PL71427B1 - - Google Patents

Description

Uprawniony z patentu: C. H. Boehringer Sohn, Ingelheim n/Renem (Republika Federalna Niemiec) Sposób wytwarzania cyklicznych zwiazków aminowych Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia cyklicznych zwiazków aminowych.Wiadomo, ze przez dzialanie fosgenem na trze¬ ciorzedowe aminy o prostej budowie, zawierajace przy atomie azotu co najmniej jedna nizsza grupe alkilowa, otrzymuje sie pochodne N-karboksychlo¬ rowe drugorzedowych amin (Houben-Weyl, Metho- den der organischen Chemie, tom VIII, (1952), str. 118), które mozna zmydlac do odpowiednich amin.Jednakze w wielu przypadkach reakcja z fosgenem idzie dalej i prowadzi do powstawania pochodnych mocznika (Houben-Weyl, Methoden der organi¬ schen Chemie, tom XI (1957) str. 985 i inne).Stwierdzono nieoczekiwanie, ze mozna z odpo¬ wiednich zwiazków N-alkilowych (o nizszej grupie alkilowej przez reakcje z fosgenem lub dwufosge- nem) estrem trójchlorometylowym kwasu chloro- mrówkowego otrzymywac cykliczne zwiazki ami¬ nowe.Zwiazkom tym odpowiada wzór ogólny 1, w któ¬ rym Rx oznacza grupe o wzorze -CH2-CH2-, -(CH2)3-, -CH=CH- lub o wzorze 3, R2 oznacza grupe =CO, grupe o wzorze 4 lub o wzorze 5, przy czym R3 w grupach tych oznacza atom wodo¬ ru, grupe alkilowa, zwlaszcza grupe dwufenylowa lub grupe acylowa, korzystnie reszte kwasu tro¬ powego lub kwasu atropowego, ponadto Rx i R2 razem moga oznaczac równiez grupe o wzorze 2.Sposób wedlug wynalazku przedstawiony jest schematycznie na rysunku, przy czym w schemacie 2 tym wzory podane sa dla uproszczenia w formie skrótowej, z tym, ze jako alkil uwaza sie nizsza grupe alkilowa, zwlaszcza o 1—3 atomach wegla.Zgodnie z wynalazkiem proces prowadzi sie 5 w nastepujacy sposób. N-alkilowa pochodna zwiaz¬ ku o wzorze ogólnym 1, w którym wszystkie sym¬ bole maja wyzej podane znaczenie, a rodnik alki¬ lowy oznacza nizsza grupe alkilowa, po uprzednim zabezpieczeniu ewentualnie obecnych grup hydro- 10 ksylowych przez latwo odszczepialne, zwlaszcza hy- drolitycznie grupy, korzystnie nizsze grupy acylo- we, poddaje sie reakcji z fosgenem lub dwufosge- nem w obojetnym bezwodnym srodowisku, na przyklad w eterze, benzenie lub toluenie, w któ- 15 rych produkty koncowe sa nierozpuszczalne, lub na przyklad w chlorku metylenu, chloroformie, czte¬ rochlorku wegla, w których produkty koncowe sa rozpuszczalne.Produkt reakcji hydrolizuje sie woda ewentual- 20 nie w podwyzszonej temperaturze. Ewentualnie wystepujace grupy ochronne jednoczesnie lub na¬ stepnie odszczepia sie i ewentualnie obecne wolne grupy hydroksylowe acyluje sie. Otrzymany pro¬ dukt koncowy ewentualnie przeprowadza sie w fiz- 25 jologicznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.Odalkilowanie prowadzi sie korzystnie w tempe¬ raturze pokojowej, aczkolwiek mozliwe jest zacho¬ dzenie reakcji w nizszych temperaturach, podczas gdy w podwyzszonej temperaturze moga zachodzic 30 szkodliwe reakcje uboczne. 714273 71427 4 Powstajace w pierwszym etapie procesu pochod¬ ne N-karboksychlorowe mozna wyosabniac. Stano¬ wia one stosunkowo trwale zwiazki, które latwo krystalizuja. Oczyszczanie surowych pochodnych N-karboksychlorowyeh do hydrolizy nie jest nie-r zbedne, surowy produkt, otrzymany przez oddesty¬ lowanie rozpuszczalnika, mozna stosowac bezpo¬ srednio.Po zakonczeniu hydrolizy i odszczepieniu grup ochronnych, roztwór alkalizuje sie i ekstrahuje drugorzedowa amine. Wolne grupy hydroksylowe acyluje sie w znany sposób.Proces wedlug wynalazku zachodzi bardzo latwo i produkt reakcji otrzymuje sie z wysoka wydaj¬ noscia. Tego rodzaju przebieg procesu byl zupelnie nieoczekiwany z powodu malej stabilnosci mate¬ rialu wyjsciowego.Wytwarzanymi sposobem wedlug wynalazku zwiazkami sa, np. noraposkopolamina, norpseudo- skopolamina, nordezoksyskopolamina, norapoatro- pina, nor-Zl6»7-dehydroatropina, norpseudo-^6»7-de- hydroatropina, 6-nortropen-3a-ol, 6-nortropen-3/?- -ol, norteloidynon, 6-hydroksynortropinen, 6-meto- ksynortropinon, nordezoksyskopolina oraz nigdzie dotad nie opisane nowe zwiazki jak norskopolami- na, noratropina, norhyoscyamina, norskopolina, nortropinon i norpseudopelletrieryna (=norgrana- tonina) i ich sole addycyjne z kwasem.Zwlaszcza w przypadku <—) norskopolaminy otrzymuje sie bardzo czysty produkt, [al 2o — = 32,6°.Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku zwiaz¬ ki odznaczaja sie wartosciowymi wlasciwosciami farmakologicznymi zwlaszcza dzialaniem rozkur¬ czowym i stanowia produkty posrednie w otrzy¬ mywaniu leków.Podczas gdy, np. (-)-norskopolamina swoim dzia¬ laniem rozkurczowym tylko w niewielkim stopniu przewyzsza atropine jej dzialanie rozszerzajace zre¬ nice jest znacznie mniejsze. W przeciwienstwie do skopolaminy (-)-norskopolamina nie wykazuje dzia¬ lania antycholinergicznego na uklad centralny.LD5o<-)-norskopolaminy przy podawaniu per os wynosi 3850 mg/kg u myszy i 3200 mg/kg u kota, Dla doroslych stosuje sie zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku w dawkach jednost¬ kowych wynoszacych 1—50 mg, korzystnie 5—15 mg.Do celów terapeutycznych zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku przeprowadza sie zna¬ nymi metodami z substancjami pomocniczymi i no¬ snikami w powszechnie stosowane postacie uzyt¬ kowe, np. tabletki, drazetki, kapsulki, roztwory i granulaty.Nastepujace przyklady wyjasniaja blizej sklad i sposób sporzadzania leków w formach uzytko¬ wych.Tabletki.Sklad: 5,0 mg substancji czynnej o wzorze ogólnym 1 lub odpowiedniej jego soli addycyjnej z kwasem 35,4 mg cukru mlekowego 33,0 mg skrobi kukurydzianej 5,6 mg koloidalnego kwasu krzemowego 0,6 mg poliwinylopirolidonu 0,4 mg stearynianu magnezowego 80,0 mg fi Substancje czynna miesza sie starannie z jedna czescia skrobi kukurydzianej, kwasu krzemowego i cukru mlekowego, zwilza 5°/o etanolowym roztwo¬ rem poliwinylopirolidonu i mieszanine granuluje.Wysuszony granulat miesza sie z pozostalymi io skladnikami i prasuje do tabletek o wadze 80,0 mg.Tabletki.Sklad: 5,0 mg chlorowodorku (-)-norskopoloaminy 15 35,4 mg cukru mlekowego 33,0 mg skrobi kukurydzianej 5,6 mg koloidalnego kwasu krzemowego 0,6 mg poliwinylopirolidonu 0,4 mg stearynianu magnezu 20 80,0 mg Substancje czynna miesza sie starannie z jedna czescia skrobi kukurydzianej, zwilza dokladnie zmieszany kwas krzemowy z cukrem mlekowym, 25 5°/o etanolowym roztworem poliwinylopirolidonu i mieszanine granuluje. Wysuszony granulat miesza sie z pozostalymi skladnikami i sprasowuje tabletki o wadze 80,0 mg. Roztwór injekcyjny.Sklad: 30 15,0 mg substancji czynnej o wzorze ogólnym 1, ewentualnie jej soli addycyjnej z kwa¬ sem 47,0 mg glukozy 0,012 mg kwasu winowego 35 do 2,0 ml wody redestylowanej Substancje czynna i pomocnicze rozpuszcza sie w swiezo destylowanej wodzie, roztwór przepusz¬ cza przez saczek sterylizujacy i w warunkach asep- tycznych rozlewa do ampulek, które nastepnie ste- 40 rylizuje sie w ciagu 20 minut w temperaturze 120°C.Roztwór injekcyjny Sklad: 15,0 mg chlorowodorku (-)-norskopolaminy 45 47,0 mg desktrozy 0,012 mg kwasu winowego dopelnia sie do 2 ml woda podwójnie destylowa¬ na.Substancje czynna i srodki pomocnicze rozpusz- 50 cza sie w swiezo destylowanej wodzie, przepuszcza przez filtr sterylizujacy i w aseptycznych warun¬ kach rozlewa do ampulek, które sterylizuje sie w temperaturze 120°C przez 20 minut.Nastepujace przyklady blizej wyjasniaja wyna- 55 lazek nieograniczajac jego zakresu.Przyklad I. a) 100 g (0,33 mola) eteru benz- hydrolowego tropiny rozpuszczonego w 150 ml absolutnego toluenu miesza sie przy oziebianiu lo- 60 dem z 247 g (0,5 mola) 20% roztworu fosgenu w absolutnym toluenie. Przy tym wytraca sie Il,3 g chlorowodorku eteru benzhydrylowego tropiny w postaci bialych krysztalów, o temperaturze topnienia 205—207°C, co odpowiada 10 g zasady os eteru benzhydrylowego tropiny.5 71427 6 Osad pozostawia sie 1—2 dni w temperaturze pokojowej. Po odsaczeniu krystalicznego produktu ubocznego klarowny roztwór odparowuje sie do su¬ cha w atmosferze azotu i otrzymuje sie 90,2 g slabo zólto zabarwionych krysztalów, które stano¬ wia chlorek kwasu N-karboksylowego. Wydajnosc wynosi 77,8°/o wydajnosci teoretycznej. Po odlicze¬ niu wytraconego chlorowodorku eteru benzhydro- lowego tropiny wydajnosc zwieksza sie do 86,5°/o wydajnosci teoretycznej.Chlorek kwasu N-karboksylowego przekrystalizo- wuje sie z mieszaniny czterowodorofuranu i eteru naftowego, po czym wykazuje on temperature topnienia 112—114°C. b) 21,7 g chlorku kwasu N-karboksylowego za¬ daje sie 50 ml wody i lagodnie ogrzewa. Nastepuje przy tym odszczepienie C02, które zachodzi przy silnym pienieniu sie roztworu. Roztwór z poczatku metny staje sie szybko klarowny i wkrótce rozpo¬ czyna sie krystalizacja. Utworzone krysztaly odsa¬ cza sie i po przekrystalizowaniu z wody otrzymu¬ je sie chlorowodorek eteru benzhydrylowego nor- tropiny, wykazujacy temperature topnienia 252— 253°C. Wydajnosc wynosi 19,2 g, co odpowiada 96°/o wydajnosci teoretycznej.Przyklad II. 9,2 g (0,03 mola) eteru benzhy¬ drylowego tropiny w 100 ml toluenu zadaje sie w temperaturze wrzenia po kropli 11,9 g (0,06 mo¬ la) estru trójchlorometylowego kwasu chloromrów- kowego. Nastepnie ogrzewa sie do wrzenia jeszcze 4 godziny pod chlodnica zwrotna, po czym odparo¬ wuje roztwór pod zmniejszonym cisnieniem. Wy¬ krystalizowana pozostalosc, w ilosci 8,55 g, co od¬ powiada 80% wydajnosci teoretycznej, o tempera¬ turze topnienia 98—102°C, po przekrystalizowaniu z mieszaniny czterowodorofuranu i eteru naftowe¬ go o temperaturze wrzenia 40° stanowi produkt posredni wystepujacy w postaci bezbarwnych igiel o temperaturze topnienia 113^114°C. Hydrolize te¬ go produktu prowadzi sie w sposób podany w przykladzie I pod b) i otrzymuje 1,8 g chloro¬ wodorku eteru benzhydrylowego nortropiny o tem¬ peraturze topnienia 252—253°C. Wydajnosc wynosi 74°/o wydajnosci teoretycznej.Przyklad III. Bromowodorek dezoksynorsko- polaminy.Roztwór 0,99 g (0,01 mola) tosgenu w 5 ml abso¬ lutnego toluenu zadaje sie w temperaturze 10°C, podczas mieszania, roztworem 2,5 g (0,0087 mola) dezoksyskopolaminy w 25 ml absolutnego toluenu.Mieszanine reakcyjna pozostawia sie w ciagu czte¬ rech dni w temperaturze pokojowej i oddziela cze¬ sci nierozpuszczalne. Krysztaly stanowiace chloro¬ wodorek dezoksyskopolaminy natychmiast rozply¬ waja sie i nie daja sie krystalizowac. Przesacz za- teza sie pod zmniejszonym cisnieniem. W celu zhy- drolizowania pozostala jako osad N-chlorokarbo- nylodezoksynorskopolamine ogrzewa sie z 20 ml wody w ciagu 1/2 godziny na lazni wodnej, przy czym nastepuje wydzielanie sie gazowego C02.Kwasny roztwór alkalizuje sje rozcienczonym roz¬ tworem wodorotlenku sodowego, wielokrotnie wy¬ trzasa z eterem, roztwór osusza sie siarczanem so¬ dowym i eter oddestylawuje. Pozostalosc rozpusz¬ cza sie, w malej ilosci metanolu i zadaje stezo¬ nym kwasem bromowodorowym przy oziebianiu lodem do kwasnej reakcji. Otrzymany zwiazek kry- 5 stalizuje sie z ketonu metyloetylowego. Wydajnosc 1,5 g, co odpowiada 48,6°/* wydajnosci teoretycznej, biale krysztaly o temperaturze topnienia 205— 206°C. io Przyklad IV. Chlorowodorek nor-apoatropi- ny.Roztwór 33,6 g (0,33 mola) fosgenu w 198 ml absolutnego toluenu zadaje sie w temperaturze 10°C roztworem 83 g (0,3 mola) apoatropiny w 300 15 ml absolutnego toluenu. Pozostawia sie roztwór reakcyjny cztery dni w temperaturze- pokojowej i oddziela wytracone w tym czasie biale krysztaly.Wydajnosc odzyskanego chlorowodorku apoatropi¬ ny wynosi 17,8 g, co odpowiada 19,0*/o wydajnosci 20 teoretycznej, temperatura topnienia 240—241°C.Przesacz zageszcza sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem. W celu zhydrolizowania pozostala jako osad N-chlorokarbonylonorapoatropine ogrzewa sie z 180 ml wody w ciagu pól godziny na lazni wodnej, 25 przy czytn wydziela sie gazowy C02. Jeszcze gora¬ cy wodny roztwór przesacza sie przez wegiel. Po oziebieniu wytracone krysztaly odsacza sie i jesz¬ cze raz przekrystalizowuje z wody. Wydajnosc 48,3 g, co odpowiada 66,3°/o wydajnosci teoretycz- 30 nej, biale krysztaly, temperatura topnienia 111— 113°C.Przyklad V. Chlorowodorek nordezoksysko- poliny. 35 Roztwór 18 g (0,13 mola) dezoksyskopoliny i 19,2 g (0,194 mola) fosgenu w 100 ml absolutnego toluenu pozostawia sie w ciagu 9 dni w temperaturze po¬ kojowej. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem do pozostalosci dodaje sie 40 eteru i oziebionego 2n kwasu solnego. Organiczna faze oddziela sie, przemywa zimna woda i osusza bezwodnym siarczanem sodowym. Po zageszczeniu roztworu eterowego otrzymuje sie surowa N-chlo- rokarbonylonordezoksyskopoline, która hydrolizuje 45 sie mala iloscia wody w temperaturze 50^. Wod¬ ny roztwór po wytrzasaniu z eterem zageszcza sie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc stano¬ wiaca chlorowodorek nordezoksyskopoliny przekry¬ stalizowuje sie z mieszaniny alkoholu i eteru. Tem- 50 peratura topnienia 320°C, wydajnosc 8,7 g, co od¬ powiada 41,7°/o wydajnosci teoretycznej.Uwolniona w zwykly sposób zasada nordezoksy- skopolina wykazuje temperature topnienia 157— 159°C. 55 Posrednio powstajaca N-chlorokarbonylonordezo- ksyskopoline mozna przekrystalizowac z cyklohek¬ sanu i wykazuje wtedy temperature topnienia 47,5^l8°C. 60 Przyklad VI. Chlorowodorek eteru benzhy¬ drylowego pseudonortropiny.Roztwór 3,94 g (0,04 mola) fosgenu w 14,6 ml ab¬ solutnego toluenu zadaje sie w temperaturze 10°C podczas mieszania roztworem 11,0 g (0,036 mola) 65 eteru benzhydrylowego pseudotropiny w 48 ml bez-7 71427 8 wodnego toluenu. Roztwór reakcyjny pozostawia sie w ciagu czterech dni w temperaturze pokojo¬ wej i oddziela wytracone w tym czasie biale kry¬ sztaly. Wydajnosc odzyskanego chlorowodorku ete¬ ru benzhydrylowego pseudotropiny wynosi 2,0 g, co odpowiada 16,2% wydajnosci teoretycznej, tempe¬ ratura topnienia <61—62°C. Przesacz zageszcza sie pod zmniejszonym cisnieniem.W celu zhydrolizowania pozostaly jako osad eter benzhydrolowy N-chlorokarbonylopseudonortropiny ogrzewa sie w ciagu 'pól godziny na lazni wodnej z 50 ml wody, przy czym wydziela sie gazowy C02.Wodny roztwór zageszcza sie nastepnie pod zmniej¬ szonym cisnieniem i przekrystalizowuje pozosta¬ losc z izopropanolu. Wydajnosc 6,1 g, co odpowia¬ da 58,5°/o wydajnosci teoretycznej. Biale krysztaly, temperatura topnienia 237^238PC.Przyklad VII. Chlorowodorek O-acetylo-nor- tropiny.Roztwór 14,9 g (0,15 mola) fosgenu w 55 ml ab¬ solutnego toluenu zadaje sie w temperaturze 10°C podczas mieszania, roztworem 25,0 g (0,137 mola) 0-acetylo-tropiny w 182 ml absolutnego toluenu.Roztwór reakcyjny pozostawia sie w ciagu czterech dni w temperaturze pokojowej i oddziela nieroz¬ puszczalne czesci. Wydajnosc odzyskanego chloro¬ wodorku 0-acetylo-tropiny wynosi 6,0 g, co odpo¬ wiada 20,0°/o wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 213^215°C.Przesacz zageszcza sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem i przekrystalizowuje pozostala jako osad O-acetylo-N-chlorokarbonylonortropine z octanu izo- butylu. Biale krysztaly o temperaturze topnienia 93—94°C. W celu zhydrolizowania 0-acetylo-N-chlo- rokarbonylo-nortropine ogrzewa sie z 90 ml wody w ciagu pól godziny na lazni wodnej, przy czym wydziela sie gazowy C02. Kwasny roztwór alkali- zuje sie rozcienczonym roztworem wodorotlenku sodowego, wielokrotnie wytrzasa z eterem, wyciag eterowy osusza nad siarczanem sodowym i odde- stylowuje. Pozostalosc rozpuszcza sie teraz w ma¬ lej ilosci eteru i zadaje roztworem eterowym chlo¬ rowodoru do reakcji kwasnej. Krysztaly odsacza sie i przekrystalizowuje z izopropanolu. Wydajnosc 18,1 g, co odpowiada 64,7°/o wydajnosci teoretycz¬ nej, biale krysztaly, temperatura topnienia 203°C.Przyklad VIII. Chlorowodorek 0-acetylo-gra- natoliny.Roztwór 9,12 g (0,092 mola) fosgenu w 25 ml ab¬ solutnego toluenu zadaje sie w temperaturze 10°C podczas mieszania roztworem 16,5 g (0,0835 mola) O-acetylo-N-metylogranatoliny w 110 ml absolut¬ nego toluenu. Roztwór reakcyjny pozostawia sie w ciagu czterech dni w temperaturze pokojowej, od¬ dziela czesci nierozpuszczalne i zageszcza przesacz pod zmniejszonym cisnieniem. W celu zhydrolizo¬ wania pozostala jako osad 0-acetyla-N-chlorokar- bonylogranatoline ogrzewa sie z 50 ml wody na lazni wodnej w ciagu pól godziny, przy czym na¬ stepuje wydzielanie sie gazowego C02. Kwasny roz¬ twór alkalizuje sie rozcienczonym roztworem wo¬ dorotlenku sodowego i wielokrotnie wytrzasa z ete¬ rem, wyciag eterowy osusza sie i oddestylowuje.Pozostaly olej rozpuszcza sie znowu w eterze i za¬ daje eterowym roztworem chlorowodoru do kwa¬ snej reakcji. Wytracona^.kr^sz^Jjy^^aaz^sie^iprze-,H^v„ krystalizowuje z izopropanolu. Wydajnosc 11,7 g, 5 co odpowiada 63,5% wydajnosci teoretycznej, biale krysztaly, temperatura topnienia 233—234°C. Wy¬ dajnosc z odzyskanym chlorowodorkiem 0-acetylo- -N-metylogranatoliny z roztworu toluenowego, wy¬ nosi 3,4 g, co odpowieda 17,4°/o wydajnosci teore- io tycznej, temperatura topnienia 232°C.Przyklad IX. Chlorowodorek (-)-norskopola- miny. a) 210,2 g (0,5 mola) bromowodorku (-)-skopola- 15 miny trójwodnego zawiesza sie w 768,0 g (7,5 mola) bezwodnika kwasu octowego i ogrzewa w ciagu dwóch godzin w temperaturze 110—115°C. Bromo- wodorek przechodzi do roztworu. Po oziebieniu do temperatury pokojowej roztwór zadaje sie 2,5 1 ete- 20 ru; przy tym nastepuje krystalizacja. Krystaliczny osad przemywa sie eterem od kwasu octowego i bezwodnika kwasu octowego i suszy pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Otrzymuje sie 210,3 g surowego produktu, co odpowiada 98,7% wydajnosci teore- 25 tycznej, o temperaturze topnienia 192—195°C. Po przekrystalizowaniu z mieszaniny metanolu i ete¬ ru otrzymuje sie biale krysztaly, o temperaturze topnienia 196°C. b) 210,3 g (0,493 mola) bromowodorku (-)-O-ace- 30 tyloskopolaminy rozpuszcza sie w 750 ml wody. Do roztworu dodaje sie powoli 57,3 g (0,541 mola) we¬ glanu sodowego. Powstajaca zasada wytraca sie w postaci oleju. Ekstrahuje sie ja szesciokrotnie po 100 ml chlorku metylenu, a ekstrakt chlorku me- 35 tylenu osusza za pomoca siarczanu sodowego.Otrzymuje sie (-)-O-acetyloskopolamine w postaci jasno zóltego lepkiego oleju. Wydajnosc 153,0 g, co odpowiada 89,8°/o wydajnosci teoretycznej. c) Do roztworu 68,7 g (0,199 mola) (-)-O-acetylo- 40 skopolaminy w 100 ml absolutnego toluenu wpro¬ wadza sie 21,7 g (0,219 mola) fosgenu w temperatu¬ rze ponizej 10°C i miesza sie w ciagu 5 godzin w temperaturze pokojowej, po czym mieszanine re¬ akcyjna pozostawia sie w ciagu co najmniej czte- 45 recti dni.Wykrystalizowany produkt reakcji zawiesza sie w okolo 200 ml eteru, odciaga osad, wymywa fos- gen eterem i suszy pod zmniejszonym cisnieniem (12 mm Hjg) nad chlorkiem wapniowym w tempe- 5° raturze 60°C. Surowa (-)nN-karboksychloro-O-ace- tylo-norskopolamine przekrystalizowuje sie z mie¬ szaniny benzenu i eteru. Otrzymuje sie biale kry¬ sztaly, o temperaturze topnienia 98—99°C. Wydaj¬ nosc 63,7 g co odpowiada 81,2°/o wydajnosci teore- 55 tycznej. d) Zawiesine 100,0 g (0,254 mola) (-)-N-karboksy- chloro-O-acetylonorskopolaminy w 128 ml wody ogrzewa sie w ciagu jednej godziny na wrzacej lazni wodnej przy energicznym mieszaniu i po- 60 wstajacy przy tym klarowny, bezbarwny roztwór zadaje sie nastepnie podczas oziebiania w tempe¬ raturze 10—15°C 184,5 ml 36°/o kwasu solnego. Mie¬ szanine w celu zmydlenia miesza sie w ciagu dwóch godzin w temperaturze pokojowej. Nastepnie uwal- 65 nia sie (-)-norskopolamine przez dodanie roztworu71427 114,8 g (2,87 mola) wodorotlenku sodowego w 455 ml wody w temperaturze 10—15°C. Zasade ekstrahuje sie chlorkiem metylenu i osusza roztwór nad siar¬ czanem sodowym. Rozpuszczalnik oddestylowuje sie i 94,8 g pozostalosci podestylacyjnej w 110 ml eta¬ nolu przeprowadza sie w chlorowodorek (-)-norsko- polaminy za pomoca eterowego roztworu kwasu solnego. Biale krysztaly z mieszaniny metanolu i eteru, wydajnosc wynosi 71,0 g, co odpowiada 85,8% wydajnosci teoretycznej. Temperatura top¬ nienia 221—222°C (rozklad), skrecalnosc wlasciwa 10 r ,D _ l-a] 120 —32,6° (c = 2,0 woda).Przyklad X. Chlorowodorek nortropinonu.Roztwór 29,1 g (0,294 mola) fosgenu w 100 ml ab¬ solutnego toluenu zadaje sie w temperaturze 10°C przy mieszaniu roztworem 27,8 g (0,2 mola) tropi- nonu w 40 ml bezwodnego toluenu. Roztwór reak¬ cyjny pozostawia sie w ciagu dwóch dni w tem¬ peraturze pokojowej, oddziela mala ilosc osadu i za¬ geszcza przesacz pod zmniejszonym cisnieniem. Po¬ zostalosc w postaci N-chlorokarbonylonortropinonu w celu zhydrolizowania ogrzewa sie w 12 ml wody na lazni wodnej do calkowitego rozpuszczenia, przy czym wydziela sie C02. Wodny roztwór odparowu¬ je sie pod zmniejszonym cisnieniem i przekrystali- zowuje pozostalosc z acetonitrylu. Wydajnosc 20,3 g, co odpowiada 62,8°/o wydajnosci teoretycznej, biale krysztaly o temperaturze topnienia 204°C (rozklad), temperatura topnienia pikrynianu 177—179°C (roz¬ klad). PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe 5 Sposób wytwarzania cyklicznych zwiazków ami¬ nowych o wzorze ogólnym 1, w którym Rx oznacza grupe o wzorze —CH2—CH2—, o wzorze —(—CH2)3, o wzorze —CH=CH—, lub o wzorze 3, a R2 ozna- 10 cza grupe = CO lub grupe o wzorze 4 lub o wzo¬ rze 5, przy czym R3 w tych iwizorach oznacza atom wodoru, grupe dwufenylometylowa lub grupe acy- lowa, korzystnie reszte kwasu tropowego lub kwa¬ su atropowego, Rx i R2 razem moga oznaczac rów- 15 niez grupe o wzorze ogólnym 2, znamienny tym, ze pochodna N-alkilowa zwiazku o wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja podane znaczenie, a rodnik alkilowy oznacza nizsza grupe alkilowa, zwlaszcza o 1—3 atomach wegla, po zabezpieczeniu 20 ewentualnie obecnych wolnych grup hydroksylo¬ wych przez grupe latwo odszczepialna, zwlaszcza hydrolitycznie, poddaje sie reakcji z fosgenem lub dwufosgenem, produkt reakcji hydrolizuje sie wo¬ da, ewentualnie przy ogrzewaniu, ewentualnie obe- 25 cne grupy ochronne równoczesnie lub nastepnie odszczepia sie i ewentualnie obecne wolne grupy hydroksylowe acyluje sie i otrzymana zasade ewen¬ tualnie przeprowadza w znany sposób w sól addy¬ cyjna z kwasem. NIN l CH -fh2 CH2 WZÓR 1 CH — I 2 CH- CH- — O WZÓR 2KI. 12p,13 71427 MKP C07d 43/00 -CH-CH- V WZÓR 3 -c OR3 WZ0R A /0R3 =c "H WZÓR S COCl, H,0 N-alkil l*N_coci —^-»-NH /\ I \ +alkil-CI A +CO, + HCI SCHEMAT K.Z.Graf. Nr 1, z. 389/74 Cena 10 zl PL PL