Srodek do zwalczania grzybów i bakterii Przedmiotem wynalazku jest srodek grzybobój¬ czy i bakteriobójczy zawierajacy jako substancje czynna co najmniej jedna pochodna l-(/?-arylo)- -etyloimidazolu lub jej terapeutycznie czynna sól addycyjna z kwasem. Oprócz substancji czynnej lub jej soli srodek wedlug wynalazku zawiera je¬ den lub kilka znanych nosników.Jako pochodna M/?-arylo)-etyloimidazolu sro¬ dek wedlug wynalazku zawiera zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym R, Rx i R2 oznaczaja atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, X oznacza atom tlenu lub grupe NH, n oznacza liczbe cal¬ kowita 0 — 2, Ar oznacza rodnik fenylowy, ewen¬ tualnie zawierajacy podstawniki, z których co naj¬ mniej jeden stanowi atom chlorowca, nizszy rod¬ nik alkilowy lub alkoksylowy albo tez Ar oznacza grupe tienylowa lub chlorowcotienylowa, Ar' ozna¬ cza rodnik a-tetralilowy lub rodnik fenylowy, ewentualnie zawierajacy podstawniki, z których co najmniej jeden stanowi atom chlorowca, niz¬ szy rodnik alkilowy lub alkoksylowy, grupe cyja- nowa, nitrowa lub aminowa, R' oznacza atom wo¬ doru, rodnik metylowy lub etylowy, a R" oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, przy czym jezeli X oznacza grupe NH, wówczas R oznacza atom wodoru, a gdy Ar' oznacza podstawiony rod¬ nik fenylowy zawierajacy co najmniej jedna grupe nitrowa lub aminowa, wówczas X oznacza atom tlenu i n oznacza zero, zas gdy Ar' oznacza rodnik a-tetralilowy, wówczas X oznacza grupe NH i n 30 oznacza zero, a gdy X oznacza atom tlenu i Ar' oznacza rodnik fenylowy lub podstawiony rodnik fenylowy, zawierajacy co najmniej jeden podstaw¬ nik bedacy atomem chlorowca, nizszym rodnikiem alkilowym lub alkoksylowym albo grupa cyjanowa, wówczas n oznacza liczbe 1 lub 2.Korzystne wlasciwosci maja te zwiazki o wzorze 1, w którym R, Rl5 R2, R', X i n maja wyzej po¬ dane znaczenie, Ar oznacza rodnik fenylowy, chlorowcofenylowy, dwuchlorowcofenylowy, nizszy rodnik alkilofenylowy lub alkoksyfenylowy, rodnik tienylowy lub chlorowcotienylowy, przy czym chlorowiec wystepujacy w tych rodnikach ma cie¬ zar atomowy mniejszy niz 80, Ar' oznacza rodnik fenylowy, chlorowcofenylowy, dwuchlorowcofeny¬ lowy, nizszy rodnik alkilofenylowy lub alkoksyfe¬ nylowy, rodnik nitrofenylowy, dwunitrofenylowy, aminofenylowy lub a-tetralilowy i chlorowiec wy¬ stepujacy w tych rodnikach ma ciezar atomowy mniejszy niz 80, przy czym gdy X oznacza grupe NH, wówczas R oznacza atom wodoru i gdy Ar' oznacza rodnik nitrofenylowy, dwunitrofenylowy lub aminofenylowy, wówczas X oznacza atom tle¬ nu i n oznacza zero, a gdy Ar' oznacza rodnik a-tetralilowy, wówczas X oznacza grupe NH i n oznacza zero, zas gdy X oznacza atom tlenu i Ar' oznacza rodnik fenylowy, chlorowcofenylowy, dwu¬ chlorowcofenylowy, nizszy rodnik alkilofenylowy lub alkoksyfenylowy, wówczas n oznacza liczbe 1 lub 2. 69 90469 904 Uzyte w opisie i zastrzezeniach okreslenia „niz¬ szy rodnik alkilowy" i „nizszy rodnik alkoksylo- wy" oznaczaja rodniki weglowodorów nasyconych o lancuchu prostym lub rozgalezionym,, zawieraja¬ ce 1—6 atomów wegla, takie jak rodnik metylowy, etylowy, propylowy, izopropylowy, butylowy, pen- tylowy, heksylowy itp. oraz odpowiadajace im rodniki takie jak rodnik metoksylowy, etoksylo- wy, propoksylowy, izopropoksylowy itp. Szczególnie korzystne sa te zwiazki, w których nizszy rodnik alkilowy jest rodnikiem metylowym, a nizszy rod¬ nik metoksylowy — rodnikiem metoksylowym.O ile nie zaznaczono inaczej, okreslenie „chloro¬ wiec" oznacza chlorowce o ciezarze atomowym mniejszym od 127, mianowicie fluor, jod, brom i chlor. Okreslenie „podstawiony rodnik fenyIowy" jako Ar oznacza rodniki mono, dwu-i trójchlorow- cofenylowy, nizsze rodniki alkilofenylowe lub al- koksylofenylowe, a jako Ar' oznacza rodniki mono-, dwu- i trójchlorowcofenylowe, nizsze rodniki mono- i dwualkilofenylowe, nizsze rodniki alkoksyfenylo- we, grupy cyjanofenylowe, rodniki mono- i dwu- nitrofenylowe oraz rodniki aminofenylowe.Aminy o wzorze 1, to jest zwiazki o wzorze 1, w którym X oznacza grupe —NH—, otrzymuje sie latwo przez redukcyjne aminowanie odpowiednich l-(aroilometylo)-imidazoli o wzorze 2, w którym Rj, R2, R', R" i Ar maja wyzej podane znaczenie.Przebieg tej reakcji przedstawia schemat 1. Keton o wzorze 2 traktuje sie amina o wzorze 3, w któ¬ rym Ar' i n maja wyzej podane znaczenie, w sro¬ dowisku odpowiedniego rozpuszczalnika, na przy¬ klad weglowodoru aromatycznego, takiego jak ben¬ zen, toluen, ksylen itp. Aminowanie prowadzi sie korzystnie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna i w obecnosci malej ilosci odpowiedniego kwasu, na przyklad kwasu p-toluenosulfonowego.Gdy ustanie wywiazywanie sie wody, odparowuje sie rozpuszczalnik i otrzymany produkt o wzorze 4, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, redukuje sie w srodowisku nizszego al- kanolu, otrzymujac amine o wzorze la, w którym Ri, R2, R', R", Ar, Ar' i n maja wyzej podane znaczenie. Redukcje prowadzi sie za pomoca od¬ powiedniego srodka redukujacego, na przyklad kompleksowego wodorku metalicznego, takiego jak borowodorek potasu, borowodorek sodu itp, lub na drodze katalitycznego uwodorniania, na przyklad za pomoca wodoru i palladu na weglu. Wytworzo¬ na amine wyosabnia sie latwo znanymi sposobami jako wolna zasade lub w postaci addycyjnej soli z kwasem.Etery o wzorze 1, to jest zwiazki o wzorze 1, w którym X oznacza atom tlenu, wytwarza sie latwo przez 0-alkilowanie odpowiednich a-Ar-imi- dazolo-1-etanoli o wzorze 5, w którym R, R1} R2, R', R" i Ar maja wyzej podane znaczenie. Proces ten, którego przebieg przedstawia schemat 2, po¬ lega na reakcji alkoholu o wzorze 5, przeksztal¬ conego w sól metalu alkalicznego przez dzialanie mocna zasada, na przyklad amidkiem lub wodor¬ kiem metalu alkalicznego, z halogenkiem o wzorze 6, w którym n ma wyzej podane znaczenie, Y oznacza atom chlorowca, korzystnie chloru lub bromu, a Ar' ma wyzej podane znaczenie, z tym, ze nie oznacza rodnika aminofenylowego. Reakcje te prowadzi sie w srodowisku rozpuszczalnika, na przyklad aromatycznego weglowodoru, takiego jak benzen, toluen, ksylen itp., dwualkiloformamidu, 5 takiego jak dwumetyloformamid lub dwuetylofor- mamid, eteru, takiego jak czterowodorofuran, 1,2- -dwumetoksyetan itp., lub trójamidu kwasu szes- t ciometylofosforowego. Stosowanie temperatury pod¬ wyzszonej powoduje przyspieszenie reakcji. Otrzy- io mane zwiazki o wzorze Ib, ^w którym R, R1? R2, R', R", n i Ar' maja wyzej podane znaczenie, wyosabnia sie latwo w postaci wolnych zasad lub soli addycyjnych z kwasami.Etery o wzorze 1, w którym Ar' oznacza rodnik 15 aminofenylowy, otrzymuje sie przez redukcje od¬ powiednich nitrofenyloeterów o wzorze Ib, sto¬ sujac znane metody redukowania grupy nitrowej do aminowej, na przyklad katalityczne uwodornia¬ nie za pomoca wodoru w obecnosci palladu na 20 weglu lub za pomoca wodoru in statu nascendi, wytwarzanego na przyklad przez reakcje kwasu z metalem, na przyklad cynku z kwasem octowym, zelaza z wodnym roztworem chlorku amonowego, cyny z kwasem solnym itp. 25 Stosowane jako produkty wyjsciowe ketony o wzorze 2 mozna wytwarzac kilkoma opisanymi ni¬ zej metodami, w których wymienione wzory za¬ wieraja symbole Rr, R2, Y, R', R" i Ar o wyzej podanym znaczeniu. 30 A. Znany N-acetyloimidazol [W. Otting, Ber, 89, 1940/1956] poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzo¬ rze Y—CH2—CO—Ar w odpowiednim rozpuszczal¬ niku organicznym, na przyklad acetonitrylu, ko¬ rzystnie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna 35 w ciagu kilku godzin, po czym odparowuje sie rozpuszczalnik i pozostalosc rozpuszcza w wodzie, ewentualnie przesacza i traktuje odpowiednio za¬ sada, na przyklad roztworem wodorosiarczanu so¬ dowego, az do otrzymania wartosci pH srodowiska 40 okolo 9. Wytraca sie keton 1-aroilometyloimidazo- lowy, który mozna oczyscic przez rozpuszczenie w organicznym rozpuszczalniku i wytracenie w po¬ staci soli addycyjnej z kwasem.B. 2-R'-4(5)-R"-imidazol i halogenek o wzorze 45 Y—CRjR2—CO—Ar miesza sie w odpowiednim rozpuszczalniku, na przyklad w dwumetyloforma- midzie lub nizszym alkanolu i zadany keton wy¬ traca przez dodanie wody. Mozna tez najpierw bromowac keton o wzorze HCR^—Co—Ar za po- 50 moca cieklego bromu w znany sposób, otrzymujac zwiazek o wzorze Br—CRj—R2—CO—Ar, który na¬ stepnie poddaje sie reakcji z 2-R'-4(5)-R"-imida- zolem.C. Znany ester etylowy kwasu 5-metyloimidazo- 55 lo-4-karboksylowego w postaci soli z metalem al¬ kalicznym, korzystnie sodem, miesza sie w tempe¬ raturze wrzenia pod chlodnica zwrotna z odpo¬ wiednim 2-bromometylo-2-Ar-l,3-dwuoksolanem o wzorze 7 w odpowiednim rozpuszczalniku, takim 60 jak dwumetyloformamid, w obecnosci jodku po¬ tasu. Otrzymany ester etylowy kwasu l-<2-Ar-l,3- -dwuoksolan-2-ylo-metylo)-5-metyloimidazolo - 4- karboksylowego o wzorze 8 ekstrahuje sie z mie¬ szaniny poreakcyjnej za pomoca odpowiedniego 65 rozpuszczalnika, takiego jak eter i odparowuje69 904 rozpuszczalnik otrzymujac ester. Mozna tez wy¬ tracic ester traktujac wyciag kwasem, na przyklad kwasem azotowym. Ester lub jego sól poddaje sie nastepnie hydrolizie w znany sposób, otrzymujac odpowiednia pochodna kwasu 4-karboksylowego.Hydrolize prowadzi sie na przyklad przez ogrzewa¬ nie mieszaniny z kwasem do temperatury okolo 250°C w oleju parafinowym az do ustania wydzie¬ lania sie dwutlenku wegla. Otrzymany l-2-Ar-l,3- -dwuoksolan-2-ylo-metylo-imidazol o wzorze 9 mozna wyosobnic przez ekstrakcje i stracanie, jak opisano wyzej w przypadku estru. Produkt ten poddaje sie nastepnie hydrolizie, korzystnie w sro¬ dowisku kwasnym, przeksztalcajac grupe dwuokso- lanowa w grupe karbonylowa i otrzymujac zadany 5-metyloketon o wzorze 2.Alkohole o wzorze 5, stosowane jako produkty wyjsciowe, mozna równiez otrzymac kilkoma ni¬ zej opisanymi metodami.A. W ketonach o wzorze 2 redukuje sie grupe karbonylowa, przeprowadzajac ja w grupe karbi- nolówa, za pomoca odpowiedniego srodka reduku¬ jacego, na przyklad borowodorku sodu, glinowo- dorku litu itp., w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak nizszy alkanol.B. Sól metalu alkalicznego 2-R'-4(5)R"-imidazolu, otrzymana przez dzialanie metanolanu sodu na od¬ powiedni imidazol, poddaje sie reakcji ze zwiaz¬ kiem o wzorze Y—CRjR2—CR(OH)—Ar w ropusz- czalniku organicznym, takim jak dwumetyloforma- mid, a nastepnie do mieszaniny poreakcyjnej do¬ daje sie wody, stracajac zadany alkohol, który wy- osabnia sie znanymi metodami.C. 2-R'-4(5)-R"-imidazol poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 10, prowadzac proces w roz¬ puszczalniku organicznym, takim jak nizszy alka¬ nol, w obecnosci malej ilosci organicznej zasady, na przyklad pirydyny. Do mieszaniny poreakcyj¬ nej dodaje sie wody, stracajac odpowiedni alkohol o wzorze 5, w którym R, Rx i R2 oznaczaja atomy wodoru.Niektóre halogenki o wzorze 7 sa opisane w li¬ teraturze [Feugeas Cl., Buli. Soc. Chim. Fr., 1963 (II), 2568 i Patel A. R., J. Pharm. Sc, 52 (6), 588—593 (1963)], a inne mozna latwo wytwarzac przez bromowanie ketonu o wzorze CH3—CO—Ar, w którym Ar ma wyzej podane znaczenie. Bro¬ muje sie znana metoda, a otrzymany bromek pod¬ daje reakcji z glikolem etylenowym w organicz¬ nym rozpuszczalniku, na przyklad w aromatycz¬ nym weglowodorze, takim jak benzen, toluen, ksy¬ len itp., ewentualnie z dodatkiem malej ilosci kwasu p-toluenosulfonowego. Przebieg reakcji przedstawia schemat 3.Ze wzgledu na obecnosc niesymetrycznych ato¬ mów wegla w zwiazkach o wzorze 1, zwiazki te moga wystepowac w postaci enancjomerów, które mozna rozdzielac znanymi sposobami. Sposób we¬ dlug wynalazku obejmuje wytwarzanie wszystkich izomerów tych zwiazków.W zaleznosci od warunków reakcji, zwiazki o wzorze 1 otrzymuje sie w postaci wolnych zasad lub ich soli. Sole przeprowadza sie w wolne za¬ sady w znany sposób, na przyklad przez dzialanie alkaliami, takimi jak wodorotlenek sodowy lub potasowy. Zasady mozna przeksztalcac kwasami w sole addycyjne, na przyklad kwasów nieorganicz¬ nych, takich jak kwas solny, bromowodorowy, jo- dowodorowy, siarkowy, azotowy, siarkocyjanowy, 5 fosforowy lub kwasów organicznych, takich jak kwas octowy, propionowy, glikolowy, mlekowy, pi- rogronowy, szczawiowy, malonowy, bursztynowy, maleinowy, fumarowy, jablkowy, winowy, cytry¬ nowy, benzoesowy, cynamonowy, migdalowy, me- io tanosulfonowy, etanosulfonowy, hydroksyetanosul- fonowy, p-toluenosulfonowy, salicylowy, p-amino- salicylowy, 2-fenoksybenzoesowy lub 2-acetoksy- benzoesowy.Zwiazki o wzorze 1 i ich addycyjne sole z kwa- 15 sami sa cennymi srodkami do zwalczania grzybów i bakterii, a ich szeroki zakres dzialania uwidocz¬ niono w nizej podanych tablicach. Wyniki podane w tych tablicach uzyskano metoda opisana przez Vanbreuseghema i in., Chemotherapia, 12, 107 20 (1967).Dzialanie tych zwiazków na grzyby okres¬ lano stosujac ciekle srodowisko Sabouraud (1 g neopeptonu Difco i 2 g glikozy Difco w 100 ml destylowanej wody) w probówkach 16X160 mm 25 zawierajacych po 4,5 ml cieklego srodowiska, utrzy¬ mywanych w autoklawie w temperaturze 120°C w ciagu 15 minut. Badany zwiazek rozpuszczono w 50°/o etanolu, wytwarzajac roztwór o stezeniu 20 mg/ml, po czym dodawano destylowanej wody, 30 w celu otrzymania stezenia 10 mg/ml. Z tego roz¬ tworu wytwarzano dalsze, o stezeniach kolejno dziesieciokrotnie mniejszych. Do kazdej probówki zawierajacej 4,5 ml cieklego srodowiska Sabou¬ raud dodawano 0,5 ml roztworu badanego zwiazku, 35 w celu otrzymania roztworów o stezeniach 1000, 500, 100, 10 i 1 mikrogram/ml. Próbe kontrolna przeprowadzano dodajac 0,5 ml destylowanej wody do 4,5 ml srodowiska. Stezenie etanolu w probów¬ kach kontrolnych bylo takie same, jak w probów- 40 kach zawierajacych 1000 i 500 mikrogramów bada¬ nego zwiazku w 1 ml. Nitkowate grzyby hodowano w temperaturze 25°C w ciagu 3 tygodni. Wycinano kwadrat o boku 2 mm i zaszczepiano w cieklym .srodowisku. Do drozdzy stosowano trzydniowa kul- 45 ture w cieklym srodowisku Sabouraud. Do zaszcze¬ piania stosowano 0,05 ml na 1 probówke. Wszystkie kultury hodowano w dwóch egzemplarzach w tem¬ peraturze 25°C w ciagu 14 dni. Pierwsze oznaczenia notowano po uplywie 7 dni, a ostatnie po uplywie 50 14 dni. W tablicach 1, 2a i 2b podano dane zaob¬ serwowane po uplywie 14 dni dla kazdego bada¬ nego zwiazku przy stezeniu 100 mikrogramów na 1 ml kultury. Wyniki notowano przyjmujac jako maksymalny wzrost 4, uzyskany w próbie kontrol- 55 nej. Calkowity brak wzrostu po uplywie 14 dni oznaczano jako 0, a wzrosty posrednie oznaczano 1, 2 i 3.Badania z bakteriami przeprowadzano stosujac pozywke fenolowo-dekstronowa (Difco) i pozywke 60 tryptonowa i roztwory rozcienczane dziesieciokrot¬ nie, jak opisano wyzej przy badaniu dzialania na grzyby, to jest zawierajace 100 i 10 mikrogramów na 1 ml. Do zaszczepiania stosowano 0,1 ml kultu¬ ry 24-godzinnej, rozcienczonej woda destylowana 65 w stosunku 1; 1Q w przypadku Streptococcus pyo*69 904 genes i 0,05 ml tej kultury w przypadku innych mikroorganizmów. Po uplywie 72 godzin oznacza¬ no wyniki, stosujac symbole + lub 0 w razie stwierdzenia wzrostu bakterii lub zahamowania wzrostu. Wyniki podano w tablicach 3a i 3b.Wyniki podane w tablicy 1 dotycza zwiazków aminowych o ogólnym wzorze la, w kótrym Rlf R2, R' i R" oznaczaja atomy wodoru, a znaczenie sym¬ boli Ar, n i Ar' jest podane w tablicy. Wyniki podane w tablicy 2a dotycza zwiazków eterowych o wzorze ogólnym Ib, w którym Rj, R?, R' i R" oznaczaja atomy wodoru, a znaczenie symboli R, 10 8 Ar, n i Ar' jest podane w tablicy. Wyniki podane w tablicy 2b dotycza zwiazków eterowych o wzo¬ rze ogólnym Ib, oznaczonych w tablicy literami, przy czym pelne nazwy tych zwiazków sa podane pod tablica 2b. Wyniki zawarte w tablicy 3a do¬ tycza zwiazków eterowych o wzorze ogólnym Ib, w którym R2, R?, R' i R" oznaczaja atomy wodoru, a R, Ar, n i Ar' maja znaczenie podane w tablicy.Wyniki podane w tablicy 3b dotycza zwiazków ete¬ rowych o wzorze ogólnym Ib, oznaczonych w ta¬ blicy literami, przy czym pelne nazwy tych zwiaz¬ ków sa podane pod tablica 2b.Ar C8H5 CgHs 1 C6H5 C6H5 C6H5 C6H5 C6H5 4-CH3-C6H4 4-Cl-C6H4 4-CH3-C«H4 4-CH3-C«H4 4-Cl-C6H4 4-Cl-C6H4 i 4-Cl-C6H4 | 1 C6H5 CflHs i 4-Cl-C6H4 4-Cl-C6H4 4-F-C,H4 4-F-C6H4 4-F-C,H4 4-F-CflH4 4-F-C,H4 4-F-C,H4 C4H3S *** n 1 2 0 0 1 2 1 1 1 i 1 2 | 0 1 2 1 1 1 0 1 1 1 2 1 0 1 1 Ta Ar' C6H5 C6H5 C6H5 CWL ** 4-Cl-C6H4 C«H5 2-Cl-C6H4 4-Cl-C6H4 4-OCH3-C6H4 4-OCH3-C6H4 CeH5 C6H5 2-Cl-C6H4 C«HB 4-CH,-CflH4 4-OCH3-C6H4 4-CH3-C6H4 CioHu ** C6H5 2-Cl-C6H4 4-OCH3-C6H4 C6H5 4-CH3-C8H4 CioHu ** 4-Cl-6H4 4-Cl-6H4 bli c a 1 Sól 2 HCl 2 HNOa 2 HCl 2 HN03 2 HCl 2 HCl 2 HCl 2 HCl i 2 HCl 2 HCl 2 HN03 2 HCl 2 HCl 2 HN03 2 HCl 2 HCl 2 HCl 2 HCl 3 H20 2 HN03 2 HNO3 2 HNO3 2 HNO3 2 HNO3 2 HNOj 2 HNO3 2 HCl Dzialanie grzybobójcze w 1*| 2 | 3 1 1 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 4 0 1 0 0 0 i 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 Q 0 0 0 0 0 0 0 4 3 3 3 2 1 2 1 0 1 1 2 1 0 1 3 3 4 1 2 ; 2 3 2 2 2 1 0 10C 1" 4 ' 3 3 0 0 3 0 0 0 2 1 0 0 0 0 3 4 0 1 0 2 2 1 0 i 0 0 ) ug/ml 6 | 7 4 4 4 4 3 4 4 2 4 4 4 3 2 0 4 4 4 3 3 3 4 3 3 1 2 1 2 4 4 4 0 1 4 0 0 1 3 2 1 0 0 3 4 4 0 3 0 2 3 0 1 0 1 8 4 4 4 4 4 4 4 0 4 4 4 4 0 4 4 4 4 0 4 4 4 4 4 4 0 4 stezeniu 9 10 4 4 4 4 1 4 4 0 4 4 4 4 4 4 4 4 4 3 4 3 4 3 3 4 0 0 3 3 4 0 0 3 0 0 4 4 4 0 3 0 1 3 4 0 3 3 2 1 0 0 0 0 11 4 3 3 3 1 4 2 0 1 2 2 0 1 0 1 2 4 0 3 2 2 3 1 1 1 0 *) 1 k Microsporum canis 2 « Trlchophyton mentagrophytes 3 »* Trlchophyton rubrum 4 = Phialophora verrucosa 5 = Cryptococcus neoformans 6 = Candida tropicalis **) CnHii^ -tetralil.**?) CHS « 2-tienyl. 7 = Candida albicans 8 = Mucor 9 = Aspergillus fumigatus 10 «= Sporotrichum schenckii 11 = Saprolegnia Tablica 2a Ar I C6H3 4-Cl-C6H4 4-F-C8H4 R II H H H n III 1 1 1 Ar' IV 4-Cl-C6H4 4-Cl-C6H4 4-Cl-C6H4 Sól V HNO3 HNO3 HNO3 Dzialanie grzybobójcze w stezeniu 100 ug/ml 1* T Ooo 2 000 3 000 4 0 0 1 5 K 000 6 1 0 1 7 "iiT 000 8 liii": 0 0 0 9 ooo t 10 0 0 0 u 000 |60 904 9 10 dalszy ciag tablicy 2a Ar I 2,4-(Cl)2-C6H3 2-Cl-C6H4 2,4-(Cl)2-C6H3 4-F-CflH4 4-CH3-C6H4 1 2-CH3C6H4 i 2-CH3-C6H4 4-CH3-C6H4 2-Cl-CeH4 4-Cl-C6H4 4-Cl-C6H4 4-F-C6H4 4-Br-C6H4 2-OCH3-C6H4 4-CH3-C6H4 2-CH3-CgH4 2-OCH3-C6H4 2-Cl-C6H4 2,4-(Cl)rCeH3 4-Br-C6H4 C6H5 C6H5 4-Cl-C6H4 4-Cl-C6H4 C4H2C1S** 2,4-(Cl)2C6H3 2,4-(Cl)2C6H3 C6H5 2,4-(Cl)2-CffH3 4-Cl-C6H4 4-Cl-C6H4 2,4-(Cl)2-CeH3 2,4-(Cl)2-C6H3 4-Cl-C6H4 2,4-(Cl)2-C6H3- 2,4-(Cl)2-C6H3 2,4-(Cl)2-C6H3 2,4-(Cl)2-C6H3 R II H H H H H H H H H H H H H H H H H H H - H CH3 CH3 CH3 CHa H H H H H H H H H H H H H H 1 n |III 1 1 1 1 1 1 1 f 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 0 1 1 1 1 0 0 Ar' 1 IV 4-Cl-C6H4 4-Cl-C6H4 2,4-(Cl)2-C6H3 2,4-(Cl)2-CeH3 2,4-(Cl)2-C6H3 2,4-(Cl)2-C6H3 4-Cl-C6H4 4-Cl-C6H4 2,4-(Cl)2-CfH3 2,4- 2-Cl-C6H4 2-Cl-C6H4 4-Cl-C6H4 2,4-(Cl)2C6H3 2-Cl-C6H4 2-Cl-C6H4 2-Cl-C6H4 2-Cl-C6H4 2-Cl-C6H4 2-Cl-C8H4 4-Cl-C6H4 2,4-(Cl)2-C6H3 4-Cl-C6H4 2,4-(Cl)2-C6H4 2-Cl-CeH4 2-CH3-C6H4 2,6-(Cl)2-C6H3 C6H5 3-OCH3-C6H4 2-CHj-(Jflxi4 2,6-(Cl)2-C6H3 4-N02-C6H4 4-OCH3-C6H4 4-CH3-C6H4 2-F-C6H4 4-F-C6H4 2,4-(N02)rC6H3 4-NH2-C6H4 azotan l-[p-chloro-p-02,6-dwuchlorobenzyloksy-fenylo -2-etyloimidazolu azotan l-[p-chloro-p-(2,4-dwuchlorobenzyloksy)-fenylc -2-etyloimidazolu azotan l-[p-chloro-P-(2,4-dwuchlorobenzyloksy)-fenyle -2-metyloimidazolu azotan l-tp-chloro-p-^e-dwuchlorobenzyloksy-fenylo -2-metyloimidazolu l-[p-(p-chlorobenzyloksy)-a,a-dwumetylofenyloetylo]-i Sól I V 1 HN03 HNOa HN03 HN03 HNOa HN03 HNOa HNO3 HN03 HN03 HN03 HN03 HN03 HNO3 HN03 HN03 HN03 HN03 HN03 HN03 HN03 HN03 HN03 HN03 HNOa HNOa HN03 HNOa HNOs HNOs HNO3 HNOa HNOs HCI • H20 HNOs HNO3 HNOs zasada etylo]- etylo]- etylo]- etylo]- midazol Dzialanie grzybobójcze w stezeniu 100 ug/ml 1* JjL 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 12 "|¥ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 10 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 13 \w 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 10 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 14 "|T 0 0 2 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 1 1 0 0 1 0 0 2 2 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 1 2 0 0 0 0 0 15 1 x 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 '0 0 0 1 2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 0 0 0 0 0 1 6 1 XI 0 0 1 0 0 0 0 1 2 3 3 3 2 0 0 1 3 2 2 0 2 2 3 3 1 0 1 1 2 1 0 2 3 4 4 4 3 0 1 7 JlT 0 0 1 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 "0 0 1 1 0 0 0 0 1* 0 1 0 0 0 1 0 0 1 0 0 0 0 0 2 1 4 4 3 3 0 1 8 [liii 0 0 4 0 0 2 0 1 1 1 0 4 0 4 4 4 4 1 0 0 0 0 0 1 0 4 3 3 2 1 1 3 1 3 1 1 3 3 4 4 2 2 0 19 Ilu 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 ° 0 0 0 0 0 10 0 0 0 0 0 0 2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 ° 4 4 4 3 0 3 0 110 "lii" 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0- 0 0 0 0 0 2 2 0 0 0 0 0 In £xvT 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 1 0 0 0 1 0 0 0 1 0 0 0 0 2 2 1 1 0 0 0 *) grzyby jak w tablicy 1, **) C4H2C1S = 5-chloro-2-tienyl.T a b 1 i c a2b c.d. tablicy 2b Badany zwiazek G H I J K L Dzialanie grzybobójcze w stezeniu 100 ug/ml 1 1 0 0 0 0 1 2 000000 3 000000 4 0 1 3 0 1 2 5 0 1 3 1 0 1 6 4 4 4 2 3 4 7 1 4 3 2 1 2 8 4 4 4 1 2 2 9 0 0 4 0 1 3 10 0 0 0 0 0 0 11 0 0 3 0 2 1 Badany zwiazek A B C D E F Dzialanie grzybobójcze w stezeniu 100 ug/ml 1 0 2 0 0 0 1 2 000000 3 0 0 0 0 0 1 4 1 1 3 0 4 2 5 0 0 0 0 1 1 6 3 4 3 0 4 4 7 0 4 0 0 2 2 8 | 9 4 0 4 4 4 4 2 3 3 0 3 3 10 0 1 0 0 2 0 11 0 1 3 0 2 269 904 11 Badany zwiazek M N O P Q R S T U V W x ¦ Y Z AA BB 1 CC DD Dzialanie grzybobójcze 100 ug/ml 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 3 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 4 3 0 1 1 3 3 2 1 0 2 2 3 3 0 1 2 1 1 » 3 0 0 1 2 3 1 0 0 0 0 2 2 0 2 0 0 0 6 | 7 4 3 4 3 4 4 4 2 3 3 3 4 4 4 4 2 2 2 4 0 0 0 1 2 3 0 0 1 1 4 4 1 2 0 0 0 c.d . tablicy 2b ; w stezeniu .8 3 1 2 1 4 4 4 1 2 2 3 2 4 4 4 3 3 1 9 10 1 0 0 0 0 3 1 0 0 0 0 1 3 1 0 0 0 1 2 0 0 0 3 1 0 0 0 0 0 0 1 0 0 1 0 1 111 3 0 0 0 2 3 2 0 0 1 0 3 1 4 0 1 1 3 1 Nazwy zwiazków wymienionych w tablicy 2b A azotan 14p-chloro-P-(2,4-dwuchlorobenzylo- ksy)-fenyloetylo]-5-metyloimidazolu B azotan l-[p-chloro-p-(i2,4-dwuchlorobenzylo- ksy)-fenyloetylo]-2,4- dwumetyloimidazolu C azotan (+) l-{2,4-dwuchloro-P-(2,4-dwuchloro- benzyloksy)-fenyloetylo]-imidazolu D azotan (—) l-[2,4-dwuchloro-p-{2,4-dwuchloro- benzyloksy)-fenyloetylo]-imidazolu E azotan l-[2,4,6-trójchloro-p-(2,4-dwuchloroben- zyloksy)-fenyloetylo]-imidazolu F azotan l-[2,4,6-trójchloro-P-(2,6-dwuchloroben- zyloksy)-fenyloetylo]-imidazolu G azotan l-[2,4-dwuchloro-P-(3,4-dwumetyloben- zyloksy)-fenyloetylo]-imidazolu H azotan l-[2,4-dwuchloro-P-(p-jodobenzyloksy)- -fenyloetylo]-imidazolu I azotan l-[2,4-dwuchloro-P-(2-metoksy-4-nitro- benzyloksy)-fenyloetylo]-imidazolu 12 J azotan a-[M2,4-dwuchlorofenylo)-2-(l-imida- zolilo)-etoksy]-p-toluenonitrylu K azotan l-[3,4-dwuchloro-(3-(2,4-dwuchloroben- zyloksy)-fenyloetylo]-imidazolu 5 L azotan l-[3,4-dwuchloro-M2,6-dwuchloroben- zyloksy)-fenyloetylo ]-imidazolu M azotan l-[3,4-dwuchloro-fH3,4-dwuchloroben- zyloksy)-fenyloetylo ]-imidazolu N azotan l-[2,4-dwuchloro-0-(3,4-dwuchloroben- 10 zyloksy)-fenyloetylo]-imidazolu O azotan l-[0-chloro-p-(3,4-dwuchlorobenzylo- ksy)-fenyloetylo]-imidazolu P azotan l-[M3,4-dwuchlorobenzyloksy)-p-fluo- rofenyloetylo]-imidazolu 15 Q azotan l-[3,4-dwuchloro-P-(p-chlorobenzylo- ksy)-fenyloetylo]-imidazolu R azotan l-[2,6-dwuchloro-P-(2,4-dwuchloroben- zyloksy)-fenyloetylo]-imidazolu S azotan l-[2,6-dwuchloro-M2,6-dwuchloroben- 20 zyloksy)-fenyloetylo]-imidazolu T azotan l-[2,6-dwuchloro-P-{p-chlorobenzylo- ksy)-fenyloetylo]-imidazolu U azotan l-[2,5-dwuchloro-P-(p-chlorobenzylo- ksy)-tfenyloetylo] -imidazolu 25 V azotan l-[2,5-dwuchloro-p-(2,6-dwuchloroben- zyloksy)-fenyloetylo] -imidazolu W azotan l-[2,5-dwuchloro-fl-(2,4-dwuchloroben- zyloksy)-fenyloetylo] -imidazolu X azotan l-{2,5-dwuchloro-P-(2,5-dwuchloroben- 30 zyloksy)-fenyloetylo]-imidazolu Y azotan l-[P-(p-III-rzed.butylolbenzyloksy)-2,4- -dwuchloro-fenoloetylo]-imidazolu Z azotan l-[2,4-dwuchloro-P-(p-kumenylometo- ksy)-fenyloetylo]-imidazolu 35 AA azotan l-[2,6-dwuchloro-P- loksy)-fenyloetylo]-imidazolu BB azotan l-[p-chloro-P-i(2,6-dwuchlorobenzylo- ksy)-a,a-dwumetylofenyloetylo]-imidazolu CC azotan l-[p-chloro-p-(p-fluorobenzyloksy)-a,a- 40 -dwumetylofenyloetylo]-imidazolu DD azotan l-[p-chloro-PH(2,4-dwuchlorobenzylo- ksy)-a,a-dwumetylofenyloetylo]-imidazolu.Tablica 3a Ar C6H5 4-Cl-C6H4 4-F-C6H4 2,4-Cl2-C6H3 2TC1-C6H4 2,4-Cl2-CgH3 4-F-C6H4 4-CH3-C6H4 2-CIi3-CgH4 2-CH3-CgIl4 4-CH3-C6H4 2-Cl-C6H4 2-Cl-C6H4 4-Cl-C6H4 4-F-C6H4 4-Br-C6H4 R H H H H H H H H H H H H H H H H n 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 Ar' 4-Cl-C6H4 4-Cl-C6H4 4-Cl-C6H4 4-Cl-C6H4 4-Cl-C6H4 2,4-Cl2-C6H3 2,4-Cl2-C6H3 2,4-Cl2-C6H3 2,4-Cl2-C6H3 4-Cl-C6H4 4-Cl-C6H4 2,4-Cl2-CflH3 2,4-Cl2-C6H3 2-Cl-C6H4 2-Cl-C6H4 4-Cl-C6H4 Zasada lub sól HNOg HNOs HN03 HNOg HNO3 HNO3 HNO3 HNO3 HNO3 HNO3 HNO3 HNO3 HNO3 HNO3 HNO3 HNO3 Dzialanie bak- 1 teriobójcze w stezeniu 10 ug/ml | 1* 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 0 0 0 0 0 0 + + 0 0 0 0 0 0 0 0 3 | 0 0 0 0 0 — 0 0 0 0 0 0 0 0 0 014 d.c. tablicy 3a Ar 2-OCH3-C6H4 4-CH3-CftH4 2-CH3-C6H4 2-OCH3-C6H4 2-Cl-C6H4 2,4-Cl2-C8H3 4-Br-C6H4 C6H5 C6H5 4-Cl-C6H4 4-Cl-C6H4 5-Cl-C4H2S **) 2,4-Cl2-C6H3 2,4-Cl2-C6H3 C6H5 2,4-Cl2-C6H5 4-Cl-C6H4 4-Cl-C6H4 2,4-012-0^3 2,4-Cl2-C6H3 4-Cl-C6H4 2,4-Cl2-C6H3 1 2,4-Cl2-C6H3 2,4-Cl2-C6H, 2,4-Cl2-C6H3 1 R H H H H 1 H H H CH3 CH3 CH3 CH3 H H H H H H H H H H H H H H n 0 0 Ar' 2,4-Cl2-C6H3 2-Cl-C6H4 2-Cl-C6H4 2-Cl-C6H4 2-Cl-C6H4 2-Cl-C6H4 2-Cl-C6H4 4-Cl-C6H4 2,4-Cl2-C6H3 4-Cl-C6H4 2,4-Cl2-C6H3 2-Cl-C6H4 2-Cxi3-CgH4 2,6-Cl2-C6H3 CeH5 3-OCH3-C6H4 ^2-Cxi3-CgH4 2,6-Cl2-CgH3 4-N02-C6H4 4-OCH3-C6H4 4-CH3-C6H4 2-F-C6H4 4-F-C6H4 2,4-(N02)2-C6H3 4-NH2-C6H4 Zasada lub sól HN03 IJN03 HNOs HN03 HN03 HNOs HN03 HNOs HN03 HN03 HNOa HN03 HN03 HN03 HNOs HNOa HN03 HN03 1 HN03 HN03 HCl-HjO HN03 HNOs HNO zasada Dzialanie bak¬ teriobójcze w stezeniu 10 ug/ml | 1* 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 o . 0 0 0 2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 + 0 0 0 0 0 0 0 0 + + 3 0 0 0 0 0 0 0 — — — — — 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 Ze wzgledu na wspomniane wyzej wlasciwosci grzybobójcze i bakteriobójcze, zwiazki wytwarza¬ ne sposobem wedlug wynalazku oraz ich addycyj¬ ne sole z kwasami stanowia cenne skladniki czyn¬ ne srodków grzybobójczych i bakteriobójczych. W srodkach tych zwiazki o wzorze 1 stosuje sie wraz z odpowiednimi rozpuszczalnikami lub rozcienczal¬ nikami, w postaci emulsji, zawiesin, dyspersji lub masci, jak równiez z nosnikami stalymi lub pól¬ stalymi, ze zwyklymi mydlami, srodkami pioracy¬ mi i substancjami dyspergujacymi, ewentualnie z dodatkiem znanych substancji o dzialaniu owado¬ bójczym, grzybobójczym i/lub bakteriobójczym lub z dodatkiem substancji obojetnych.Jako stale nosniki stosuje sie rózne porowate i sproszkowane substancje nieorganiczne lub or¬ ganiczne, na przyklad trójfosforan wapniowy, we¬ glan wapniowy w postaci preparowanej kredy lub zmielonego wapienia, a takze kaolin, bolus, ben¬ tonit, talk, krzemionke i kwas borowy, jak rów¬ niez sproszkowany korek, trociny itp. Skladnik czynny miesza sie z nosnikiem na przyklad przez mielenie lub obojetny nosnik nasyca sie roztwo¬ rem skladnika czynnego w latwo lotnym rozpusz¬ czalniku, który nastepnie usuwa sie przez ogrze- * wanie lub odsaczenie pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Dodajac srodków zwilzajacych i/lub dysper¬ gujacych, otrzymuje sie proszki dajace sie zwil¬ zac. 0 =brak wzrostu — = nie badano *) 1. Erysipelothrix insidiosa 2. Staphylococcus hemolyticus 3. Streptococcus pyogenes **) = tienyl.Tablica 3b Badany zwiazek A B C D E F G H I J K L M N O P Q s u V w X Y Z AA BB DD 1 Dzialanie bakterio¬ bójcze w stezeniu 1 10 ug/ml 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 + 0 0 0 0 0 0 0 0 1 o ¦ '0 0 ' ° 0 0 1 2 0 + 0 ¦ o 0 0 0 + + + 0 + 0 0 0 + + 0 0 0 + 0 0 + 0 + 3 0 0 0 0 0 0 0 0 0 4- 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 + 0 0 0 0 069 904 15 Jako obojetne rozpuszczalniki korzystnie stosuje sie rozpuszczalniki nie bedace latwopalnymi, moz¬ liwie nie majace zapachu i nietoksyczne dla zwie¬ rzat cieplokrwistych i roslin. Takimi rozpuszczalni¬ kami sa oleje o wysokiej temperaturze wrzenia, 5 na przyklad oleje roslinne i rozpuszczalniki o niz¬ szej temperaturze wrzenia, majace temperature zaplonu powyzej 30°C, na przyklad izopropanol, sulfotlenek dwumetylu, uwodornione naftaleny i alkilonaftaleny. Oczywiscie mozna stosowac mie- 10 szaniny rozpuszczalników. Roztwory zwiazków o wzorze 1 wytwarza sie w zwykly sposób, ewen¬ tualnie z dodatkiem substancji ulatwiajacych roz¬ puszczanie. Srodki wedlug wynalazku stosuje sie równiez w postaci emulsji lub zawiesin skladnika 15 czynnego w wodzie lub odpowiednim rozpuszczal¬ niku obojetnym, jak równiez w postaci koncentra¬ tów do wytwarzania takich emulsji, majacych za¬ dane stezenie. W tym celu skladnik czynny mie¬ sza sie z srodkiem dyspergujacym lub emulguja- 2o cym. Skladnik czynny moze tez byc rozpuszczony lub zdyspergowany w odpowiednim obojetnym rozpuszczalniku i mieszany zaraz lub pózniej z substancja dyspergujaca lub emulgujaca.Mozna takze stosowac nosniki pólstale, w po- 25 staci masci, past lub wosków, do których dodaje sie skladnik aktywny, ewentualnie z dodatkiem substancji ulatwiajacych rozpuszczanie i/lub emul¬ gatorów. Przykladem takich nosników jest waze¬ lina. 30 Srodki wedlug wynalazku mozna tez stosowac w postaci aerozoli, rozpuszczajac lub dyspergujac zwiazki o wzorze 1 w odpowiednich rozpuszczal¬ nikach lub nosnikach, na przyklad w dwufluoro- dwuchlorometanie lub innych lotnych rozpuszczal- 35 nikach. Srodki w postaci aerozoli nadaja sie zwla¬ szcza do zwalczania grzybów i bakterii w pomiesz¬ czeniach zamknietych i do opryskiwania roslin w celu zabezpieczenia ich przed zarazeniem grzyba¬ mi lub bakteriami. Srodki wedlug wynalazku sto- 40 suje sie w znany sposób, na przyklad przez opy¬ lanie, opryskiwanie, smarowanie, nasycanie nimi przedmiotów lub zanurzaniu tych przedmiotów w cieklych srodkach. Stosowane z odpowiednimi nos¬ nikami, srodki wedlug wynalazku w postaci roz- 45 tworów, zawiesin, proszków, emulsji, masci itp. dzialaja silnie nawet przy znacznym rozcienczeniu, na przyklad wynoszacym 0,1—10°/o wagowych w stosunku do ilosci gotowego srodka.Srodki wedlug wynalazku moga byc stosowane 50 we wszystkich postaciach, w jakich stosuje sie znane srodki grzybobójcze i bakteriobójcze, a mia¬ nowicie w postaci zawiesin, proszków do opylania, roztworów, masci itp. Ponizej podano kilka przy¬ kladowych receptur preparatów wedlug wynalaz- 55 ku. W przypadkach tych, o ile nie zaznaczono inaczej, czesci i procenty oznaczaja czesci i pro¬ centy wagowe.Przyklad I. W celu otrzymania • preparatu w postaci zawiesiny stosuje sie nastepujace sklad- 60 niki: 1 kg l-[Mp-chlorobenzyloksy)-fenyloetylo]- -imidazolu, 2 litry technicznego ksylenu, 350 ml srodka powierzchniowo czynnego Atlox 4855 wy¬ twarzanego przez Atlas Powder Co., Wilmington, USA. Substancje czynna rozpuszcza sie w ksyle- 65 16 nie, miesza z woda i emulguje za pomoca srodka powierzchniowo czynnego.Przyklad II. W celu wytworzenia preparatu w postaci proszku do opylania, 20 czesci l-[2,4- 5 -dwuchloro-p-(p-ehlorobenzyloksy) - fenyloetylo]- -imidazolu miele sie w mlynie kulowym z 360 czesciami talku, dodaje 8 czesci oleiny i miele dalej, a nastepnie dodaje 4 czesci szlamowanej kredy. Otrzymany proszek mozna latwo rozpylac, przy czym ma on duza przyczepnosc i moze byc stosowany do opylania roslin.Przyklad III. W celu otrzymania proszku w postaci roztworu, 5 czesci l-[p-chloro-P-(2,6- -dwuehlorobenzyloksy)-fenyloetylo]-imidazolu roz¬ puszcza sie w 95 czesciach alkilowanego naftalenu.Otrzymuje sie preparat, który nadaje sie do opry¬ skiwania scian, podlóg itp., w celu chronienia ich przed dzialaniem grzybów.Przyklad IV. W celu otrzymania preparatu w postaci pasty, 10 czesci azotanu l-[2,4-dwuchlo- ro-|3-(2,4-dwuchlorobenzyloksy) - fenyloetylo]-imi- dazolu rozpuszcza sie w ogrzanej, cieklej mieszani¬ nie 400 czesci glikolu polietylenowego 400 i 590 czesci glikolu polietylenowego 1500. Roztwór mie¬ sza sie chlodzac i otrzymuje sie pastowaty prepa¬ rat, skuteczny przeciwko grzybom i bakteriom. PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL