PL72570B1 - - Google Patents

Description

Sposób wytwarzania nowych lewo- i prawoskretnych izomerów optycznych l-etylo-2-aminometylopirolidyny Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych lewo- i prawoskretnych izomerów optycz¬ nych l-etylo-2-aminornetylopirolidyny. l-etylo-2-aminometylopirolidyna o wzorze przed¬ stawionym na rysunku posiada niesymetryczny atom wegla. Mieszanina racemiczna izomerów op¬ tycznie czynnych l-etylo-2-aminometylopirolidyny jest znana, ale dotychczas nie przeprowadzono roz¬ dzielenia tych izomerów.Izomery optyczne czynne l-etylo-2-aminometylo- pirolidyny same nie wykazuja wlasciwosci terapeu¬ tycznych, ale sa stosowane jako zwiazki wyjsciowe do wytwarzania farmakologicznie aktywnych benza- midów, na przyklad takich, jak opisane w polskim opisie patentowym nr 54435. Jest sprawa oczywista, ze wytworzenie benzamidów w postaci izomerów optycznych jest niemozliwe bez zastosowania 1-ety- lo-2-aminometylopirolidyny w postaci izomerów op¬ tycznie czynnych. Stwierdzono, ze benzamidy wy¬ kazuja rózne wlasciwosci terapeutyczne, w zaleznos¬ ci od tego, z jakiego izomeru optycznie czynnego l-etylo-2-amirTometylopirolidyny zostaly wytworzo¬ ne. Na przyklad jeden z izomerów jest aktywny w leczeniu chorób gastro-jelitowych, a drugi wykazuje aktywnosc psychotropowa. Benzamidy wytworzone z mieszaniny racemicznej l-etylo-2-aminometylopi- rolidyny maja jeszcze inne wlasciwosci. Dawki le- talne dla róznych izomerów sa rózne, jak równiez inne dla racematu. Na przyklad dzialanie przeciw- wymiotne zwiazków jest równiez rózne. Skuteczna 10 15 20 25 30 dawka dla racematu wynosi 0,0018 mg/kg dla izo¬ meru prawoskretnego 0,018 mg/kg, a dla izomeru lewoskretnego 0,0009 mg/kg. Widac wyraznie, ze w tym przypadku izomer lewoskretny jest 2 razy bar¬ dziej aktywny niz racemat i 20 razy bardziej aktyw¬ ny niz izomer prawoskretny.Sposób wedlug wynalazku wytwarzania nowych lewo- i prawoskretnych izomerów optycznych 1-ety- lo-2-amiinometylopirolidyny polega na rozdzieleniu mieszaniny racemicznej tej aminy na drodze reakcji z kwasem d- i 1-winowym. Mieszanine racemiczna izomerów rozpuszcza sie w rozpuszczalniku, takim, jak woda, a otrzymany roztwór poddaje sie reaEcji z kwasem d-winowym. Wytworzony d-winian pra¬ woskretny l-etylo-2-aminometylopirolidyny wytraca sie z roztworu w bardzo czystej postaci za pomoca absolutnego alkoholu. Wytracony osad, w celu otrzy¬ mania produktu o wysoktej czystosci, plucze sie kilkakrotnie lotnym rozpuszczalnikiem, np. metano¬ lem. Lug macierzysty i rozpuszczalnik z przemywa¬ nia, w których pozostaje d-winian izomeru lewo¬ skretnego, zanieczyszczony pewna iloscia d-winianu aminy prawoskretnej, laczy sie z rozpuszczalnikiem z przemywania, zateza sie i alkalizuje, otrzymana mieszanine wolnych amin poddaje sie dzialaniu kwasu 1-winowego, a nastepnie wytraca 1-winian lewoskretnej l-etylo-2-aminometylopirolidyny za pomoca alkoholu. Produkt ten oczyszcza sie analo¬ gicznie, jak d-winian aminy prawoskretnej. W celu otrzymania prawo-lub lewoskretnej aminy, uzyska- 725703 72570 ne winiany rozpuszcza sie w wodzie, roztwory al- kalizuje, a wytworzona wolna amine ekstrahuje sie i destyluje.W odmianie sposobu wedlug wynalazku kolejnosc wydzielania poszczególnych izomerów w postaci wi¬ nianów zmienia sie przy zastosowaniu najpierw kwasu 1-winowego zamiast kwasu d-winowego, a nastepnie przez zastosowanie kwasu d-winowego zamiast kwasu 1-winowego.Ponizsze przyklady wyjasniaja sposób wedlug wynalazku, nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. Wytwarzanie prawoskretnej 1- -etylo-2-aminometylopirolidyny. W celu wytworze¬ nia d-winianu prawoskretnej l-etylo-2-aminomety- lopirolidyny w kulistej kolbie trójazyjnej o pojem¬ nosci 4 1, zaopatrzonej w mieszadlo mechaniczne, ter¬ mometr i wkraplacz, rozpuszcza sie 250 g miesza¬ niny racemicznej l-etylo-2-aminometylopirolidyny w 750 ml wody. Nastepnie do otrzymanego roztworu dodaje sie 400 g kwasu d-winowego, przy intensyw¬ nym mieszaniu, tak, aby temperatura nie przekro¬ czyla 20°C. Operacja ta trwa okolo pól godziny. Po jej zakonczeniu mieszanine miesza sie jeszcze w cia¬ gu jednej godziny, po czym dodaje 750 ml bezwod¬ nego etanolu. Po ochlodzeniu mieszaniny do tem¬ peratury 15°C, przy jednoczesnym mieszaniu, na¬ stepuje wytracenie osadu. Mieszanie wówczas wy¬ lacza sie, a mieszanine odstawia na noc w tempe¬ raturze +5°C. W celu otrzymania produktu o wy¬ sokiej czystosci, otrzymany winian suszy sie bez ogrzewania i nastepnie utrzymuje sie w stanie wrze¬ nia w 750 ml metanolu w ciagu 2 godzin. Gorace krysztaly suszy bez ogrzewania i operacje plukania metanolem powtarza sie jeszcze dwukrotnie. Na¬ stepnie produkt suszy sie w suszarni w temperatu¬ rze 60°C. Otrzymuje sie 200 g d-winianu prawoskret¬ nej l-etylo-2-aminometylopirolidyny o temperatu¬ rze topnienia 161—162°C. Produkt ten w postaci 5% roztworu wodnego dawal skrecenia plaszczyzny po¬ laryzacji (a)D = +39±0,5°.W celu otrzymania prawoskretnej l-etylo-2-ami- niometylopirolMyny 200 g d-winianu prawoskret¬ nej l-etylo-2-aminometylopirolidyny rozpuszcza sie w kulistej kolbie trójazyjnej o pojemnosci 2 1 w 200 ml wody i dodaje 160 ml 30% roztworu wodo¬ rotlenku sodowego i 30 g wodorotlenku sodowego.Mieszanine intensywnie miesza sie, az do chwili rozpuszczenia sie wszystkich reagentów, a nastepnie trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 250 ml chloro¬ formu. Ekstrakty laczy sie i suszy nad siarczanem magnesowym. Roztwór przesacza sie, a nastepnie destyluje, poczatkowo pod normalnym, a potem pod zmniejszonym cisnieniem. Uzyskana amine desty¬ luje sie pod zmniejszonym cisnieniem i otrzymuje 40 g prawoskretnej 1-etylo-2-aminometylopirolidy¬ ny o temperaturze wrzenia 62°C pod cisnieniem 15 mm Hg. Pomiary zdolnosci skrecania dla róz¬ nych dlugosci fal swiatla daly nastepujace wyniki: dlugosc fali: 4360 A kat skrecenia: +303,5° 5460 A +170° 5780 A +157° 5890 A. +146,5° Przyklad II. Wytwarzanie lewoskretnej 1- -etylo-2-aminometylopirolidyny. Surowa lewoskret- • na l-etylo-2-aminometylopirolidyne otrzymuje sie w macierzystych roztworów winianu, otrzymanego w przykladzie I. Macierzysty roztwór etanolowy oraz metanol z przemywania krysztalów laczy sie i zateza do calkowitego usuniecia rozpuszczalnika. 5 Do uzyskanej pozostalosci dodaje sie w temperatu¬ rze nie przekraczajacej 20°C i przy intensywnym mieszaniu 250 ml 30% roztworu wodorotlenku sodo¬ wego. Mieszanie kontynuuje sie w ciagu 1 godziny, po czym mieszanine ekstrahuje sie trzykrotnie, por- io cjami po 500 ml chloroformu. Ekstrakty chlorofor¬ mowe laczy sie, suszy nad siarczanem magnezowym i przesacza. Nastepnie chloroform odpedza sie pod normalnym cisnieniem, pozostala amine destyluje sie pod cisnieniem normalnym, zbierajac destylat !5 wrzacy w temperaturze okolo 171°C.W celu otrzymania 1-winianu lewoskretnej 1-ety- lo-2-aminometylopirolidyny 80 g kwasu 1-winowego rozpuszcza sie w 150 ml wody w kulistej kolbie trój- szyjnej, zaopatrzonej w mieszadlo mechaniczne, ter- 20 mometr i wkraplacz. Zawartosc kolby miesza sie, do czasu rozpuszczenia sie reagentów, a nastepnie dodaje sie w temperaturze 15—20°C po kropli 50 g aniny otrzymanej w poprzednim etapie. Mieszanine miesza sie jeszcze w ciagu 1 godziny od czasu za- 25 konczenia wkraplania, utrzymujac temperature 18°C, a nastepnie dodaje 150 ml bezwodnego etano¬ lu. Nastepuje natychmiastowa krystalizacja. Mie¬ szanine utrzymuje sie w temperaturze +5°C w cia¬ gu 24 godzin. Nastepnie przeprowadza sie suszenie 30 produktu bez ogrzewania, po czym do produktu w celu oczyszczenia dodaje sie 250 ml metanolu i utrzymuje w stanie wrzenia w ciagu 2 godzin. Go¬ race krysztaly suszy sie bez ogrzewania i operacje plukania powtarza dwukrotnie. Nastepnie produkt 35 suszy sie w temperaturze 60°C, i otrzymuje 50 g 1-winianu l-etylo-2-aminometylopirolidyny o tem¬ peraturze topnienia 150—159°C. Produkt ten w po¬ staci 5% roztworu wodnego dawal skrecenie plasz¬ czyzny polaryzacji ( 40 w celu otrzymania lewoskretnej l-etylo-2-ami- nometylopirolidyny, 50 g winianu, otrzymanego wyzej opisanym sposobem poddaje sie hydrolizie w identyczny sposób, jak d-winian, otrzymujac 9 g lewoskretnej l-etylo-2-aminometylopirolidyny. Po- 45 miary zdolnosci skrecania dla róznych dlugosci fal swiatla daly nastepujace wyniki: dlugosc fali: 4360 A kat skrecania -303,9° 5460A -170° 5780 A -157,9° 50 5890A -146° Po zebraniu wszystkich roztworów macierzystych otrzymanego 1-winianu odzyskuje sie 18 g miesza¬ niny racemicznej l-etylo-2-aminometylopirolidyny, która zawraca sie do rozdzielania. 55 PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych lewo- i prawo- skretnych izomerów optycznych l-etylo-2-aminome- 60 tylopirolidyny o wzorze przedstawionym na rysun¬ ku, znamienny tym, ze mieszanine racemiczna izo¬ merów rozpuszcza sie w rozpuszczalniku takim, jak woda, otrzymany roztwór poddaje sie reakcji z kwasem d-winowym, przy czym tworzy sie d-wi- 65 nian prawoskretnej l-etylo-2-aminometylopirolidy-72570 ny, który wytraca sie w bardzo czystej postaci za pomoca absolutnego alkoholu, wytracony osad plu¬ cze sie lotnym rozpuszczalnikiem, lug macierzysty oraz rozpuszczalnik z przemywania, w których po¬ zostaje izomer lewoskretny w postaci d-winianu, zanieczyszczony pewna iloscia d-winianu aminy prawoskretnej, laczy sie i zateza, po czym alkalizu- je, otrzymana mieszanine wolnych amin poddaje dzialaniu kwasu 1-winowego, dodaje alkoholu w celu wytracenia 1-winianu lewoskretnej l-etylo-2- -aminometylopirolidyny, która plucze sie lotnym 10 6 rozpuszczalnikiem, a nastepnie otrzymane prawo- skretne i lewoskretne winiany oddzielnie rozpusz¬ cza sie w wodzie, roztwory alkalizuje, a wytworzo¬ na prawoskretna i lewoskretna amine ekstrahuje sie i destyluje.
2. 2. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamienna tym, ze kolejnosc wydzielania poszczególnych izo¬ merów w postaci winianów zmienia sie przy zasto¬ sowaniu najpierw kwasu 1-winowego zamiast kwa¬ su d-winowego, a nastepnie przez stosowanie kwa¬ su d-winowego zamiast kwasu 1-winowego. CHS H,NCH,-CH N' I C2HS CH2 I CH2 PL