PL68872B1

PL68872B1 -

Info

Publication number: PL68872B1
Application number: PL13406869A
Authority: PL
Priority date: 1969-06-07
Filing date: 1969-06-07
Publication date: 1973-02-28

Description

Pierwszenstwo: 27.VI.1968 Niemiecka Republika Federalna Opublikowano: 15.X.1973 68872 KI. 12p,7/01 MKP C07d 51/44 CZYIELNIA 'zaau Patentowego hlsklflj Rzeezypo^jjiiej Likomj Wspóltwórcy wynalazku: Harald Horstmann, Hans Plumpe, Walter Puls, Eberhard Schróder, Klaus Gutsche, Olaf Loge Wlasciciel patentu: Schering Aktiengesellschaft, (Berlin Zachodni) Sposób wytwarzania nowych sulfonamidów Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych sulfonamidów o ogólnym wzorze 1, w którym Ri i R2 sa jednakowe lub rózne i oz¬ naczaja atomy wodoru lub reszty alkilowe, alkok- sylowe albo alkilomerkapto o 1—4 atomach wegla, R3 oznacza reszte alkilowa lub alkoksylowa, która moze tworzyc pierscien i zawierac dalsze atomy tlenu, a która powinna zawierac 1—8 atomów we¬ gla, R4 oznacza atom wodoru lub reszte alkilowa o 1—4 atomach wegla, X oznacza atom tlenu, azo¬ tu lub siarki, Y oznacza reszte alkilenowa o 1—4 atomach wegla, a n oznacza liczbe 0—4. W zakres wynalazku wchodzi równiez sposób wytwarzania soli zwiazków o wzorze 1 z zasadami dopuszczal¬ nymi fizjologicznie.Zwiazki te wykazuja bardzo dobre dzialanie przeciw cukrzycy i na przyklad podawane szczu¬ rom w dawkach 0,1—1,0 mg/kg ciezaru ciala, przy oznaczaniu typowymi metodami pomiarowymi po¬ woduja obnizenie zawartosci cukru w krwi o 35°/o zawartosci pierwotnej lub nawet wieksze.W celach leczniczych zwiazki wytwarzane spo¬ sobem wedlug wynalazku mozna stosowac w po¬ staci wolnych sulfonamidów lub ich soli z fizjo¬ logicznie dopuszczalnymi zasadami, na przyklad ta¬ kimi jak wodorotlenek sodwy, litowy, wapniowy, amonowy, aminy, na przyklad metyloglukamina, morfolina lub etanoloamina. Mozna tez stosowac mieszaniny wolnych isulfonamidów z odpowiednim weglanem lub wodoroweglanem alkalicznym. 15 20 30 Szczególnie cenne sa sole sulfonamidów z takimi zasadami, które same maja zdolnosc obnizania po¬ ziomu cukru w krwi, na przyklad z butylodwu- guanidem.Substancje te moga byc konfekcjonowane bez do¬ datków lub zwyklymi, stosowanymi przy wytwa¬ rzaniu preparatów galenowych dodatkami, nosni¬ kami, substancjami korygujacymi smak itp. Moga one byc konfekcjonowane w postaci proszków, ta¬ bletek, drazetek, kapsulek, pigulek oraz w posta¬ ci zawiesin lub roztworów.Wedlug wynalazku, zwiazki o wzorze 1 wytwa¬ rza sie w ten sposób, ze zwiazek o ogólnym wzo¬ rze 2, w którym Rly Ra, R4, n, X i Y maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie kondensacji wraz z zamknieciem pierscienia z podstawionym dwu- aldehydem malonowym o ogólnym wzorze 3, w którym R3 ma wyzej podane znaczenie, a grupy aldehydowe moga tez byc funkcjonalnie prze¬ ksztalcone, albo zwiazek o ogólnym wzorze 4, w którym Rl5 R2, R4, n X i Y maja wyzej podane znaczenie, a Q oznacza atomy chlorowca, korzyst¬ nie chloru, poddaje reakcji z 2-amino-5-R3-piry- midyna, w której R3 ma wyzej podane znaczenie, lub tez zwiazek o ogólnym wzorze 5, w którym Rj, R2, R4, n, X i Y maja wyzej podane znacze¬ nie, w postaci wolnej lub jako sól alkaliczna pod¬ daje reakcji ze zwiazkiem o wzorze 6, w którym R3 ma wyzej podane znaczenie, a L oznacza atom chlorowca, korzystnie chloru, grupe trójalkiloamo- 68 8726*872 niowa lub nizsza grupe? alkilosulfonylowa, albo tez zwiazek o ogólnym wzorze 7, w którym Ru R2, n i X maja wyzej podane znaczenie lub pochodna kwasu odpowiadajacego temu zwiazkowi i maja¬ ca równowazni zdolnosc reagowania, poddaje sie reakcji z amina o og61nym wzorze 8, w którym R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie. Zwiazki otrzymane w wyniku tych reakcji przeprowadza sie ewentualnie w sole fizjologicznie dopuszczalny¬ mi zasadami.Wspomniane wyzej zwiazki o wzorze 3 wytwa¬ rza sie na przyklad na drodze fórniylowania zna¬ nymi metodami aldehydoacetali o ogólinym wzorze 9, w którym R3 ma wyzej podane znaczenie, a R' oznacza nizsza lub srednia reszte alkilowa.Przyklad I. 33 g 2-(4-|3-aminoetylobenzeno- sulfonamido)-5-izobutylopirymidyny o temperatu¬ rze topnienia 223°C, wytworzonej przez reakcje sulfochlorku karboetoksyaminoetylobenzenowego z 2-amino-5-izobutylopirymidyna i nastepnie zmy- dlenie grupy karboetoksyaminoetylowej do grupy aminoetylowej, rozpuszcza sie w 100 ml pirydyny i po dodaniu 16 g chlorku kwasu 5-metylOizoksa- zolo-3-karboksylowego ogrzewa sie w ciagu 2 go¬ dzin w temperaturze 60°C. Nastepnie oddestylowu- je sie pirydyne i pozostalosc traktuje woda, za¬ kwasza kwasem solnym i odsacza. Osad przekry- stalizowuje sie z glikolu metylowego, otrzymujac 30 g 2-[4-(5-metyloizoksazolilo-3-karbonoamido)- -etylobenzenosulfonamido]-5-izobutylopirymidyny o temperaturze topnienia 223°C.Postepujac w analogiczny sposób i stosujac od¬ powiednie zwiazki wyjsciowe, otrzymuje sie na¬ stepujace zwiazki: 2-[4-(5-metyloizoksazolo-3-karbonoamido) - etylo- benzenosulfonamido]-5-n-'butoksypirymidyne o tem¬ peraturze topnienia 195°C, 2-[4-(5-metyloizokisazo- Io-3-karbonoamido)-etylobenzenosulfonomido]-5-izo- propoksypirymidyne o temperaturze topnienia 221 °C, 2-[4-(5-metyIoizoksazoló-3-karbonoamidb) - etylo- be^nz.ejyosuIfonamidol-S-metoksyetoksypirymidyne o teme^ratuTze topnienia 205°C, 2-[4-(5-metyIoizo- ksazolo-3-karbonoamidó) -metylobenzenosailfonami- dk)-5-izobutylopiTymidyne o temperaturze topnie¬ nia Z53°C, 2f-f4-(3^-bis-metylomerkaptoizoksazolilo- -4)-aminoetylobenzenosulfonamido] - 5-n-propoksy- pirymidyne o temperaturze topnienia 182°C, 2-[4- (3,4-dwwMofoizotiazo]b-5-karbonoamido) - etylo- benfz^nosuIfonoamTdoJ-5-izopropoiksyipirymidyna o temperaturze topnienia 202—203°C i 2-[4-(4-chloro- -5-metyloizoksazolo-3-karbónoamido) - etyloben^e- nosulfonoamidoJ-S-izopropoksypirymidyne o tempe¬ raturze topnienia I38°C.Przyklad II. 35 g 4-(3-metylopirazolo-5-kar- bonylo&mino)-etylobenzenosulfaguanidyny o tempe¬ raturze topnienia 268°C ogrzewa sie do wrzenia w ciagu 5 godzin z roztworem 16 g a-izobtrtylo-p- -dwumetyloa^minoakroleiny (wytworzonej metoda Vilsmeier'a z dwuetyloacetalu aldehydu izobutylo- wegó i majacej temperature wrzenia 106°C pod ci- snienem 0,03 mm Hg) i 3 g sodu w 250 ml meta¬ nolu. Nastepnie oddestylowuje siej rtiel&riol i jtozo- stalosc rozpuszcza w wodzie. Roztwór oczyszcza sie weglem aktywowanym i zakwasza kw&sem sol- 5 nyni. ifewsitaly osad przekrystalizowuje sie z gli¬ kolu metylowego, otrzymujac 29 g 2-[4-(3-metylo- pirazolo-5-karbonyloamino) - etylobenzenosulfona- mido]-5-izobutylopirymidyny o temperaturze top¬ nienia 243°C. 10 Przyklad III. 33 g soli sodowej 4*-(5-metylo- izoksazolo-3-karbonoamido) - etylobenzenosulfona- midu o tempetfateze topnienia 216°C rozpuszcza sie w 250 ml acetamidu i miesza w ciagu 6 godzin w temperaturze 150°C z 16,5 g 2-chloro-5-izopro- 15 poksypirymidyny. Nastepnie oddestylowuje sie ace¬ tamid, a pozostalosc traktuje woda. Osad odsacza sie i przekrystalizowuje z glikolu metylowego, otrzymujac 28 g 2-[4-(5-metyloizoksazolo-3-karbo- amido)-etylobenzenosulfonamido] - 5-izopropoksy- 2G pirymidyny o temperaturze topnienia 218°C. PL

Claims

1. Zastrzez en i e patentowe Sposób wytwarzania nowych sulfonamidów o ogólnym wzorze 1, w którym Rj i R2 sa jednako- 2& we lub rózne i oznaczaja aicwfiiy wodoru, reszty alkilowe, alkoksylowe lub alkilomerkapto o 1—4 atomach wegla, R3 oznacza reszte alkilowa lub al- koksylowa o 1—8 atomach wegla, ewentualnie two¬ rzaca pierscien i zawierajaca dalsze atomy tlenu, 30 R4 oznacza atom wodoru lub reszte alkilowa o I—4 atomach wegla, X oznacza atom tlenu, azotu lub siarki, Y oznacza reszte alkilenowa o 1—4 ato¬ mach wegla, a n oznacza liczbe 0—4, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym 35 R1} R2, R4, n, X i Y maja wyzej podane znacze¬ nie, poddaje sie kondensacji wraz z zamknieciem pierscienia z podstawionym aldehydem malonowym o ogólnym wzorze 3, w którym R3 ma wyzej- po¬ dane znaczenie, a grupy aldehydowe sa ewentu- 40 alnie przeiksztalcone funkcjonalnie, albo zwiazek o ogólnym wzorze 4, w którym Klt ftg, &4, n, X i Y maja wyzej podane znaczenie, a Q oznacza atom chlorowca, korzystnie chloru, poddaje sie reakcji z 2-amino-5-R3-pirymidyna, w której R3 ma wyzej 45 podane znaczenie, albo zwiazek o ogólnym wzo¬ rze 5, w którym Rlt R2, R4, n, X i Y maja wyzej podane znaczenie, w postaci wolnej lub w postaci alkalicznej soli poddaje reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 6, w którym R3 ma wyzej podane 50 znaczenie, a L oznacza atom chlorowca, korzyst¬ nie chloru, grupe trójalkiloamoniowa lub nizsza grupe alkilostrifonylowa, albo zwiazek o ogólnym wzorze 7, w którym R1} R2, n i X maja wyzej po¬ dane znaczenie lub pochodna kwasu odpowiadaja- 55 cego temu zwiazkowi majaca równowazna zdol¬ nosc reagowania, poddaje sie reakcji z amina o ogólnym wzorze 8, w którym R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie i zwiazki otrzymane w wyniku tych reakcji przeprowadza sie ewentualnie w sole 60 z fizjologicznie dopuszczalnymi zasadami.KI. 12p, 7/01 68StZ MKP C07d 51/44 R. VN iHCH2)n—C-N-Y-^^ -S02—NH N y Wzór 1 V 0 :CH2)„-C—N—Y- H S02—N—C R« M^Jr 2 H 0—(^ o=c- I H :ch—R, Wzór 3 NH NH, R, ?. ^ (CH2)n—C—N—Y R< "V_V S0„QKI. 12p, 7/01 68 872 MKP C07d 51/44 ^ 0 R,-^T—(CH2)n—C—N Y X M Wzór 5 -S02NH2 N- 1 * ^ R, Wzór 6 R, f?i ^N -(CH2)n—COCl Wzór 7 H—N—Y R< -S0,—NH N- N= H/2-ór 8 Ra—CH9 CH *3 ^i i2 -0R' N3R' Wzór 9 PZG w Pab., zam. 1160, nakl. 115+20 egz. Cena zl 10,— PL