PL70934B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: 16.12.1970 Wegry Zgloszenie ogloszono: 25.05.1973 Opis patentowy opublikowano: 08.09.1975 70934 KI. 12o, 25/05 MKP C07c 169/26 C . , ::'LNIA Twórcywynalazku. Jozset T&th, Tibor Kovats, Lajosns Boór, Akosne Gorgenyi, Mate Kovatsits, Tamas Szfei, Zoltan Komesz, Eva Csizer, Sandor Goróg, Ottóne Major, Csaba Molnar Uprawniony z patentu; Richter Gedeon Yegyeszeti Gyar RT, Budapeszt (Wegry) Sposób wytwarzania pochodnych 9/3,110-epoksysteroidów Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania wiazania ^-epoksydowego na atomach wegla 9,11 czasteczki steroidowej. Epoksydy steroidowe sa waznymi produktami posrednimi przy wytwarzaniu licznych terapeutycznie wartosciowych zwiazków. Z epoksydów mozna otrzymac np. chlorówcohydryny w reakcji z kwasami chlorowco- wodorowymi, z innymi kwasami lub w warunkach redukujacych pochodne alkoholowe lub estrowe, ze zwiazkami Grignarda pochodne alkilowe. Zwiazki steroidowe, zawierajace miedzy atomami wegla 9,11 wiazanie 0-steroido- we, mozna otrzymac z odpowiednich chlorowcohydryn przez dehydrochlorowcowanie (porównaj C Djerassi, Steroidreactions, 1963, str. 606-611). Dehydrochloiowcowanie jest przeprowadzane za pomoca zasad nieoiga- nicznych, np. wodorotlenków alkalii, weglanów alkalicznych, wodoroweglanów alkalicznych, wzglednie alkoho¬ lanów lub soli alkalicznych kwasów organicznych. Istnialy równiez próby zastosowania do tego celu zasad organicznych, np. s-kolidyny, lecz zamiast oczekiwanego epoksydu otrzymano pochodna 1 l/3-hydroksy-A8-ste- roidowa (porównaj: Steroids, 7, 381 (1966); holenderski opis patentowy nr 6503725).Reakcja dehydrochlorowcowania przeprowadzana jest w wodnych i/lub organicznych srodowiskach, przy mieszaniu w temperaturze pokojowej lub lekko podwyzszonej. Surowy produkt reakcji otrzymuje sie przewaznie z dobrymi wydajnosciami, ale produkt ten nie jest jednorodny poniewaz obecne w czasteczce zdolne do hydroli¬ zy grupy ulegaja w warunkach alkalicznych calkowitemu lub czesciowemu odszczepieniu. Temu procesowi pod¬ legaja np. obecne w czasteczce grupy acylowe; w takich wypadkach trzeba otrzymany surowy produkt poddac calkowitej desacylacji w osobnej reakcji, lub tez w razie potrzeby ponownie zacylowac odpowiednie grupy hydroksylowe, a to w celu otrzymania jednorodnego produktu koncowego lub tez po to, by znajdujace sie w czasteczce wrazliwe grupy ochronic w czasie dalszych przeprowadzanych reakcji.Gdy dehydrochlorowcowanie przeprowadza sie za pomoca silnych zasad, np. wodorotlenku potasu, to wydajnosc jest nizsza, poniewaz obok wspomnianej hydrolizy wystepuja inne.reakcje rozkladu. I tak w srodowis¬ kach alkalicznych grupy wodorotlenowe moga ulec utlenieniu tlenem z powietrza, moga powstawac wiazania podwójne (porównaj: R.L. Ciarke: J.Am.Chem.Soc. 82,4629 [1960]), moga nawet zachodzic reakcje zwiazane ze zmiana wielkosci pierscienia (porównaj: D.N.Kirk, M.P.Harthshorn: Steroid Reaction Mechanisms, 1968 str. 294).Obok wspomnianych juz trudnosci powstaja w czasie przemyslowego prowadzenia tego procesu dalsze, poniewaz wskutek zmniejszonej rozpuszczalnosci tych zwiazków w wodzie reakcje trzeba prowadzic przy silnie rozcienczo-2 70 934 nych roztworach (w stezeniach okolo 1%), a tym samym miec do czynienia z bardzo duzymi ilosciami cieczy.Poza powstajacymi w ten sposób duzymi trudnosciami technologicznymi wskutek przedluzenia czasu przerobu tak wielkich ilosci roztworów reakcyjnych, wystepuje rozklad, odbarwienie, jak i inne reakcje uboczne powodu¬ jace straty produktu.Stwierdzono, ze mozna wytworzyc pochodne 90, 110-epoksysteroidów z odpowiednich 9,11-chlorowco-. hydryn jesli odpowiednie 9,11-chlorowcohydryny poddaje sie reakcji z zasadami organicznymi o wartosci pH wyzszej od 8 ewentualnie w srodowisku rozpuszczalnika, w temperaturze pokojowej do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej. Przy prowadzeniu procesu zgodnie z wynalazkiem jako rozpuszczalnik stosuje sie bezwod¬ ny rozpuszczalnik organiczny, przy czym korzystnie steroidowa 9,11-chlorowcohydryne rozpuszcza sie w roz¬ puszczalniku organicznym, nastepnie dodaje sie w nadmiarze zasade organiczna, której pKa lezy powyzej 8 i cala mieszanine ogrzewa pod chlodnica zwrotna. Podczzs ogrzewania wydziela sie z mieszaniny reakcyjnej chlorowco- wodorowa sól zasady organicznej. Po skonczonej nakcji mieszanine reakcyjna zateza sie pod próznia. Pozosta¬ losc ochladza sie, ustawia jej pH za pomoca dodawanego kwasu mineralnego na pH 5-6, a otrzymana zawiesine wylewa sie na mniej wiecej pieciokrotna ilosc wody. Wydzielony produkt odsacza sie, przemywa woda do reakcji neutralnej i suszy. Zawartosc epoksydu w tak otrzy nanym produkcie wynosi 95—100%.W sposobie wedlug wynalazku szczególnie corzystnym jest stosowanie piperydyny, trójetyloaminy lub etylenodwuaminy jako zasady organicznej. Jako rozpuszczalniki organiczne mozna stosowac dowolne, obojetne w stosunku do skladników reakcji, rozpuszczalniki organiczne lub takze nadmiar zasady organicznej. Przy otrzy¬ mywaniu epoksydów zgodnie z wynalazkiem, nie wystepuja zadne rozklady hydrolityczne, nie jest wiec koniecz¬ ne dodatkowe dezacylowanie otrzymanego epoksydu lub tez dodatkowe odtwarzanie czesciowo zmydlonych grup ochronnych. Nie zaobserwowano równiez innych reakcji ubocznych spowodowanych przez srodowisko zasadowe. Poniewaz reakcje prowadzi sie w bezwodnych srodowiskach organicznych, mozna wiec stosowac stosunkowo stezone 5—20% roztwory, co umozliwia unikniecie wspomnianych trudnosci technologicznych przy przemyslowym przeprowadzaniu procesu. Surowy produkt reakcji otrzymuje sie z wydajnosciami ponad 90%, przy okolo 95% czystosci w przeliczeniu na zawartosc epoksydu. W zwiazku z tak wysoka stosunkowo czystoscia nie jest konieczne dalsze oczyszczanie otrzymanego epoksydu przed dalszym przerobem. Sposób wedlug wyna¬ lazku jest szczególnie korzystny do otrzymywania bardzo wrazliwycli na hydrolize estrów 9,11-epoksy-steroido- wych.Sposobem wedlug wynalazku, nieoczekiwanie do danych literaturowych, otrzymuje sie odpowiednie epo¬ ksydy z chlorówcohydryn steroidowych za pomoca zasad organicznych, wówczasjesli stosuje sie zasady organicz¬ ne o wartosci pKa wiekszej od 8, podczas gdy stosowanie zasad organicznych o wartosci pKa ponizej 8 pozosta¬ wia w stanie nieprzereagowanym lub tez daje zwiazki rózne od epoksydów. I tak np. jesli reakqi poddaje sie 9,11-chlorowcohydryne steroidowa, z piperydyna (pKa 11,12), trójetyloamina (pKa 10,75), etylenodwuamina (pKa 10,17), N-metylopiperazyna (pKa 8,25) lub butyloamina (pKa 10,71), to otrzymuje sie zadane 9,110-epo- ksydy z wydajnoscia praktycznie ilosciowa (90-98%) i to bez tworzenia sie wyzej wspomnianych ubocznych produktów rozkladu. Natomiast jesli zamiast wspomnianych wyzej zasad stosuje sie pirydyny (pKa 5,15), aniliny (pKa 4,62) lub kolidyny (pKa 7,43), wówczas w produktach reakcji wystepuje albo niezmieniony zwiazek wyjsciowy albo inne produkty przemiany, np. wymieniona w literaturze 11/J-hydroksy-A8-steroidowa pochodna.Sposób wedlug wynalazku ilustruja nizej podane przyklady.Przyklad I. 53,75 g (0,1 M) 21-octanu 9a-bromo-110,16a,17a, 21-tetrahydr9ksy-pregna-l,4-dien- -3,20-dion-16,17-acetonidu rozpuszcza sie w 1075 ml bezwodnego tetrahydrofuranu i zadaje 99 ml (IM) piperydyny. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna 2,5 godz., nastepnie zateza sie ja do polowy objetosci pod próznia i ochladza sie do temperatury pokojowej. pKa otrzymanej w ten sposób mieszaniny, zawierajacej wydzielony bromowodorek piperydyny, ustawia sie za pomoca 10% kwasu solnego na 5-6 i cala mieszanine wylewa sie mieszajac na 2500 ml wody. Mieszanine miesza sie jeszcze przez 1/2 godziny, po czym otrzymany osad odsacza sie i suszy. W ten sposób otrzymuje sie 44,25 g (tj. 96,8% wydajnosci teoretycznej) 21-octanu 9/3,1iJ3-epoksy-16al7a,(21-trójhydroksy-pregna-l,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonidu.Produkt ten zawiera 98,3% epojcsydu.Przyklad II. Reakcje prowadzi sie w sposób opisany w przykladzie I, ale z ta róznica, ze zamiast piperydyny dodaje sie 140Unl1(1 M) trójetyloaminy. Otaymu\^ne_^^gJ^_9WYS^^^ teoretyrcnej' 21-octanu9ftU0^p(^-16Q^J7^^ Produkt ten zawiera 97,1% epd* ksydu Przyklad III. Reakcje prowadzi sie w sposób opisany w przykladzie I, ale z ta róznica, ze zamiast piperydyny dodaje sie 100 g (1 M) N-metylo-piperazyny. Otrzymuje sie 42 g (tj. 91,6% wydajnosci teoretycznej ¦J3 70 934 Przyklad IV. Reakcje prowadzi sie w sposób opisany w przykladzie I, ale 21-octan 90-bromo- -ll/3,16a,17a,21-tetrahydrok$y-pregna-l,4-dien-3,20-dion,16,17-acetonid rozpuszcza sie w 160ml pirydyny, aza- miast piperydyny stosuje sie 100 ml etylenodwuaminy. W ten sposób otrzymuje sie 41 g (tj.89,6% wydajnosci teoretycznej) 21-octanu 9/3,1 lj3-epoksy-16a,17o^l-trójhydroksy-pregna-l,4-dien-3,2dion-16,17-acetonidu. Pro¬ dukt ten zawiera 96% epoksydu.P r z y k l a cf V. 4,81 g (0,01 M) 21-octanu 9/3-bromo-l 10,17a, 21-trójhydroksy-pregna-l,4-dien-3,20-dionu rozpuszczono w 100 ml chloroformu i zadano 10 ml (0,1 M) piperydyny, po czym reakcje prowadzono wedlug sposobu opisanego w przykladzie I. Otrzymuje sie 3,76 g (tj. 94% wydajnosci teoretycznej) 21-octanu 9/3,1 l/3-epoksy-17a,21-dwuhydroksy-l,4-dien-3,20-dionu. Produkt ten zawiera 100,4% epoksydu.P r z y k l a d VI. 4,83 g (0,01 M) 21-octanu 9/3-bromo-lla,17a 21-trójhydroksy-pregna-l,4-dien- -3,20-dionu rozpuszczono w 48 ml piperydyny. Reakcje przeprowadzono i produkty przerobiono wedlug opisu w przykladzie I. Otrzymano 3,60 g (90% wydajnosci teoretycznej) 21-octanu 9/3,110-epoksy-17a, 21-dwu- hydroksy-pregna-l,4-dien-3,20-dionu. Zawartosc epoksydu w produkcie 93,9%. PL PL

Claims (4)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych 9)3,11/3-epoksysteroidów z odpowiednich 9,11-chlorowcohydryn, zna¬ mienny tym, ze 9,11-chlorowcohydryny poddaje sie reakcji z zasadami organicznymi o wartosci pKa wyzszej od 8, ewentualnie w srodowisku rozpuszczalnika w temperaturze pokojowej do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik stosuje sie bezwodny rozpuszczalnik organiczny.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik stosuje sie zasade organiczna poddawa¬ na reakcji z chlorowcohydrynami, a zwlaszcza jej nadmiar.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej. PL PL