.Przyklad IV. 170 mg 6 droksy-21-acetoksy-16a, 18-dwumetylo-l,4-pregna- 50 dien-3,20-dionu zmydla sie w warunkach przykla¬ du III, otrzymujac 6a, 9a-dwu]fluoro-ll|3, 21-dwu- hydroksy-16a, 18- dwumetylo-1,4-pregnadien-3,20- -dion.Przyklad V. 500 mg 6a-fluoro-21-acetoksy- 55 -16 rozpuszcza sie w 20 mililitrach lodowatego kwasu octowego, zadaje 2 gramami chlorku litu i oziebia do temperatury 0°O. Nastepnie zadaje sie mieszani¬ ne roztworem 198 mg N-chloroimidu kwasu bur- 60 sztynowego i 52 miligramów chlorowodoru w 0,5 ml czterowodorofuranu i miesza w ciagu 4,5 godzin w temperaturze pokojowej, po czym wylewa do wody z lodem. Wydzielony produkt odsacza sie, roz¬ puszcza w chlorku metylenu i zageszcza roztwór 65 pod obnizonym cisnieniem. Pozostalosc krystalizu-74486 8 je sie z mieszaniny eteru z pentanem, otrzymujac 6a-fluoro-9a, lli|3-dwuchloro-21-acetoksy-16a, 18- -dwumetylo-l,4-.pregnadien-3,20-dion o temperatu¬ rze topnienia 212°—i213°C.Przyklad VI. Do 800 mg 6o, 9a-dwufluoro-ll|3, 21-dwuhydroksy-16a, 18-dwumetylo-l,4-pregnadien- -3,20-dionu rozpuszczonego w 8 ml pirydyny i ozie¬ bionego do temperatury — 10°C, wkrapla sie 0,96 ml chlorku kwasu izomaslowego, po czym utrzymuje w ciagu 60 godzin w temperaturze +5°C, a nastep¬ nie wylewa sie mieszanine do wody z lodem, od¬ sacza wydzielony produkt, przemywa go woda, su¬ szy pod obnizonym cisnieniem i rozpuszcza w chlor¬ ku metylenu. Z roztworu tego po dodaniu eteru dwuizopropylowego krystalizuje sie 6«, 9a-dwuflu- oro-1 10-hy dróksy-21-izobutyryloksy-16a, 18-dwu- metylo-l,4-pregnadien-?,20-dion o temperaturze topnienia 160° do 162°C.Przyklad VII. 1,6 g 6a-fluoro-9a-chloro-lip, 21-dwuhydroksy-16a, 18-dwumetylo-l,4-pregnadien- -3y20-dionu rozpuszcza sie w 10 ml pirydyny i zadaje 2,6 gramami bezwodnika kwasu undecylowego, po¬ zostawia w spokoju w ciagu 48 godzin w tempera¬ turze pokojowej i przerabia, jak opisano w przy¬ kladzie VI. Otrzymuje sie 1,2 g 6cnfluoro-9a-chloro- -HP-hydroksy-21-undecyloksy-16a, 18-dwumetylo- -l,4-pregnadien-3^€-dionu w postaci oleju (e)^ = = 15 900. PL PL

Claims (6)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sjposób wytwarzania pochodnych 6a-fluoro-16a, 18-dwumetylo-l,4-pregnadien-3,20-dionu o wzorze ogólnym 1, w którym symbol K oznacza atom wo¬ doru lub grupe acylowa, symbol X oznacza atom chlorowca,- a symbol Y oznacza grupe hydroksylo¬ wa albo atom chlorowca o ciezarze atomowym równym lub mniejszym od ciezaru atomowego chlo- 10 15 20 25 30 35 rowca X, znamienny tym, ze do wiazania podwój¬ nego AK11) pochodnej 6©nfluoro-il6 lo-l,4,9(ll)-pregnatrien-3,20 dionu o wzorze ogól¬ nym 2, w którym symbol R ma wyzej podane znaczenie, przylacza sie chlorowiec, kwas podchlo- rawy albo podbromawy, po czym powstale 9a-chlo- ro- albo 9a-bromo-lli|3-hydroksysterydy o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie w odpowiednie 9,11-epoksydy, po czym otwiera sie pierscien epo¬ ksydowy fluorowodorem lub chlorowodorem i ewen¬ tualnie zmydla sie zestryfikowana grupe hydroksy¬ lowa pozycji 21 i jesli jest to pozadane, grupy te estryfikuje sie ponownie.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu przylaczenia chlorowca stosuje sie odczyn¬ nik dostarczajacy kationy chlorowcowe i odczynnik dostarczajacy aniony chlorowcowe, którymi to od¬ czynnikami dziala sie jednoczesnie na podwójne wiazanie A*<").

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze przylaczanie kwasu podchlorowcawego prowadzi sie za pomoca odczynników dostarczajacych katio¬ ny chlorowcowe.

4. Sposób wedlug zastrz. 2 i 3, znamienny tym, ze jako odczynnik dostarczajacy kationy chlorowca stosuje sie wolny chlorowiec, chlorowcoacyloamidy, korzystnie chlorowcoacetamid albo chlorowcoacylo- imidy, korzystnie N-chloroimid kwasu bursztyno¬ wego.

5. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako odczynnik dostarczajacy chlorowiec ujemny stosuje sie kwas chlorowcowodorowy albo haloge¬ nek metalu alkalicznego, korzystnie halogenek litu.

6. Sposób wedlug zastrz. 3, 4 i 5, znamienny tym, ze przylaczanie chlorowca do podwójnego wiazania AB(U) prowadzi sie w temperaturze miedzy okolo -75°C a okolo +50°C. Druk. Techn. Bytom — z. 512 — 135 egz. Cena 10 zl PL PL