PL69629B1 - - Google Patents

Description

Opublikowano: 20.08.1974 69629 KI. 12p,10/01 MKP C07d 53/00 Wspóltwórcy wynalazku: Herbert Arnold, Norbert Brock, Hans-Dieter Lenke, Klaus Molge, Rolf Rebling, Dietrich Vogelsang Wlasciciel patentu: Asta-Werke Aktiengesellschaft Chemische Fabrik, Brack- wede/Westf. (Niemiecka Republika Federalna) Sposób wytwarzania nowych N,N'-dwupodstawionych dwuzacyklo- alkanów alkilowanych przy atomie wegla ukladu heterocyklicznego Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania no¬ wych N,N'-dwupodstawionych dwuazocykloalków alkilo¬ wanych przy atomie wegla ukladu heterocyklicznego o wzorze ogólnym 1, w którym Ri, R2, R3 i R4 ozna¬ czaja atomy wodoru lub niskoczasteczkowe rodniki alkilowe o 1—2 atomach wegla, przy czym jeden lub dwa z symboli Ri — R4 oznacza taki rodnik alkilowy, m oznacza liczbe 0 lub 1, n oznacza liczbe 2 lub 3, oraz ich dopuszczalnych farmakologicznie soli addy¬ cyjnych z kwasami.Znane sa juz acykliczne lub cykliczne N,N'-dwupod- stawione dwuaminy o dzialaniu rozszerzajacym naczy¬ nia wiencowe, na przyklad zwiazki o wzorze ogól¬ nym 2, podane w wylozeniowym opisie patentowym Niemieckiej Republiki Federalnej nr 1182 239. Zaden z podanych zwiazków nie znalazl zastosowania w prak¬ tyce. Jako produkt handlowy dostepny jest na przy¬ klad dwuchlorowodorek N,N'-dwumetylo-N,N'-bis-[3-(3', 4',5'- trójmetoksybenzoiloksy)-propylo]- etylenodwuami- ny, opisany w austriackim opisie patentowym nr 231 432.W dalszym ciagu prowadzone sa prace majace na celu wytwarzanaie zwiazków o coraz lepszych wlasci¬ wosciach chemoterapeutycznych, farmakologicznych i innych.Otrzymane sposobem wedlug wynalazku nowe zwiaz¬ ki o wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wy¬ zej podane znaczenie, odznaczaja sie silnym dzialaniem rozszerzajacym naczynia wiencowe. Nalezy je zaliczyc do najskuteczniejszych srodków rozszerzajacych naczy¬ nia wiencowe.Korzystne sa zwiazki o wzorze 1 oraz ich farma¬ kologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami, w których we wzorze 1 symbol n oznacza liczbe 3, sym¬ bole Ri i R2 oznaczaja atomy wodoru, m oznacza liczbe 0, a wówczas R3 oznacza grupe metylowa lub etylowa i R4 oznacza atom wodoru, grupe metylowa lub etylowa, albo n oznacza liczbe 3, symbole Ri i R2 oznaczaja atomy wodoru, m oznacza liczbe 1, a wów¬ czas R3 oznacza grupe metylowa i R4 oznacza atom wodoru.Dopuszczalnymi farmakologicznie solami sa zwlasz¬ cza chlorowodorki, siarczany, maleiniany, emboniany, cytryniany i winiany.Szczególnie korzystne sa zwiazki o wzorze 3 oraz ich farmakologiczne dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.W toku farmakologicznych badan stwierdzono, ze 20 zwlaszcza zwiazek o wzorze 3 w postaci dwuchloro- wodorku jest ponad 2,5 krotnie skuteczniejszy w pod¬ wyzszaniu ukrwienia miesnia sercowego u psów od stosowanego w praktyce dwuchlorowodorku N,N'-dwu- metylo-N,N'-bis-[3-(3/,4/,5/-trójmetoksybenzoiloksy)- pro- 25 pylo]-etylenodwuaminy (o nazwie handlowej Hexo- bendin).Ukrwienie miesnia sercowego oznaczano za pomoca sond cieplnych u psów poddanych narkozie morfina — chloral — uretan [patrz metoda Betz, Braasch i Hen- 30 sel, Arzeneimittelforschung 11, strony 333—336 (1961)1, 10 13 6962969629 W celu ilosciowego zbadania zaleznosci dzialania od dawki porównano dzialanie preparatów z dzialaniem ustalonej dawki (1 mg/kg) znanego srodka wiencowego o nazwie Prenyloamin (lindner, Arzneimittelforschung 10, str. 569—573, (1960), jako DE 1,00 ekstrapolowano z krzywych zaleznosci dzialania od dawki) dawki rów¬ ne pod wzgledem dzialania 1 mg/kg Prenyloaminy (N- -[3'-fenylopropylo-(2')] 1,1-dwufenylo-propylo- (3)-amina).Do porównania sluzyl preparat handlowy Heksobendin (N,N'-dwumetylo-N,N'-bis- [3-(3',4',5'-trójmetoksybenzo- iloksy)-propylo]-etylenodwuamina). Wyniki podano ni¬ zej w tablicy.Tablica Dzialanie na ukrwienie miesnia sercowego u psa1 Zwiazek wytworzony wedlug przykladu: Liczba zwierzat DE 1,002) mol/kg Wzgledna sku¬ tecznosc Hexo- bendin = 1,00 I V VII vm X Hexobendin 20 20 15 15 15 25 0,064 0,086 0,12 0,11 0,071 0,17 2,66 1,98 1,42 1,55 2,39 1,00 Sposób wytwarzania nowych zwiazków o ogólnym wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, polega wedlug wyna¬ lazku na tym, ze okolo 2 moli pochodnej kwasu 3,4,5- -trójmetoksybenzoesowego o wzorze ogólnym 4 podda¬ je sie reakcji z okolo 2 molami zwiazku o wzorze ogólnym 5 i okolo 1 molem dwuazocykloalkanu o wzo¬ rze ogólnym 6, przy czym w podanych wzorach 4,5 i 6 symbol X oznacza atom chlorowca, korzystnie atom chloru, a wówczas Y oznacza grupe hydroksylowa, alba X oznacza grupe OMe, a wówczas Y oznacza atom chlorowca, korzystnie chloru lub bromu i Me oznacza kation metalu alkalicznego, Hal oznacza atom chlo¬ rowca, korzystnie atom chloru, Ri, R2, R3, R4, min maja znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1.Korzystnie reakcje w sposobie wedlug wynalazku prowadzi sie stopniowo, a mianowicie najpierw pod¬ daje sie reakcji równomolowe ilosci zwiazków o ogól¬ nych wzorach 4 i 5, w których to wzorach 4 i 5 wszy¬ stkie symbole maja wyzej podane znaczenie] otrzymu¬ jac zwiazek o wzorze ogólnym 7, w którym Hal oznacza atom chlorowca, korzystnie atom chloru lub bromu, a n ma znaczenie podane przy omawianiu wzo¬ ru 1, po czym okolo 2 moli tego otrzymanego zwiaz¬ ku o wzorze ogólnym 7 poddaje sie reakcji z okolo 1 molem zwiazku o wzorze ogólnym 6, w których to wzorach 6 i 7 wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, otrzymujac zwiazek o wzorze 1, albo naj¬ pierw poddaje sie reakcji okolo 2 moli zwiazku o wzo¬ rze ogólnym 5 z okolo 1 molem zwiazku o wzorze ogólnym 6, w których to wzorach 5 i 6 wszystkie sym- 10 15 20 1 Narkoza: morfina (2 mg/kg podskórnie) + chloro-uretan 30 (32 + 400 mg/kg dozylnie). 2 dawka odpowiadajaca pod wzgledem dzialania 1 mg/kg Pre¬ nyloaminy. 35 40 45 50 55 60 65 bole maja wyzej podane znaczenie, otrzymujac zwiazek o wzorze 8, w którym Y ma znaczenie podane przy omawianiu wzorze 5, a iR, R2, R3, R4, m i n maja znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, po czym okolo 1 mol tego otrzymanego zwiazku o wzorze 8 poddaje sie reakcji z okolo 2 molami zwiazku o wzo¬ rze ogólnym 4, w których to wzorach 8 i 4 wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, otrzymujac zwiazek o wzorze 1.Reakcje prowadzi sie korzystnie w obecnosci odpo¬ wiedniego obojetnego rozpuszczalnika organicznego, na przyklad alkoholu, eteru, takiego jak dioksan, aroma¬ tycznego weglowodoru, takiego jak benzen, toluen lub ksylen, lub zwlaszcza dwumetyloformamidu, w podwyz¬ szonej temperaturze, zwlaszcza w temperaturze od oko¬ lo 100°C do okolo 180°C lub do temperatury wrzenia stosowanego rozpuszczalnika. Jako zwiazki o wzorze 4, w których X ma inne znaczenie niz grupa OMe, szcze¬ gólnie korzystne okazaly sie chlorki kwasowe, przy czym w korzystnej postaci wykonania sposobu wedlug wynalazku reakcje prowadzi sie w obecnosci obojet¬ nego rozpuszczalnika organicznego oraz srodka wiaza¬ cego kwas, zwlaszcza takiego jak trzeciorzedowa ami¬ na, na przyklad trójetyloamina.Jako obojetne rozpuszczalniki organiczne mozna sto¬ sowac przy tym zwlaszcza etery, na przyklad dioksan, lub weglowodory aromatyczne, na przyklad benzen, toluen, lub ksylen. Na tej drodze postepowania w spo¬ sobie wedlug wynalazku reakcje prowadzi sie korzyst¬ nie w temperaturze podwyzszonej, w szczególnosci w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej. Zamiast zasadowych zwiazków o wzorze 6 lub 8 mozna stoso¬ wac równiez ich sole, przy czym wówczas proces pro¬ wadzi sie w obecnosci srodka wiazacego kwas, takiego jak potaz lub trzeciorzedowa amina.Skladniki reakcji korzystnie wprowadza sie w ilos¬ ciach równowaznikowych. Zwiazki zasadowe mozna stosowac równiez w nadmiarze, przy czym nadmiar sluzy jako srodek wiazacy kwas.Otrzymane zasady o wzorze 1 mozna ewentualnie przeprowadzic w sole addycyjne z kwasami lub z otrzy¬ manych soli uwolnic zasady o wzorze 1.Zwiazki o wzorze 8 otrzymane jako produkty po¬ srednie mozna takze wytworzyc przez reakcje zwiaz¬ ków o wzorze ogólnym 9, w którym Ri, R2 maja zna¬ czenie podane przy omawianiu wzoru 1 a Y oznacza grupe hydroksylowa z dwuhalogenkami alkilenu o ogól¬ nym wzorze 10, w którym R3, R4 i m maja znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, a Hal oznacza atom chlorowca, korzystnie atom chloru lub bromu.Dwuhalogenki dwuamin o wzorze 8, w którym Y oznacza atomy chlorowca, mozna tez wytworzyc przez reakcje poprzednio otrzymanego zwiazku o wzorze 8, w którym Y oznacza grupe hydroksylowa, na przyklad z chlorkiem lub bromkiem tionylu.Wytwarzanie zwiazków o wzorze 6 podano na przy¬ klad w nastepujacych publikacjach: L. J. Kitchen u.E. S. Hanson, AM. Soc. 73, strona 1838 (1951), T. Is- higuro et al., J. pharm. Soc. Japan [Yakugakuzasschi] 78 strona 229 (1958), ref. C. A. 52, 11862a (1958) oraz F. Poppelsdorf u. R. Meyerly J. org. Chem. 26, 131, (1961).Nizej podane przyklady blizej objasniaja sposób wy¬ twarzania wedlug wynalazku.69629 Przyklad I. 23 g (0,1 mola) chlorku 3,4,5-trój- metoksybenzoilu i 9,5 g (0,1 mola) l,3-propylenoehloro« hydryny ogrzewano w ciagu 3 godzin do temperatury 100°C, po czym dodano 50 ml dwumetyloformamidu, 5 g (0,05 mola) 2-metylopiperazyny i 6,9 g (0,05 mola) weglanu potasu i ogrzewano mieszajac, w ciagu 20 go¬ dzin w temperaturze 120°C. Po rozoienczentiu 300 ml lodowatej wody doprowadzono do wartosci pH 10 i ekstrahowano chlorkiem metylenu. Faze organiczna ekstrahowano rozcienczonym kwasem solnym, po czym kwasna faze po zalkalizowaniu ekstrahowano eterem i osuszono. Po odpedzeniu (oddestylowaniu) rozpuszczal¬ nika otrzymano 6,1 g oleju. Olej rozpuszczono w ben¬ zenie, do którego dodano okolo 20% etanolu oraz za¬ sade, na przyklad amoniak lub trójetyloamine, po czym chromatografowano na zelu kwasu krzemowego. Eluat rozpuszczono w mieszaninie skladajacej sie z acetonu i eteru i produkt wytracono eterem zakwaszonym kwa¬ sem solnym. Po przekrystalizowaniu z izopropanolu otrzymano dwuchlorowodorek N,N'-bis-[y-(3',4',5'-trój- metoksybenzoiloksy)-propylo]-2-metylopiperazyny o tem¬ peraturze topnienia 185—190° z wydajnoscia 3,8 g (11 % wydajnosci teoretycznej).Przyklad II. 0,2 mola chlorku 3,4,54rójmetoksy- benzoilu ogrzewano razem z 0,24 mola 3-chloropropa- nolu-1 w bezwodnym toluenie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin. Wytworzony 3,4,5-trójmetoksybenzoesan 3'-chloropropylowy przekry¬ stalizowano z ligrany, otrzymujac produkt o tempera¬ turze topnienia 61°C. 40,4 g (0,14 mola) tak wytworzo¬ nego 3,4,5-trójmetoksybenzoesanu 3'-chloropropylowego oraz 7 g (0,07 mola) metylopiperazyny i 7 g (0,07 mo¬ la) K2CO3 ogrzewano w 70 ml dwumetyloformamidu przy mieszaniu w ciagu 25 godzin do temperatury 120°C. Mieszanine reakcyjna rozpuszczono w wodzie i ekstrahowano dwukrotnie chlorkiem metylenu. Polaczo¬ ne wyciagi przemyto woda z faza organiczna i osuszo¬ no nad siarczanem sodu. Po oddestylowaniu rozpusz¬ czalnika otrzymanego 34 g (80% wydajnosci teoretycz¬ nej) surowej zasady. 25 g (0,04 mola) surowej zasady rozpuszczono w 100 ml acetonu i zadano równa obje¬ toscia absolutnego eteru, po czym przy mieszaniu wy¬ tracono dwuchlorowodorek za pomoca absolutnego ete¬ ru zakwaszonego kwasem solnym. Osad przekrystalizo¬ wano z izopropanolu z dodatkiem wegla kostnego.Otrzymano dwuchlorek N,N'-bis-[Y-(3',4',5'-trójmeto- ksybenzoiloksy)-propylo]-2-metylopiperazyny o tempera¬ turze topnienia 185—190°C. Produkt ten zmieszany z produktem otrzymanym wedlug przykladu I nie wyka¬ zuje depresji temperatury topnienia.Przyklad III. Mieszanine skladajaca sie z 40,4 g (0,14 mola) wytworzonego jak w przykladzie II estru 3'-chloropropylowego kwasu 3,4,5-trójmetoksybenzoeso- wego, 8,0 g (0,07 mola) cis-2,5-dwumetylopiperazyny i 9,7 g (0,07 mola) K2CO3 ogrzewano w 70 ml dwume¬ tyloformamidu przy mieszaniu w ciagu 25 godzin do temperatury 120°C. Ochlodzona mieszanine reakcyjna wprowadzono do wody i wytracony olej ekstrahowano eterem. Polaczone wyciagi eterowe przemyto dwukrot¬ nie woda, po czym faze eterowa wytrzasano z 2n kwa¬ sem solnym. Kwasna faze natychmiast oddzielono, z której po krótkim czasie wykrystalizowal dwuchlorowo¬ dorek, który z kolei odsaczono i przekrystalizowano w etanolu.Otrzymano dwuchlorowodorek N,N'-bis-[v-(3,,4',5'- -trójmetoksybenzoiloksy)-propylo]- cis-2,5- dwumetylopi^ 5 perazyny o temperaturze topnienia 207—209°C.Przyklad IV. Mieszanine skladajaca sie z 40,4 g (0,14 mola) wytworzonego jak w przykladzie II estru 3'-chloropropylowego kwasu 3,4,5-trójmetoksybenzoeso- 10 wego, 8,0 g (0,07 mola) trans-2,5-dwumetylopiperazyny i 9,7 g (0,07 mola) K2CO3 ogrzewano w 70 ml dwume¬ tyloformamidu przy mieszaniu w ciagu 25 godzin do temperatury 120°C. Ochlodzona miszanine reakcyjna wprowadzono do wody, po czym wytracony produkt 15 ekstrahowano kilka razy chlorkiem metylenu. Polaczo¬ ne wyciagi przemyto dwukrotnie woda. Przy nastep¬ nym wytrzasaniu fazy chlorku metylenu z 2n kwasem solnym wykrystalizowal dwuchlorowodorek, który od¬ saczono i przekrystalizowano z dwumetyloformamidu. 20 Otrzymano dwuchlorowodorek N,N'-bis-[Y-(3'4'5'- -trójmetoksybenzoiloksy)-propylo]-trans-2,5- dwumetylo- piperazyny o temperaturze topnienia 220—221°C.Przyklad V. Mieszanine skladajaca sie z 40,4 g 25 (0,14 mola) wytworzonego jak w przykladzie II estru 3'-chloropropylowego kwasu 3,4,5'-trójmetoksybenzoeso- wego, 8,0 g (0,07 mola) 2-etylopiperazyny i 9,7 g (0,07 mola) K2CO3 ogrzewano w 70 ml dwumetyloformami¬ du, mieszajac, w ciagu 22 godzin do temperatury 30 120°C. Ochlodzona mieszanine reakcyjna wprowadzono do wody, a wytracony produkt dwukrotnie ekstraho¬ wano eterem, po czym polaczone wyciagi przemyto kil¬ kakrotnie woda. Roztwór eterowy wytrzasano doklad¬ nie z 2n kwasem solnym, po czym szybko oddzielono 35 kwasna faze. Po krótkim czasie wykrystalizowal z niej dwuchlorowodorek, który odsaczono i przekrystalizo¬ wano z izopropanolu^ Otrzymano dwuchlorowodorek N,N'-bis-[y-3',4',5'- trójmetoksybenzoiloksy)-propylo]- 2-etylopiperazyny o 40 45 50 temperaturze topnienia 202—207°C.Przyklad VI. 22,8 g (0,20 mola) 2,5-dwumetylo- piperazyny, 60,0 g (0,48 mola) bromohydryny etylenu i 40,0 g (0,48 mola) wodoroweglanu sodowego w 300 ml; etanolu mieszano w ciagu 20 godzin w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Po ochlodzeniu calosc przesaczono, a z przesaczu pod cisnieniem zmniejszo¬ nym za pomoca strumieniowej pompki wodnej na lazni do temperatury 100°C odpedzano latwolotne substancje.Pozostalosc ekstrahowano bezwodnym benzenem, a roz¬ twór benzenowy osuszony nad siarczanem sodowym de¬ stylowano. Otrzymano 12,0 g N,N'-bis-[|3-hydroksyety- lo]-2,5-dwumetylo-piperazyny o temperaturze wrzenia 145°C pod cisnieniem 0,5 mm He.Do cieplego roztworu 10,1 g (0,05 mola) tak wytwo- , rzonej N,N'-bis-(|3-hydroksyetylo)-2,5-dwumetylopipera- zyny i 12,1 g (0,12 mola) trójetyloaminy w 250 ml ab¬ solutnego benzenu wkroplono przy mieszaniu 27,7 g 60 (0,12 mola) chlorku kwasu 3,4,5-trójmetoksybenzoeso- wego w 50 ml absolutnego benzenu, nastepnie ogrze¬ wano w ciagu 1^ godziny pod chlodnica zwrptna. Po - ochlodzeniu odsaczono chlorowodorek trójetyloaminy, po czym przesacz przemyto trzykrotnie woda i osuszo- 55 no nad siarczanem sodu. Po- odpedzeniu benzenu otrzy-169629 mana zasade rozpuszczono w chlorku metylenu i roz¬ cienczono równa objetoscia eteru.Otrzymany roztwór przy chlodzeniu zadano do sla¬ bo kwasnej reakcji eterem zakwaszonym kwasem sol¬ nym. Wytracony dwuchlorowodorek odsaczono, prze¬ myto eterem i wysuszono.Otrzymano dwuchlorowodorek N,N'-bis-[p-3',4',5'- -trójmetoksybenzoiloksy-etyio]- 2,5-dwumetylopiperazyny o temperaturze topnienia 223—226*C z wydajnoscia 33 g (99,4% wydajnosci teoretycznej).Przyklad VII. 40,4 g (0,14 mola) wytworzonego jak w przykladzie II estru 3'-chloropropylowego kwa¬ su 3,4,5-trójmetoksybenzoesowego, 8,0 g (0,07 mola)- cis-2,3-dwumetylopdperazyny i 9,7 g (0,07 mola) K2CO3 ogrzewano w 70 ml dwumetylofbrmamidu w ciagu 20 godzin przy mieszaniu do temperatury 140°C. Ochlo¬ dzona mieszanine reakcyjna wprowadzono do wody i trzykrotnie ekstrahowano eterem. Polaczone wyciagi eterowe wytrzasano dwukrotnie z rozcienczonym kwa¬ sem solnym, po czym wyciagi w kwasie solnym zalka- lizowano lugiem sodowym i ekstrahowano ponownie trzykrotnie eterem. Polaczone wyciagi eterowe osuszo¬ no nad Na2S04. Tak otrzymana surowa zasade w ilos¬ ci 11 g (25,4% wydajnosci tetoretycznej, zadano przy chlodzeniu w absolutnym eterze odpowiednia iloscia eteru zakwaszonego kwasem solnym. Wytracona sól przekrystalizowano raz z wody i nastepnie raz z izo- propanolu.Otrzymano dwuchlorowodorek r^W-bis-fY-O'^'^'- -trójmetoksybenzoiloksy)-piropylo]-cis- 2,3-dwumetylopi- perazyny o temperaturze topnienia 186—187°C.Przyklad VIII. Równomolowe ilosci soli sodowej kwasu 3,4,5-trójmetoksybenzoesowego i 1,3-dwubromo- propanu ogrzewano w bezwodnym acetonitrylu w cia¬ gu 30 godzin w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Otrzymano z wydajnoscia równa 41% wy¬ dajnosci teoretycznej ester 3'-bromopropylowy kwasu 3,4,54rójmetoksybenzoesowego o temperaturze topnie¬ nia 61—64°C i o temperaturze wrzenia 194—197°C pod cisnieniem 1 mm Hg. 25 g (0,075 mola) tak wy¬ tworzonego 3,4,5-trójmetoksybenzoesanu 3'-bromoppopy- lowego oraz 10 g (0,075 mola) 5,7-dwumetylohomopi- perazyny ogrzewano w 70 ml dwumetyfoformamidu w ciagu 24 godzin do temperatury 100*C. Po oddestylo¬ waniu rozpuszczalnika rozpuszczono w wodzie i wy¬ trzasano z octanem etylu. Kwasny roztwór wysycono weglanem potasu i wytracony olej ekstrahowano ete¬ rem. Pozostalosc otrzymana po osuszeniu i odparowa¬ niu rozpuszczono w alkoholu i przeprowadzono w dwuchlorowodorek za pomoca eterowego kwasu solnego.Otrzymano 8 g (29% wydajnosci teoretycznej) dwu¬ chlorowodorku N,N'-bis-[Y-(3r,4',5r-tr6jmet PL

Claims (6)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych N,N'-dwupostawio- nych dwuazocykloalkanów alkilowanych przy atomie wegla ukladu heterocyklicznego o wzorze ogólnym 1, w którym Ri, R2, R3 i R4 oznaczaja atomy wodoru lub niskoczasteczkowe rodniki alkilowe o 1—2 atomach wegla przy czym jeden lub dwa z symboli Ri — R4 oznacza taki rodnik alkilowy, m oznacza liczbe 0 lub 1, n oznacza liczbe 2 lub 3, oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, znamien¬ ny rym, ze okolo 2 moli pochodnej kwasu 3,4,5-trój- metoksybenzoesowego o wzorze ogólnym 4 poddaje sie reakcji z okolo 2 molami zwiazku o wzorze 5 i okolo 1 molem dwuazocykloalkanu o wzorze ogól¬ nym 6, przy czym w podanych wzorach 4,5, i 6 sym¬ bol X oznacza atom chlorowca, a wówczas Y oznacza grupe hydroksylowa, albo X oznacza grupe OMe, a wówczas Y oznacza atom chlorowca i Me oznacza ka¬ tion metalu alkalicznego, Hal oznacza atom chlorowca, Ri, R2, R3, R4 m i n maja wyzej podane znaczenie, po czym otrzymane zasady ewentualnie przeprowadza sie w farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami albo otrzymane sole przeprowadza sie w wol¬ ne zasady.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze naj¬ pierw poddaje sie reakcji równomolowe ilosci zwiaz¬ ków o ogólnych wzorach 4 i 5, w których to wzorach 4 i 5 wszystkie symbole maja znaczenie podane w zastrz. 1, otrzymujac zwiazek o wzorze ogólnym 7, w którym Hal oznacza atom chlorowca, a n ma znacze¬ nie podane w zastrz. 1, po czym okolo 2 moli tego otrzymanego zwiazku o wzorze ogólnym 7 poddaje sie reakcji z okolo 1 molem zwiazku o wzorze ogól- 5 nym 6, w których to wzorach 6 i 7 wszystkie symbole maja znaczenie podane w zastrz. 1, otrzymujac zwiazek o wzorze ogólnym 1.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze naj¬ pierw poddaje sie reakcji okolo 2 moli zwiazku o wzo- 10 nze ogólnym 5 z okolo 1 molem zwiazku o wzorze ogólnym 6, w których to wzorach 5 i 6 wszystkie sym¬ bole maja znaczenie podane w zastrz. 1, otrzymujac zwiazek o wzorze ogólnym 8, w którym Y, Ri, R2 R3, R4, m i n maja znaczenie podane w zastrz. 1, po 13 czym okolo 1 mol tego otrzymanego zwiazku o wzo¬ rze ogólnym 8 poddaje sie reakcji z okolo 2 molami zwiazku o wzorze ogólnym 4, w których to wzorach 8 i 4 wszystkie symbole maja znaczenie podane w zastrz. 1, otrzymujac zwiazek o wzorze 1. 20 4. Sposób wedlug zastrz. 1—3, znamienny tym, ze jako substraty stosuje sie takie zwiazki o wzorach 4, 5 i 6, w których: n oznacza liczbe 3, symbole Ri i R^ oznaczaja atomy wodoru, m oznacza liczbe 0, a wów¬ czas R3 oznacza grupe metylowa lub etylowa i R± 25 oznacza atom wodoru, grupe metylowa lub etylowa, albo n oznacza liczbe 3, symbole Ri i R2 oznaczaja atomy wodoru, m oznacza liczbe 1 a wówczas R3 ozna¬ cza grupe metylowa i R4 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa. 30 5. Sposób wedlug zastrz. 1—4, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci obojetnego rozpusz¬ czalnika organicznego i/lub srodka wiazacego kwas iflub w podwyzszonej temperaturze.KI. 12p,10/01 69629 MKP C07d 53/00 CH,0 CHjO CH50 &* C00-(CH8L-N / CH-CHJ-CH R, 2/m Wzór CH k )-(CH2;„ ooc OCH, OCH, OCH, COO—A / N XCHj-Ch/ Wzrir 2. N—A—OOC /CH2 CH2^ COO-(CH2),-N N-(CH2)5-00C XCH—CH/ OCH, CH,0 CHsO CHsO COX Wzór

4. I CH, OCH, Wzór 3. Y-(CH2L-Hal Wzór

5. F5 ?4 /CH-(CH2)wrCHx H-N N-H XCH CH7 R, R2 Wzór

6. CH50n CH,0-^J- C00-(CH8)n- Hal CH,0/ Y-(CH2)n-N CH-Ws-CH. N-(CH*),rY CH CH Wzór Z Wzór 8 Y-(CH2)-NH-CH-CH-NH-(CH2)-Y Wzór 9 HaL-CH-(CH2)-CH-Hal R3 R4 \Nz6n 10 WDA-l. Zam. 7528, naklad 115 egz. Cena 10 zl PL PL