PL74335B2 - - Google Patents

Description

Dla oznaczenia efektu tymolitycznego szczury SPF o wadze 70—90 g adrenalektomirowano pod narkoza eterowa. Zwierzetom podzielonym na gru- 60 py po 6 sztuk w ciagu 3 dni aplikowano codziennie, podskórnie lub doustnie, rózne dawki badanych sub¬ stancji. Czwartego dnia zwierzeta usmiercano i oznaczano wage ich grasicy. Na podstawie tych oznaczen wykreslano krzywe regresji, a z krzywych 655 74335 6 odczytywano dawke (mg na kg wagi ciala) powo¬ dujaca zmniejszenie wagi grasicy o 50%.W nizej podanej tablicy przedstawiono wyniki badan aktywnosci farmakologicznej substancji we¬ dlug wynalazku w porównaniu z aktywnoscia han¬ dlowego srodka przeciwzapalnego, 6a-fluoro-ll|J, ru dwuizopropylowego otrzymuje sie 5,1 g czystego produktu o temperaturze topnienia 170—171CC. b)Do 5,3 g lip-hydroksy-21-acetoksy-6a, 16a-dwu- metylopregnadien-l,4-dionu-3,20 rozpuszczonego w 25 ml bezwodnej pirydyny w temperaturze 0°C wkrapla sie, mieszajac, 3 ml chlorku kwasu meta- Tablica Substancja I. Ga-fluoro-llfl, 21-dwuhydroksy-16a-metylopreg- nadien-l,4-dion-3,20 II. 9a-fluoro-llj}, 21-dwuhydroksy-6a, 16a-dwume- tylopregnadien-l,4-dion-3,20 III. 9a-chloro-lip, 21-dwuhydroksy-6a, 16a-dwume- tylopregnadien-l,4-dion-3,20 Test obrzeku ED50 podskórnie 1,64 0,11 0,22 doustnie 5,02 0,087 1,10 Test tymolizy edso podskórnie 0,28 0,04 0,10 doustnie 0,50 0,055 0,10 21-dwuhydroksy-16a-metylopregnadien-l,4-dionu- -3,20.Poniewaz nowe zwiazki wykazuja wysoka aktyw¬ nosc przeciwzapalna i bardzo korzystny stosunek pozadanych wlasnosci przeciwzapalnych do niepo¬ zadanych ubocznych wlasnosci tymolitycznych, na¬ daja sie do stosowania, lacznie z normalnie stoso¬ wanymi w farmacji galenowej nosnikami, w naste¬ pujacych przypadkach: a) zewnetrznie: przy kontaktowym zapaleniu skóry, róznego rodzaju egzemach, neurogennym za¬ paleniu skóry, erytrodermi, poparzeniach pierwsze¬ go stopnia, swiadzie sromu i odbytu, luszczycy, tra¬ dziku, liszaju czerwonym plaskim i brodawkowa- tym b) doustnie: przy ostrym i chronicznym zapale¬ niu wielostawowym, neurogennym zapaleniu skóry, dychawicy oskrzelowej, katarze siennym i innych.Leki wytwarza sie znanymi sposobami, mieszajac aktywne skladniki z odpowiednimi dodatkami, nos¬ nikami i skladnikami korygujacymi walory sma¬ kowe i sporzadzajac z nich pozadane formy leków, takie jak tabletki, drazetki, kapsulki, roztwory, mascie itp. Stezenie aktywnego skladnika w leku jest zalezne od sposobu jego stosowania.Sposób wedlug wynalazku ilustruja nizej podane przyklady.Przyklad I. a) 6,5 g lla, 21-dwuhydroksy-6a, 16a-dwumetylopregnadien-i,4-dionu-3,20 rozpuszcza* sie w 65 ml dwumetyloformamidu, zadaje 13 ml bezwodnika kwasu octowego i 650 mg octanu olo¬ wianego i calosc miesza w ciagu dwóch godzin w temperaturze pokojowej. Mieszanine reakcyjna wkrapla sie, mieszajac, do 300 ml 10% roztworu octanu sodu, miesza w ciagu dalszej godziny, wy¬ tracony produkt odsacza, przemywa woda i suszy w prózni w temperaturze 60°C. Otrzymuje sie 6,5 g surowego llj}-hydroksy-21-acetoksy-6a, 16 metylopregnadien-1, 4-dionu-3,20 o temperaturze topnienia 160—164°C. Po przekrystalizowaniu z ete- 35 40 45 50 55 60 65 nosulfonowego. Mieszanie kontynuuje sie w ciagu 30 minut w temperaturze 0°C i dalej w ciagu 90 mi¬ nut w temperaturze +10 do +20°C, a nastepnie mieszanine reakcyjna wkrapla sie do 30 ml stezo¬ nego kwasu solnego rozpuszczonego w 600 ml wody z lodem. Calosc miesza sie w ciagu godziny, wy¬ tracony produkt odsacza i suszy w prózni w tem¬ peraturze 40°C. Otrzymuje sie 6,3 g surowego 6a, 16a-dwumetylopregnadien-l,4-dionu-3,20 o tempe¬ raturze topnienia 174—175°C. c) 6,3 g lla-metylosulfonyloksy-21-acetoksy-6a, 16a-dwumetylopregnadien-l, 4-dionu-3,20 rozpusz-1 czonego w 120 ml lodowatego kwasu octowego za¬ daje sie 11,5 g bezwodnego octanu sodu i mieszajac, pod azotem, w ciagu 6 godzin ogrzewa do wrzenia.Nastepnie w temperaturze 60°C, pod próznia, od- destylowuje sie okolo 50 ml kwasu octowego, po¬ zostalosc wkrapla do okolo 600 ml wody z lodem i calosc miesza w ciagu godziny. Wytracony pro¬ dukt odsacza sie, przemywa woda do odczynu obo¬ jetnego i suszy w prózni w temperaturze 40°C.Otrzymuje sie 4,9 g surowego 21-acetoksy-6ia, 16a- -dwumetylopregnatrien-1, 4, 9(ll)-dionu-3,20 o tem¬ peraturze topnienia 158—163°C. d) Do 6,2 g 21-acetoksy-6a, 16a-dwumetylopreg- natrien-1, 4, 9 ml czystego czterowodorofuranu wkrapla sie w tem¬ peraturze 20°C, w atmosferze azotu, 50 ml In roz¬ tworu kwasu nadchlorowego. Nastepnie porcjami dodaje sie 9,1 g N-bromoimidu kwasu bursztyno¬ wego, calosc miesza w ciagu 30 minut w tempera¬ turze 20°C i zadaje stopniowo roztworem 8,6 g siar¬ czynu sodu w 1,1 litra wody z lodem. Miesza sie w ciagu dalszej godziny, wytracony produkt odsa¬ cza, dodaje do niego wody i rozpuszcza w 120 ml chloroformu. Faze chloroformowa dwukrotnie prze¬ mywa sie woda, suszy nad siarczanem sodu, do¬ daje wegla aktywnego i w ciagu 30 minut miesza w temperaturze pokojowej. Nastepnie odsacza sie wegiel i pod próznia, w temperaturze 30°C, odpedza74335 chloroform. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z mieszaniny chloroformeter dwuizopropylowy, otrzymujac 5,8 g 9a-bromo-llj3-hydroksy-21-aceto- ksy-6a, 16a-dwumetylopregnadien-l, 4-dionu-3,20 o temperaturze topnienia 163—164°C.Przyklad II. a) 5,8 g 9 -21-acetoksy-6a, 16a-dwumetylopregnadien-l, 4-dio- nu-3,20 zadaje sie 10,6 g bezwodnego octanu potasu i 50 ml etanolu i w atmosferze azotu, mieszajac, ogrzewa w ciagu 30 minut do wrzenia. Po zakon¬ czeniu reakcji mieszanine ochladza sie do tempera¬ tury pokojowej, wylewa do 600 ml wody z lodem i calosc miesza w ciagu godziny. Wytracony produkt odsacza sie, przemywa woda i suszy w prózni w temperaturze 40°C. Otrzymuje sie 4,4 g surowego 21-acetoksy-9, llf5-epoksy-6a, 16a-dwumetylopreg- nadien-1, 4-dionu-3,20 o temperaturze topnienia 170—173°C. b) 4,4 g 21-acetoksy-9, ll|J-epoksy-6 metylopregnadien-1, 4-dionu-3,20 dodaje sie stop¬ niowo, mieszajac, do ochlodzonej do — 20°C miesza¬ niny cieklego fluorowodoru z 15 ml dwumetylofor- mamidu. Mieszanine reakcyjna, utrzymywana w temperaturze 0°C miesza sie w ciagu 48 godzin, a nastepnie wkrapla do 60 ml stezonego amoniaku rozpuszczonego w 600 ml wody z lodem. Calosc miesza sie w ciagu godziny, odsacza wytracony pro¬ dukt, przemywa go woda do odczynu obojetnego i suszy w prózni w temperaturze 40°C. Surowy pro¬ dukt przekrystalizowuje sie z mieszaniny chlorek metylenu-eter dwuizopropylowy, otrzymujac 4,5 g 9a-fluoro-lip-hydroksy-21-acetoksy-6a, lea-dwume-1 tylopregnadien-1, 4-dionu-3,20 o temperaturze top¬ nienia 213—216°C.Przyklad III. Rozitwór 2,2 g 9a-ifhioro-lip-hy- droksy-21-acetoksy-6a, 16«-dwumetylopregnadien-l, 4-dionu-3,20 w 120 ml bezwodnego metanolu zada¬ je sie, mieszajac, 610 mg metylanu sodu i w atmo¬ sferze azotu, w temperaturze pokojowej, kontynu¬ uje mieszanie w ciagu 10 minut. Nastepnie miesza¬ nine zadaje sie 6 ml wody, miesza w ciagu dal¬ szych 5 minut, zobojetnia lodowatym kwasem octo¬ wym i odparowuje w prózni w temperaturze 40°C.Pozostalosc rozpuszcza sie w estrze octowym, faze estrowa dwukrotnie przemywa woda, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje w prózni w tempe¬ raturze 40°C. Surowy produkt przekrystalizowuje sie z mieszaniny aceton-eter dwuizopropylowy, otrzymujac 1,6 g 9a-fluoro-lip, 21-dwuhydroksy-6a, 16a-dwumetylopregnadien-l, 4-dionu-3,20 o tempe¬ raturze topnienia 214—216°C.Przyklad IV. 0,5 g 9a-fluoro-ll|J, 21-dwuhy- droksy-6a, 16 zadaje sie 2 ml pirydyny i 0,5 ml bezwodnika kwa¬ su kapronowego i w ciagu 3 godzin miesza w tem¬ peraturze pokojowej. Nastepnie mieszanine reakcyj¬ na wylewa sie do 50 ml wody, ekstrahuje chlorkiem metylenu, ekstrakt przemywa woda, suszy nad siar¬ czanem sodu i odparowuje do sucha w prózni. Po¬ zostalosc poddaje sie chromatografii na kolumnie wypelnionej zelem krzemionkowym, prowadzac elu- cje mieszanina aceton-heksan o zmiennym skladzie, w wyniku czego otrzymuje sie 420 mg 9 -hydroksy-2l-haksanoiloksy-6 nadien-1, 4-dionu-3,20 o konsystencji syropu.Przyklad V. 0,3 g 9a-fluoro-lip, 21-dwuhy- droksy-6a, 16a-dwumetylopregnadien-l, 4-dionu-3,20 zadaje sie 2 ml pirydyny i 0,5 ml chlorku benzoilu i miesza w ciagu 3 godzin w temperaturze pokójo- 5 wej. Po dalszym przerobieniu mieszaniny reakcyj¬ nej w sposób podany w przykladzie IV otrzymuje sie 0,23 g 9a-fluoro-lip-hydroksy-21-benzoiloksy-6a, 16a-dwumetylopiregnadien-l, 4Hdionu-3,20 o konsy¬ stencji syropu. io Przyklad VI. 2,2 g 21-acetoksy-6a, 16 metylopregnatrien-1, 4, 9(ll)-dionu-3,20 zadaje sie 60 ml czterowodorofuranu, 4,5 g N-chloroimidu kwa¬ su bursztynowego i 25 ml In roztworu kwasu nad¬ chlorowego i calosc miesza w ciagu 3,5 godziny w 15 temperaturze 30°C. Nastepnie mieszanine reakcyjna wylewa sie do wody z lodem, a wytracony osad od¬ sacza i rozpuszcza w chlorku metylenu. Roztwór przemywa sie woda do odczynu obojetnego i odpa¬ rowuje w prózni do sucha. Pozostalosc przekrystali- 20 zowuje sie z mieszaniny aceton-heksan, otrzymujac 9a-chlaro-l ip-hydroksy-21-ace^toksy-6a, 16a-dwu- metylopregnadien-1, 4-dionu-3,20 rozkladajacy sie w temperaturze 219—221°C.Przyklad VII. Zawiesine 1,9 g 9a-chloro-lip- 25 -hydroksy-21-acetoksy-6a, 16a-dwumetylopregna- dien-l,4-dionu-3,20 w 20 nil chlorku metylenu i 20 ml metanolu, ochlodzona do temperatury 0°C, zadaje sie roztworem 120 mg wodorotlenku potasu w 4 ml metanolu i miesza w ciagu 10 minut. Na- 30 stepnie mieszanine zobojetnia sie kwasem octowym, rozciencza chloroformem, faze chloroformowa przemywa woda i odparowuje w prózni do sucha.Pozostalosc przekrystalizowuje sie z mieszaniny aceton-heksan, otrzymujac 9a-chloro-ll|3, 21-dwu- 35 hydroksy-6a,16a-dwumetylopregnadienl,4-dionu- -3,20 rozkladajacy sie w temperaturze 232—234°C.Przyklad VIII. Do ochlodzonego do tempera¬ tury — 10°C roztworu 800 mg 9a-chloro-ll(3,21-dwu- hydroksy-6a,16a-dwumetylopregnadien-l,4-dionu- 40 -3,20 wkrapla sie 0,96 ml chlorku kwasu izomaslo- wego i mieszanine utrzymuje w ciagu 60 godzin w temperaturze okolo 0°C, po czym wylewa do wody z lodem, odsacza wytracony produkt, który przemywa sie woda i suszy w prózni, w tempera- 45 turze 40°C. Po przekrystalizowaniu z mieszaniny aceton-heksan otrzymuje sie 9a-chloro-ll|3-hydro- ksy-21-izobutyryloksy-6a,16a-dwumetylopregnadien- -l,4-dion-3,20 o temperaturze topnienia 207—208°C.Przyklad IX. Roztwór 0,5 g 21-acetoksy-6a, 50 16a-dwumetylopregnatrien-l,4,9(ll)-dionu-3,20 w 20 ml lodowatego kwasu octowego zadaje sie 2 g chlor¬ ku litu i ochladza do temperatury okolo 0°C. Do mieszaniny dodaje sie roztwór 198 mg N-chloroimi¬ du kwasu bursztynowego i 52 mg chlorowodoru 55 w 0,5 ml czterowodorofuranu i calosc miesza w cia¬ gu 4,5 godziny w temperaturze pokojowej. Produkt reakcji wytraca sie woda z lodem, odsacza i roz¬ puszcza w chlorku metylenu. Roztwór przemywa sie woda do odczynu obojetnego, odparowuje 60 w prózni rozpuszczalnik, a pozostalosc przekrysta¬ lizowuje z mieszaniny eter-pentan. Otrzymuje sie 9a,ll|3-dwuchloro-21-acetoksy-6a,16a-dwumetylo- pregnadien-l,4-dionu-3,20 o temperaturze topnienia 180—181°C. 65 P r z y k l a d X. 300 mg 9a,ll|3-dwuchloro-21-ace-74335 9 10 toksy-6a,16a-dwumetylopregnadien-l,4-dionu-3,20 zmydla sie w sposób opisany w przykladzie VII.Otrzymuje sie 9a,llip-dwuJchloirio-21-hydroiktsy-6 lfa-dwumetylopregnadien-M dionu-3,20 rozklada¬ jacy sie w temperaturze 205°C.Przyklad XL a) Mieszanine 5,6 g llj3-hydro- ksy-21-acetoksy-6a, 16 nu-3,20, 28 mi dwiimetyloformamidu, 5,5 ml piry¬ dyny i 2,6 ml chlorku kwasu metanosulifonowego, utrzymywana w atmosferze azotu miesza sie w cia¬ gu 80 minut w temperaturze lazni parowej, a na¬ stepnie wylewa do wody. Wytracony pirodukt od¬ lacza sie i poddaje chromatografii na kolumnie z zelem krzemionkowym, eluujac mieszanine ace- ton-heksan o zmiennym udziale skladników. Otrzy¬ muje sie 3,1 g 21-acetoksy-6a, 16a-dwuimetylopre- gjnadien-4,9{ll)-dionu-3,20, który rozpuszcza sie w 60 ml czterowodotrofuranu. Do roztworu wkrapla sie, w temperaturze pokojowej 25 ml In roztworu kwasu nadchlorowego, a nastepnie dodaje 4,55 g N-bromoimidu kwasu bursztynowego. Calosc mie-1 sza sie w ciagu 30 miinut, a nastepnie wylewa do roztworu 4,3 g siarczynu sodu w 500 tml wody z lo¬ dem i kontynuuje mieszanie w ciagu dalszej godzi¬ ny. Wytracony pirodukt odsacza sie i suszy w próz¬ ni w temperaturze 30°C. Otrzymuje sie 3,0 g 9 -bromo-11(3-hydroiksy-21-acetoksy-6a, 16a-dwumety- loipregnen-4-dionu-3,20, który zawiesza sie w 25 ml etanolu i zadaje 5 g bezwodnego octanu potasu.Mieszanine reakcyjna, utrzymywana w atmosferze azotu, ogrzewa sie w ciagu 1,5 godziny, odsacza wytracony produkt, pirzemywa go woda i suszy w» prózni w temperaturze 40°C. Otrzymany 21-aceto- ksy-9, ll|3-epoksy-6a, 16a-dwumetylopregnen-dion-» -3,20 (2,2 g) wprowadza sie porcjami do ochlodzonej do —20°C mieszaniny 7,5 ml cieklego fluorowodoru i 15 ml dwumetyloformamidu. Calosc miesza sie w ciagu 2 dni, w temperaturze 0°C, a nastepnie wy¬ lewa do roztworu 30 ml stezonego amoniaku w wo¬ dzie z lodem. Wytracony produkt odsacza sie, prze¬ mywa woda i przekrystalizowuje z mieszaniny chlo¬ rek metylenu-eter dwuizopropylowy, otrzymujac 2,1 g 9a-fluoro-llp-hydroksy-21-acetokisy-6a,16a- -dwumetylopregnen-4-dionu-3,20 o temperaturze topnienia 198—200°C. b) Kolbe Erlenmayera zawierajaca 500 ml steryl¬ nej pozywki — wodnego roztworu 1,5% peptonu, 1,2% wyciagu namoku kukurydzianego i 0,2% MgS04 szczepi sie liofilizowana kultura Bacillus lentus (ATCC 13805) i prowadzi inkubacje w ciagu 48 go¬ dzin w temperaturze 30°C, na wstrzasarce obraca¬ nej z szybkoscia 145 obrotów/min. W fermentorze szklanym o pojemnosci 20 1 14,75 1 sterylnej po¬ zywki o skladzie: 0,1% ekstraktu drozdzowego, 0,5% wyciagu namoku kukurydzianego i 0,005% cukru skrobiowego szczepi sie 250 ml wyhodowanej za¬ wiesiny bakteryjnej. Hodowle prowadzi sie w ciagu 24 godzin w temperaturze 29°C, napowietrzajac w ilosci 15 l/min i mieszajac z szybkoscia 220 obro¬ tów/min. 0,5 1 plynu fermentacyjnego z fermentacji wstepnej wprowadza sie do fermentora szklanego o pojemnosci 20 1, wypelnionego 8 1 sterylnej po¬ zywki o takim skladzie, jak stosowana w fermen¬ tacji wstepnej. Fermentacje glówna prowadzi sie w takich samych warunkach jak fermentacje wstepna. Po 6 godzinach wzrostu hodowli wprowa¬ dza sie do niej 2 g 9-fluoro-ll|3-hydroksy-21-aceto- ksy-6«L,16a-dwumetylopregnen-4-dionu-3,20 rozpu¬ szczonego w 40 ml dwumetyloformamidu i konty- 5 nuuje fermentacje. Po okolo 24 godzinach plyn fermentacyjny ekstrahuje sie metyloizobutyloketo¬ nem porcjami kolejno 4 litry i dwa razy po 3 litry.Polaczone ekstrakty zateza sie w wyparce obiego¬ wej, w prózni, w temperaturze 30—35°C, a nastep- 10 nie odparowuje do sucha w prózniowej wyparce obrotowej, nie podnoszac temperatury lazni powy¬ zej 40°C. Z pozostalosci mala iloscia zimnego hek¬ sanu wyplukuje sie srodek przeciwpienny, a na¬ stepnie przekrystalizowuje sie ja z estru octowego, 15 otrzymujac 9a-fluoro-110,21-dwuhydroksy-6a,16a- -dwumetylopregnadien-l,4-dionu-3,20 o temperatu¬ rze topnienia 213—215°C.Przyklad XII. Roztwór 200 mg 9a-fluoro-110- -hydroksy-6a,16a-dwumetylopregnadien-l,4-dionu- 20 -3,20 w 12 ml 96% acetonu zadaje sie 137 mg N-bro- moacetamidu i pozostawia w ciagu 3,5 godziny w temperaturze pokojowej. Nastepnie mieszanine reakcyjna wylewa sie do 60 ml wody i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Ekstrakt przemywa sie woda 25 do odczynu obojetnego, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje w prózni. Surowy produkt przekry¬ stalizowuje sie kilkakrotnie z mieszaniny ester oc- towy-eter dwuizopropylowy, otrzymujac 9a-fluoro- -21-acetoksy-6a,16a-dwumetylopregnadien-l,4-trion- 30 -3,11,20 o temperaturze topnienia 202—204°C. 35 PL PL

Claims (7)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania 6a,16a-dwumetylosteroi- dów o wzorze 1, w których R oznacza wodór lub acyl, X oznacza chlorowiec a Y grupe p-chlorow- cometylenowa, w której chlorowiec ma ciezar ato- 40 mowy nizszy lub równy ciezarowi atomowemu chlorowca X, grupe P-hydroksymetylenowa lub karbonylowa, znamienny tym, ze znanymi sposoba¬ mi do podwójnego wiazania A»do) 6a, 16a-dwume- tyloslteroidu o wzorze 2, w którym R ma takie zna- 45 czenie jak we wzorze 1 a C2... Cx oznacza wiazanie pojedyncze lub podwójne przylacza sie chlorowiec, kwas podchlorawy lub podbromawy, wytworzony 9a-chloro- lub 9a-bromo-lip-hydroksysteroid o wzorze 1, ewentualnie przeprowadza sie w odpo- 50 wiedhi 9,11-epoksyd, pierscien epoksydowy otwiera sie fluorowodorem lub chlorowodorem, ewentualnie obecne w materiale wyjsciowym pojedyncze wia¬ zanie C2... Cj odwodornia fermentacyjnie przy po¬ mocy odpowiedniego mikroorganizmu, grupe wo- 55 dorotlenowa w polozeniu lip ewentualnie utlenia sie do grupy keto-, zestryfikowana grupe wodoro¬ tlenowa w polozeniu 21 ewentualnie zmydla sie, a nastepnie ewentualnie ponownie estryfikuje.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 60 przylaczenia chlorowca do podwójnego wiazania A»(iD dokonuje sie dzialajac równoczesnie odczyn¬ nikiem dostarczajacym kationy chlorowca i odczyn¬ nikiem dostarczajacym aniony chlorowca.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 65 reakcje przylaczenia kwasu podchlorowcawego74335 11 prowadzi sie w obecnosci odczynnika dostarczaja¬ cego kationów chlorowca.

4. Sposób wedlug zastrz. 2 i 3, znamienny tym, ze jako odczynnik dostarczajacy kationy chlorowca stosuje sie wolny chlorowiec, chlorowcoacylamid, korzystnie chlorowcoacetamid lub chlorowcoacyli- mid, korzystnie chlorowcoimid kwasu bursztyno¬ wego.

5. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako odczynnik dostarczajacy aniony chlorowca sto- 12 suje sie kwas chlorowcowodorowy lub halogenek metalu alkalicznego, korzystnie halogenek litu.

6. Sposób wedlug zastrz. 2, 3 i 5, znamienny tym, ze przylaczenie chlorowca do podwójnego wiazania A9(H) prowadzi sie w temperaturze —75° do +50°C.

7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze nasycone wiazanie C2... Cx uwodornia sie fermen¬ tacyjnie przy pomocy Bacillus lentus lub Arthro- bacter simplex. ¦Wzór 7 D. T., Bytom — zam. 506 — 110 egz. Cena 10 zl PL PL