Pierwszenstwo: 06.VII.1968 (P. 127 970) 07.VII.1967 Holandia Opublikowano: 1.07.1974 68686 KI. 12p,6 MKP C07d 51/72 CZYTELNIA Urzedu Pciientowego FliMtftj RfffrpTjirliif) LaiB Twórca wynalazku: Willem Jacob Van Der Burg Wlasciciel patentu: N. V. Organon, OSS (Holandia) Sposób wytwarzania nowych pochodnych piperazyny Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania no¬ wych pochodnych piperazyny o wzorze ogólnym 1, w którym Ri i R2 oznaczaja wodór, chlorowiec, grupe wodorotlenowa, acyloksylowa, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkoksylowa lub grupe trójfluorometylowa, a R3 oznacza wodór, nizsza grupe alkilowa, nizsza gru¬ pe aralkilowa, grupe aminoetylowa lub grupe amino- propylowa podstawiona pizy. azocie, nizsza grupe alki¬ lowa lub nizsza grupe alkilowa zwiazana z azotem pierscienia heterocyklicznego, X oznacza atom tlenu, siarki lub rodnik NR4, w którym R4 oznacza nizsza grupe alkilowa, ewentualnie w postaci ich funkcjonal¬ nych pochodnych.Przez nizsza grupe alkilowa nalezy rozumiec grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla. To samo stosuje sie do nizszej grupy alkoksylowej.Ta nowa klasa biologicznie czynnych zwiazków wy¬ kazuje dzialanie przeciwzapalne, przeciwserotoniczne, przeciwhistaminowe i sercowo-naczyniowe. Zwiazki te moga byc podawane doustnie, na przyklad w postaci proszków lub tabletek, w postaci kremów, czopków, droga domiesniowych i podskórnych wstrzykniec oraz w postaci rozpylonej do wdychania, w dawkach 0,5—800 mg na dobe.Sposób wedlug wynalazku polega na redukcji grup ketowych w pozycjach 1,3 i 4 zgodnie z numeracja podana we wzorze 1 w zwiazku o ogólnym wzorze 13, w którym Ri, R2, R3 i X maja wyzej podane znacze¬ nie, a P, Q i Z oznaczaja atomy wodoru lub atom tle¬ nu, przy czym co najmniej jedna z grup P, Q lub Z 10 15 20 25 30 oznacza atom tlenu, po czym otrzymany zwiazek prze¬ prowadza sie ewentualnie w jego funkcyjna pochodna.Redukcji mono- i dwuketopiperazyn dokonuje sie za pomoca metalowodorków, korzystnie wodorków glino- lub borometali alkalicznych, na przyklad UAIH4 lub NaBH4, a szczególnie za pomoca boroetanu lub mie¬ szaniny wymienionych reagentów redukujacych, lub za pomoca glinowodorku dwuizobutylowego. Mozna rów¬ niez stosowac uwodornienie katalityczne, stosujac na przyklad katalizator niklowy Ramey'a albo katalizator platynowy Adams'a.Zwiazki otrzymane sposobem, wedlug wynalazku w zaleznosci od tego, czy X oznacza tlen, siarke lub azot, nazywaja sie odpowiednio dwubenzo^pirazyno-oksazepi- nami, dwubenzopirazynotioazepinami lub dwubenzopira- zynodwuazepinami.Korzystnymi produktami wyjsciowymi w sposobie wedlug wynalazku sa ortoaminodwufenyloeter, ortoami- nodwufenylotioeter lub ortoaminodwufenyloamina o ogólnym wzorze 2 w którym Ri, R2 i X maja wyzej podane znaczenie, które acyluje sie chlorkiem chloro- acetylu, a nastepnie przeprowadza przez ogrzewanie z tlenochlorkiem fosforu i z kwasem polifosforowym lub z estrami tego kwasu w trójpierscieniowe zwiazki o ogólnym wzorze 3, w którym Ri, R2 i X maja wyzej podane znaczenie, zwanym odpowiednio dwubenzooksa- zepina, dwubenzotiazepina i dwubenzodwuazepina, a nastepnie przez utworzenie pierscienia piperazynowego otrzymuje sie pozadany produkt koncowy. I tak na przyklad pierscien piperazynowy mozna wytworzyc ze 6868668686 zwiazku o ogólnym wzorze 8, w którym Ri, R2 oraz X maja wyzej podane znaczenie, a hal oznacza chloro¬ wiec, przez poddanie go reakcji z amina o ogólnym wzorze R3NH2, w której R3 ma wyzej podane zna¬ czenie. l^keto-pochodne zwiazków o wzorze 1, w którym Ri, R2 i R3 i X maja wyzej podane znaczenie mozna otrzymac przez reakcje zwiazku o ogólnym wzorze 9, w którym Ri, R2 oraz X maja wyzej podane znaczenie, a R oznacza nizsza grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, ze zwiazkiem o ogólnym wzorze hal—CH2—CH, w którym hal oznacza atom chlorowca, a nastepnie przez katalityczne uwodornienie otrzymanego nitrylu i cyklizacje otrzymanej aminy droga miedzyczasteczko- wej aminolizy. Najkorzystniejszy jest jednak sposób w którym zwiazek o wzorze 3 w którym Ri, R2 i X ma¬ ja wyzej podane znaczenie reaguje z amina H2NR3, w której R3 ma wyzej podane znaczenie na zwiazek o ogólnym wzorze 4, w którym Ri, Rg, R3 i X maja wyzej podane znaczenie, a nastepnie poddaje sie go redukcji w pozycji 10—11 do zwiazku o ogólnym wzo¬ rze 3, w którym Ri, R2, R3 i X maja wyzej podane znaczenie.Redukcje w pozycjach 10—11 przeprowadza sie zna¬ nymi sposobami per se dla tego typu zwiazków, na przyklad stosujac wodorek metalu, na przyklad UAIH4, NaBH4, boroetan lub glinoWodorek dwuizobu- tylu, jak równiez przez katalityczne uwodornienie w obecnosci katalizatora metalowego lub metalopochod- nego, takiego jak katalizator platynowy, palladowy lub niklowy katalizator Raney'a.Otrzymane nowe dwuaminy o ogólnych wzorach 4 i 5, w których to wzorach Ri, R2 i R3 i X maja wy¬ zej podane znaczenie równiez wykazuja uzyteczne dzia¬ lanie biologiczne. Wywieraja one dzialanie uspokaja¬ jace i przeciwdepresyjne i moga byc stosowane w ta¬ kich samych dawkach i w ten sam sposób, jak wskaza¬ no dla zwiazków o ogólnym wzorze 1, w którym Ri, R2, R3 i X maja wyzej podane znaczenie.Czynne biologicznie zwiazki o wzorach 4 i 5, w których to wzorach Ri, R2, R3 i X maja wyzej podane znaczenie mozna przeprowadzic w ich funkcjonalne po¬ chodne, takie jak kwasne sole addycyjne kwasów orga¬ nicznych i nieorganicznych, na przyklad sól HC1, ma- leinianu, bursztynianu, cytrynianu lub fosforanu, lub w czwartorzedowe zwiazki amonowe otrzymane na przy¬ klad przez alkilowanie jodkiem alkilu, korzystnie jod¬ kiem metylu, lub w tlenki azotu otrzymywane za po¬ moca czynników silnie utleniajacych, korzystnie H2O2 lub w kwasy nadtlenowe, oraz sulfotienki i sulfony, gdy we wzorach 4 i 5, X oznacza atom siarki, a Ri, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie na drodze utle¬ nienia silnie utleniajacymi srodkami, takimi jak H2O2 lub kwas nadjodowy. 3^keto4ub 3,4Hdwuketopiperazyne otrzymuje sie przez reakcje zwiazku o wzorze 5, w którym Ri, R2, R3 i X maja wyzej podane znaczenie ze zwiazkiem o wzo¬ rze 6, w którym Y oznacza chlorowiec lub grupe alko- ksylowa o 1—6 atomach wegla, a Z oznacza wodór lub tlen, przy czym korzystnie jest w celu otrzymania 3,4-dwuketo^piperazyny, stosowac szczawian dwualkilo- wy, taki jak ester dwumetylowy lub dwuetylowy. 4-ketopiperazyny mozna latwo otrzymac ze zwiazku o wzorze 5, w którym Ri, R2, R3 i X maja wyzej po¬ dane znaczenie przez zbudowanie pierscienia piperazy- nowego przy atomie azotu w pierscieniu, blokujac równoczesnie grupe aminowa bocznego lancucha. W tym celu dwuamine o ogólnym wzorze 5, w którym Ri, 5 R2 oraz X maja wyzej podane znaczenie, a R3 oznacza wodór, poddaje sie reakcji z halogenkiem kwasu chlo¬ rowcooctowego w buforowanym roztworze o odpo¬ wiednim pH zaleznym od stalych jonizacji dwóch grup aminowych, po czym otrzymany produkt doprowadza 10 sie do zamkniecia pierscienia piperazynowego za po¬ moca zasady lub bez jej uzycia. 1,4-dwuketopiperazyne otrzymuje sie przez reakcje zwiazku o ogólnym wzorze 9, w którym R, Ri, R2 i X maja wyzej podane znaczenie ze zwiazkiem o wzorze 15 hal—CH2—CO—hal, w którym hal oznacza atom chlo¬ rowca, a nastepnie poddanie otrzymanego produktu kondensacji reakcji z amina o wzorze R3NH2, w któ¬ rym R3 ma wyzej podane znaczenie.Zwiazek o wzorze 9, w którym R, Ri, R2 i X maja 20 wyzej podane znaczenie mozna równiez poddac reakcji ze zwiazkiem o wzorze hal—CH2—COOR, w którym hal ma wyzej podane znaczenie a nastepnie przepro¬ wadzic otrzymany dwuester przez reakcje z amina o wzorze R3NH2, w którym R3 ma wyzej podane zna- 25 czenie w 1,3-dwuketopiperazyne.Produkt posredni o wzorze 8, w którym hal oznacza chlorowiec, a Ri, R2 i X maja wyzej podane znacze¬ nie dajacy przez kondensacje z amina R3NH2 pozada¬ ny produkt otrzymuje sie ze zwiazku o wzorze 11, w 30 którym wszystkie podstawniki maja wyzej podane zna¬ czenie przez redukcje grupy estrowej do odpowiedniej grupy alkoholowej i chlorowcowanie diolu, na przy¬ klad chlorkiem tionylu.Zwiazki o wzorze 1 mozna otrzymac takze przez re- 35 akcje zwiazku o ogólnym wzorze 10, w którym hal oznacza chlorowiec, a Ri, R2 oraz X maja wyzej po¬ dane znaczenie ze zwiazkiem o wzorze hal—CO— —CH2—hal, w którym hal ma wyzej podane znaczenie.Otrzymana pochodna chlorowco-acetylowa przepfowa- 40 dza sie w pochodna 4-ketopiperazyny przez reakcje z amina o wzorze R3NH2, w którym R3 ma wyzej po¬ dane znaczenie.Grupe R3 we wzorze 1 mozna wprowadzic w czasie syntezy albo po jej zakonczeniu przez podstawienie 45 wodoru przy atomie azotu w pozycji 2 pierscienia pi¬ perazynowego. Heterocykliczny pierscien, zawierajacy atom azotu, do którego moze byc podstawiona nizsza grupa alkilowa R3 moze byc na przyklad pierscieniem pirydynowym, imidazylowym, pirydazynowym, pirymi- 50 dynowym, pirazynowym, morfinowym, pirolowym lub pirrolidynowym.Podstawienie wodorem grupy metylowej przy atomie azotu w pozycji 2 pierscienia we wzorze 1, dogodnie przeprowadza sie za pomoca reakcji wedlug Braun'a (Organie Reactions VII, str. 198—262/1953).Przez reakcje wolnej aminy na przyklad z chlorkiem benzoilowym, a nastepnie redukcji N-benzoilowej boro- etanem, tworzy sie jako produkt koncowy zwiazek ^ N-benzylowy. Przez reakcje wolnej' aminy z chlorkiem acetylu lub bezwodnikiem octowym, a nastepnie re¬ dukcje wytworzonej grupy N-acetylowej glinowodor- kiem litu, otrzymuje sie zwiazek 2-(N)-etylowy.Zwiazki, w których X oznacza azot polaczony z niz- 65 sza grupa alkilowa, mozna otrzymac z orto-amino-dwu- 5568686 fenyloaminy, jako produktu wyjsciowego, podstawionej analogicznie jak we wzorze 2 w którym Rlf R2 i X maja wyzej podane znaczenie.Sposobem wedlug wynalazku mozna otrzymac rów¬ niez funkcjonalne pochodne takie jak: kwasne sole ad¬ dycyjne terapeutycznie dopuszczalnych kwasów nieorga¬ nicznych i organicznych, takich jak chlorowodorowy, siarkowy, bromowodorowy, fosforowy, octowy, propio- nowy, cykloheksylopnopiionowy, fenylopropionowy, wi¬ nowy, jablkowy, cytrynowy, askorbinowy, glikonowy, migdalowy, mlekowy, benzoesowy, fumarowy, maleino¬ wy, metano- i etanosulfonowy, bursztynowy, asparagi¬ nowy, glutaminowy i sulfaminowy; czwartorzedowe zwiazki amoniowe, których biologiczna aktywnosc jest czesto wyzsza niz aktywnosc macierzystych zwiazków, przy czym korzystnie otnrzymuje sie je za pomoca jod¬ ku alkilowego, na przyklad jodku metylu; tlenki azotu, które mozna otrzymywac na przyklad za pomoca kwa¬ su nadtlenowego; sulfotlenki ( S = 0) i sulfony tio- azepiny o wzorze 12, które otrzymuje sie je przez utle¬ nianie nadtlenkiem wodoru lub kwasem nadjodowym, ewentualnie podgrzewajac.Nowe zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalaz¬ ku moga byc stosowane jako leki, na przyklad w po¬ staci preparatów farmaceutycznych. W tym celu miesza sie je z jednym lub wiecej nosnikami farmaceutyczny¬ mi odpowiednimi do podawania doustnego lub z ciek¬ lymi albo stalymi materialami pomocniczymi takimi jak woda, alkohol benzylowy, glikol propylenowy, gli¬ kole polialkilenowe, oleje roslinne, zelatyna, skrobia, laktoza i stearynian magnezu. Preparaty moga byc for¬ mowane w tabletki, tabletki pokrywane masa, granulki, pigulki lub kapsulki, moga tez wystepowac w formie cieklej, takiej jak roztwory, emulsje lub zawiesiny. W tych formach nadaja sie one do wstrzykniec domiesnio¬ wych lub podskórnych. Mozna tez uzywac ich w po¬ staci czopków. Moga równiez zawierac pozadane sklad¬ niki pomocnicze, jak wypelniacze, mascie, srodki ochronne oraz czynniki emulgujace i sa przygotowy¬ wane sposobami znanymi per se.Ponizsze przyklady blizej objasniaja wynalazek.Przyklad I. Eter orto-chloroacetamidodwufe- nylowy.Do roztworu 5,55 g eteru orto-aminodwufenylowego w 28 ml benzenu i 18 ml stezonego roztworu wodoro¬ tlenku sodu utrzymujac temperature 5—10°C i stale mieszajac wkroplono roztwór 40,5 ml chlorku chloro- acetylu w 9 ml benzenu. Nastepnie mieszanine ogrza¬ no do temperatury pokojowej i mieszano w ciagu 2 godzin. Warstwe organiczna z dekantowano, przemyto roztworem 2 N roztworem kwasu solnego i woda, na¬ stepnie wysuszono bezwodnym siarczanem sodu. Po usunieciu rozpuszczalnika otrzymano 4,5 g geteru orto- chloroacetamidodwufenylowego o temperaturze topnie¬ nia 76—78°C, z wydajnoscia 57,3%. Temperatura top¬ nienia po rekrystalizacji w mieszaninie octanu etylowe¬ go i eteru naftowego wynosila 77,5—78,5°C.Mieszanine 5 g eteru orto-chloroacetamidodwufenylo- wego, 7 ml tlenochlorku fosforu i 40 g kwasu polifos- forowego podgrzewano w ciagu 2 godzin w temperatu¬ rze 120—130°C w atmosferze azotu, stale mieszajac. Po 9 schlodzeniu mieszanine wylano na 150 g lodu i wy¬ tworzona zawiesine ekstrahowano benzenem. Otrzyma¬ ny wyciag organiczny przemyto 10% roztworem wegla¬ nu sodu i woda. Po wysuszeniu bezwodnym siarczanem sodu i odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano 4,2 g 10 produktu oleistego, ktÓTy skrystalizowal przez pociera¬ nie bagietka i posiadal temperature topnienia 94—95°C.Wydajnosc 87%. Temperatura topnienia po rekrystali¬ zacji z mieszaniny benzenu i eteru naftowego wynosi¬ la 95—97°C. 15 Analiza: dla Ci4Hi0ON Cl Obliczono: C 68,99, H 4,14, N 5,75, Cl 14,53, Znaleziono: C 69,22, H 4,06, N 5,88, Cl 15,19. 20 W ten sam sposób otrzymano 8-metoksy-11 -chloro- metylodwubenzo(l,4)-oksyazepine wychodzac z eteru 2-chloroacetamido-4-metoksydwufenylowego. Tempera¬ tura topnienia 126—128°C. 25 11-metyloaminometylodwubenzo-(l ,4)-oksyazepina. 14% —Roztwór benzenowy 2,5 g zwiazku chloromety- lowego poprzednio otrzymanego utrzymywano w ciagu 24 godzin w temperaturze 5—10°C. Nastepnie roztwór kilkakrotnie przemyto woda i warstwe organiczna wy- 3$ suszono bezwodnym siarczanem sodu, po czym odpa¬ rowano, otrzymujac 2,3 g oleistego produktu, który poddano dalszemu procesowi w nastepnym stadium. 11-metyloaminometylo-10,11-dwuhydrodwubenzo-(l ,4)- -oksyazepina. 35 Roztwór 2,3 g produktu poprzednio otrzymanego w 25 ml bezwodnego eteru wkroplono do zawiesiny 600 mg glinowodorku litu w 25 ml bezwodnego eteru, ochlodzonej do temperatury 5°C, nastepnie ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin, po czym 40 ochlodzono i dolano 2,4 ml wody. Po przefiltrowaniu przez bezwodny siarczan sodu roztwór odparowano, otrzymujac 2,2 g substancji, która poddano bezposred¬ nio dalszemu procesowi. 2-(N)-metylo-l,3,4,14Htetrahydro-3,4-dwuoksy-2H-pira- zyno-(l ,2)-dwubenzo-l ,4)-oksyazapina.Mieszanine 2,2 g produktu poprzednio otrzymanego z 2,2 ml szczawianu dwuetylowego ogrzewano na laz¬ ni metalowej podnoszac temperature od 20 do 180°C 50 w ciagu 30 minut i w tej temperaturze utrzymywano ogrzewanie w ciagu 90 minut, nastepnie mieszanine ochlodzono i rozcienczono eterem. Otrzymano 1,3 g krystalicznego produktu o temperaturze topnienia 248—253°C, z wydajnoscia 43% (obliczona dla chloro- 55 metylowej pochodnej). Temperatura topnienia po re¬ krystalizacji z dwumetyloformamidu wynosila 260 — 266°C. 45 Analiza: C14H12O2N Cl Obliczono: C 64,25, H 4,63, N 5,36, Cl 13,54.Znaleziono: C 64,73, H 4,81, N 5,63, Cl 13,87. 11-chlorometylodwubenzo-(l,4)oksyazepina. 60 Analiza: dla C17H15N2O3 Obliczono: C 69,38, H 4,79, N 9,52.Znaleziono: C 69,50, H 4,93, N 9,79. 2-(N)-metylo-l,3,4,14-czterohydro-2H-pirazyno-(l ,2)- 65 dwubenzo-(l,4)-oksyazepina.7 Zawiesine 8 g dwuketopiperazyny wyzej otrzymanej w 300 ml bezwodnego czterohydrofuranu, w trójszyjnej kolbie wyposazonej w mieszadlo, chlodnice zwrotna i rurke do wprowadzania gazu, ogrzewano w temperatu¬ rze wrzenia, wprowadzajac boroetan oraz suchy azot. 5 Odpowiednia ilosc boroetanu otrzymano przez doda¬ nie roztworu 36,5 ml trójfluorku boru w 7,7 ml eteru dwumetoksy-dwuetylowego do zawiesiny 8,5 g borowo¬ dorku sodu w 32,5 ml eteru dwumetoksy-dwuetylowego, stalemieszajac. 10 Po wprowadzeniu boroetanu mieszanine ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny przepuszcza¬ jac azot, nastepnie zawiesine ochlodzono do tempera¬ tury 5—10°C, po czym dodano etanolu, az do zniknie¬ cia osadu. Otrzymany roztwór odparowano i do pozo- 15 stalosci dodano 180 ml 18% roztworu kwasu solnego, pozostawiajac roztwór w ciagu 4 godzin w wodnej ka¬ pieli. Po ochlodzeniu mieszanine z alkalizowano 5N roztworem wodorotlenku sodu i ekstrahowano chloro¬ formem. 20 Warstwe organiczna przemyto woda, wysuszono bez¬ wodnym siarczanem sodu i odparowano chloroform.Otrzymany surowy produkt rozpuszczono w eterze naf¬ towym, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik 25 otrzymujac 5,9 g oleistej substancji, która przeprowa¬ dzono w jednochlofowodorek.Wydajnosc: 81,5%. Po rekrystalizacji z etanolu otrzy¬ mana sól miala temperature topnienia 258—260°C (z rozkladem).Analiza: dla Ci7Hi9ON2Cl Obliczono: C 67,43, H 6,32, N 9,26, Cl 11,73. 35 Znaleziono: C 66,63, H 6,37, N 9,21, Cl 11,68.Przez ogrzewanie w ciagu 15 minut pod chlodnica zwrotna w 4Q°C oleistej wolnej zasady z nadmiarem jodku metylu, a nastepnie odparowanie, otrzymano me- tylojodek o temperaturze topnienia 261—264°C, nato¬ miast gdy potraktuje sie wolna zasada kwasem nadjo¬ dowym otrzymuje sie odpowiedni tlenek azotu.Przyklad II. tioeter-orto-chlofoacetamidodwufeny- lowy.Roztwór 33 ml chlorku chloroacetylu w 66 ml ben¬ zenu wkraplano, stale mieszajac, do roztworu 44,2 g tioeteru orto-aminodwufenylowego w mieszaninie 220 ml benzenu i 132 ml stezonego roztworu wodorotlenku 50 sodu, ochlodzonego do temperatury 5—10°C, nastepnie mieszanine podgrzano do temperatury pokojowej i kon¬ tynuowano mieszanie w ciagu 2 godzin. Oddzielona warstwe organiczna, przemyto 2N roztworem kwasu sol¬ nego i odparowano rozpuszczalnik, otrzymujac 40 g 55 krystalicznego produktu o temperaturze topnienia 64— 68°C, z wydajnoscia 64%. Temperatura topnienia kry¬ sztalów po rekrystalizacji 67—69°C.Analiza: dla Ci4Hi2OS NCl 60 Obliczono: C 60,54, H 4,36, N 5,04, Cl 12,76.Znaleziono: C 60,42, H 4,50, N 5,06, Cl 12,66. 11 -chlorometylo-dwubenzo-(l,4)-tioazepina. 65 8 Mieszanine 5 g tioeteru orto-chloroacetamidodwufe- nylowego, 7 ml tlenochlorku i 40 g kwasu polifosfbro- wego ogrzewano w ciagu 2 godzin w temperaturze 120—130°C, w atmosferze azotu, stale mieszajac. Po ochlodzeniu mieszaniny wlano ja na 150 g lodu i eks¬ trahowano benzenem. Ekstrakt benzenowy przemyto 10% roztworem sodu i woda. Po wysuszeniu bezwod¬ nym siarczanem sodu i odparowaniu otrzymano 4,4 g krystalicznej substancji, o temperaturze topnienia 101 — 103°C, z wydajnoscia 94%. Temperatura topnienia po rekrystalizacji z metanolu czesci tej substancji wyno¬ sila 103—104°C.Analiza: dla Ci4Hi0N S Cl.Obliczono: C 64,76, H 3,82, N 5,41, S 12,35, Cl 13,66.Znaleziono: C 64,29, H 3,70, N 5,76, S 12,55, Cl 13,89. 11-metyloaminometylodwubenzo-(l ,4)-tioazepina.Roztwór 2,5 g powyzszej chlorometylowej pochodnej w 50 ml 14% roztworu metyloaminy w benzenie utrzy¬ mywano w ciagu 24 godzin w temperaturze 5—10°C, po czym roztwór przemyto woda, wysuszono bezwodnym siarczanem miedzi i odparowano benzen otrzymujac 2,25 g oleistej substancji, która poddano bezposrednio dalszemu procesowi. 1 l-metyloaminometylo-10,1 lHdwuhydrodwubenzo-(l,4)- -tioazepina. ; Roztwór 2,25 g powyzszego produktu w 25 ml bez¬ wodnego eteru wkroplono do zawiesiny 600 mg glino- wodorku litu w 25 ml eteru, ochlodzonej do 5°C, na¬ stepnie ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin i ochladzano. Po obróbce mieszaniny kon¬ wencjonalnym sposobem otrzymano 2,1 g oleistego produktu, który poddano dalszemu przerobowi. 2-(N)-metylo-l,3,4,14-czterohydro-3,4-dwuoksy-2H-pira- zyno-(l ,2)-dwubenzo-(l ,4)-tioazepina.Mieszanine 2,1 g poprzednio otrzymanego produktu 2,1 ml szczawianu dwuetylowego ogrzewano na lazni metalowej, podnoszac temperature od 20 do 180°C w ciagu 30 minut i w tej temperaturze utrzymywano ogrzewanie w ciagu 90 minut. Po ochlodzeniu miesza¬ niny i rozcienczeniu eterem otrzymano 1,35 g krysta¬ licznego produktu, o temperaturze topnienia 260 — 265 °C, wydajnoscia 45% (obliczona dla pochodnej chlo¬ rometylowej). Po rekrystalizacji z dwumetyloformami- du, otrzymano krysztaly o temperaturze topnienia 263—267°C.Analiza: dla C17H14O2N2S.Obliczono: C 65,79, H 4,55, N 9,03, S 10,33.Znaleziono: C 65,80, H 4,75, N 10,00, S 9,95. 2-(N)-metylo-l ,3,4,14-czterohydro-2HHpirazyno-(l ,2)- -dwubenzo-(l ,4)-tioazepina.Roztwór 5 g otrzymanej dwuketopiperazyny w 250 ml bezwodnego tetrahydrofuranu poddano redukcji sposo¬ bem podanym w przykladzie I. Potrzebna ilosc boro¬ etanu otrzymano poddajac reakcji zawiesine 5 g boro¬ wodorku sodu w 19 ml dwumetoksydwuetylowego ete- V68696 10 ru z roztworem 21,5 ml trójfluorku boru w 4,5 ml eteru dwumetoksydwuetylowego.W wyniku reakcji z boroetanem otrzymano 3 g olei¬ stej substancji z wydajnoscia 66%. Po przeprowadzeniu w chlorowodorek i rekrystalizacji z etanolu, otrzymano produkt o temperaturze topnienia 250—255°C (z roz¬ kladem).Analiza: dla Ci7Hi9N2SCl Obliczono: C 64,04, H 6,01, S 10,03, N 8,79, Cl 11,13.Znaleziono: C 64,15, H 6,16, S 9,82, N 8,29, Cl 11,21.Zasade otrzymanego zwiazku ogrzewano pod chlod¬ nica zwrotna z jodkiem metylu i po odparowaniu otrzy¬ mano z wyzej wymienionego zwiazku metylojodek o temperaturze topnienia 230—233°C.Tioazepine — zasade, wyzej otrzymana przeprowa¬ dzono w odpowiedni sulfotlenek za pomoca H2O2, po czym otrzymana substancje przeprowadzono w odpo¬ wiedni sulfon przez ogrzewanie pod chlodnica zwrotna z kwasem nadjodowym.W ten sam sposób otrzymano 2-(N)-7-dwumetylo-l,3. 4,14,-czterohydro- 2H-pirazyno-(l,2)-dwubenzo- (l,4)-tio- azepine w postaci estru maleinowego, wychodzac z eteru orto^chloroacetoamido¦jpara-metylodwufenylowego.W ten sam sposób otrzymuje sie 2-(N)-metylo-7-chlo¬ rowe i odpowiednio 2-(N)-8-dwumettylowe pochodne i przeprowadza sie je w maleiniany, po czym utlenia na odpowiednie tlenki.Przyklad III. N-metylo-orto dwufenyloamina. Roztwór 3 ml chlorku chloroacetylu w 6 ml benzenu wkraplano stale mieszajac, w tempe¬ raturze 5—10°C, do roztworu 4 g orto-amino-N-metylo- dwufenyloaminy w 20 ml benzenu i 12 ml stezonego roztworu wodorotlenku sodu, nastepnie podgrzano do temperatury pokojowej i mieszano w ciagu 2 godzin.Po wyodrebnieniu produktu w sposób konwencjonalny, otrzymany produkt w ilosci 3,5 g ma postac krysta¬ liczna i temperature topnienia 67—68°C, przy czym wydajnosc wynosi 63%. Temperatura topnienia po re¬ krystalizacji w mieszaninie octanu etylu i eteru nafto¬ wego wynosi 78—79°C.Analiza: dla Ci5H150 N2C1.Obliczono: C 65,57, H 5,50, N 10,20, Cl 12,90.Znaleziono: C 65,78, H 5,66, N 10,17, Cl 13,15. 5-metylo-l 1-chlorometylo-5H-dwubenzo-(l,4)-diazepina.Mieszanine 500 g pieciotlenku fosforu, 400 ml bez¬ wodnego eteru i 670 ml chloroformu ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 16 godzin, energicznie mie¬ szajac, nastepnie po schlodzeniu z dekamtowano warstwe organiczna i odparowano rozpuszczalnik otrzymujac 350 g estru polifosforowego.Zawiesine 20,2 g wyzej otrzymanego chloroacetomidu i 140 g estru polifosforowego ogrzewano w ciagu 1 go¬ dziny w atmosferze azotu, w temperaturze 120—130°C.Po ochlodzeniu, mieszanine wylano na 500 g dobrze rozdrobnionego lodu. Otrzymana wodna zawiesine eks¬ trahowano eterem, przemyto woda i wysuszono bez¬ wodnym siarczanem sodu. Po odparowaniu rozpusz¬ czalnika otrzymano 17 g surowego produktu. Otrzyma¬ ny produkt rozpuszczono w 150 ml chlorku metyleno¬ wego i przefiltrowano przez 250 g florisilu 30—40 sta¬ nowiacego syntetyczny krzemian magnezu. P waniu z przesaczu rozpuszczalnika otrzymano krysta¬ liczny produkt w ilosci 14 g o temperaturze topnienia 5 98—100°C, z wydajnoscia 75%. Temperatura topnienia po rekrystalizacji etanolu wynosila 100,5—102,59C. 5-metylo-l 1-metyloaminometylo- 5H-dwubenzo-(b, e) (l,4)-dwuazepina. 600 ml cieklej metyloaminy wprowadzono do kolby 10 2000 ml, wyposazonej w chlodnice zwrotna i zabezpie¬ czona chlorkiem wapnia przed wilgocia, dokonujac tych czynnosci w niskiej temperaturze utrzymujacej metylo- amine w fazie cieklej. Metyloamine doprowadzono do temperatury —10 do — 15°C, i w ciagu 1 godziny do- 15 dano 19,5 g poprzednio otrzymanej pochodnej chloro- metylowej, stale mieszajac i kontynuowano mieszanine w ciagu 2 godzin, utrzymujac temperature —5°C. Po zakonczeniu reakcji nadmiar metyloaminy odparowano, usuwajac jej ostatnie slady, w podcisnieniu. Pozostalosc 2o zadano eterem i przefiltrowano, przesacz wysuszono bezwodnym siarczanem sodu i odparowano, otrzymujac 19 g oleistej substancji, która natychmiast poddano dalszej przeróbce. 5-metylo-l 0,11-dwuhydro-l l-metyioaminometylo-5H- 25 -dwubenzo-(l,4)-dwuazepina. 19 g otrzymanej oleistej substancji rozpuszczono w 400 ml bezwodnego eteru. Roztwór wkroplono w tem¬ peraturze pokojowej do zawiesiny 8 g chlorowodorku litu w 250 ml bezwodnego eteru, w atmosferze azotu, 30 nastepnie ogrzewano w ciagu 90 minut pod chlodnica zwrotna, po czym ochlodzono i dodano 32 ml wody.Po przefiltrowaniu mieszaniny przez bezwodny siarczan sodu, odparowano rozpuszczalnik, otrzymujac 17,5 g oleistego produktu, który natychmiast poddano dalszej 35 przeróbce. 2^N)-10-(N)-dwumetylo-l ,2,3,4,10,14- szesciohydro-3,4- -dwuoksypirazyno-(l ,2)-dwubenzo-(l ,4)-dwuazepina.Roztwór 17,5 g poprzednio otrzymanego produktu w 17,5 ml szczawianu dwuetylu podgrzano w ciagu 45 mi- 40 nut od temperatury 20° do 170°C na lazni metalowej, w atmosferze azotu i w ciagu nastepnych 45 minut utrzymywano temperature 170—175°C, po czym roztwór ochlodzono, rozcienczono eterami przefiltrowano, otrzymujac 14 g krystalicznego produktu o temperatu- 45 rze topnienia 170—180°C. Wydajnosc 60%. 2-CSy10-(N)-dwumetylo- 1,2,3,4,10,14-szesciohydropira- zyno-(l,2)-dwubenzo-(l^^dwuazepina.Roztwór 10 g otrzymanej dwuketopiperazyny w 350 ml czterohydrofuranu zadano boroetanem sposobem 50 jak w przykladzie I. Odpowiednia ilosc boroetanu otrzymano, traktujac zawiesine 12 g borowodorku sodu w 50 ml eteru dwumetoksydwuetylowego roztworem 50 ml trójfluorku boru w 10 mi eteru dwumetoksy¬ dwuetylowego. Po obróbce produktu reakcji w kon- 55 wencjonalny sposób otrzymano 6,2 g oleistego produk¬ tu, z wydajnoscia 68% i przeprowadzono go w chloro¬ wodorek. Po rekrystalizacji z mieszaniny etanolu z ete¬ rem otrzymano produkt rozkladajacy sie w tempera¬ turze 215—217°C. 60 Wolna zasade poprzednio otrzymanego produktu ogrzewano pod chlodnica zwrotna z jodkiem metylu po odparowaniu nadmiaru jodku metylu, otrzymano ilos¬ ciowo metylojodek o temperaturze topnienia 200 — 203°C. W analogiczny sposób otrzymano maleinian od- 65 powiedniej pochodnej 7-metylowej.11 Przyklad IV. 8-metylo-l 1-chlorometylo-dwubeiizo- -(l,4)Hoksyazeptina. Eter ortoehloroacetoamido-para-mety- lo-dwufenylowy o temperaturze topnienia 85—87°C poddano reakcji z tlenochlorkiem fosforu i kwasem polifosforowym tak jak w przykladzie I, otrzymujac produkt z wydajnoscia 89%, o temperaturze topnienia 118—119°C. 2-(N), 7-diwumetylo- 1,3,4,14-czterohydro- 3,4-diwuoksy- -2H-pirazynol, 2-(dwubenzo-l,4)Hoksyazepina. Poprzed¬ nio otrzymany produkt poddano reakcji z metyloamina, tak jak w przykladzie I, po czym zredukowano podwój¬ ne wiazanie miedzy pozycja 10 i 11 w sposób taki jak w przykladzie I i otrzymana 8-metylo-l 1-metyloamino- -10,11 -dwuhydrodwubenzo-(1,4)-oksyazepine przeprowa¬ dzono we wlasciwy produkt przez kondensacje ze szcza¬ wianem dwuetylu, tak jak w przykladzie I, uzyskujac produkt o temperaturze topnienia 195—196°C, z wy¬ dajnoscia 46% (obliczono dla pochodnej chlorometylo- wej). 2(n), 7-dwumetylo-l ,3,4,14-czterohydro- 2H-pirazyno- -(1,2)-dwubenzo-(l ,4)-oksyazepina.Wyzej otrzymana substancje zredukowano boroeta- nem, sposobem jak w przykladzie I, a nastepnie pro¬ dukt reakcji przeprowadzono w maleinian otrzymujac produkt o temperaturze topnienia 222—223°C, z wy¬ dajnoscia 84% lub w metylojodek, który rozklada sie w temperaturze 160°C W analogiczny sposób otrzymano 2-(N)-metylo, 7-chloro, i odpowiednio 7-metoksy-l,3,4,14-czterohydro- -2H^pirazyno-( 1,2)-dwubenzo-(1,4)-oksyazepine i prze¬ prowadzono w maleinian, wychodzac z eteru orto-chlo- roacetamid-para-chloro odpowiednio z para-metoksy- dwufenylowego.Przyklad V. 2-(N),l3-dwumetylo-l,3,4,14-czterohy- dro-3,4-dwuoksy-2Hjpirazyno- (1,2)Hdwubenzo-(l ,4)-oksy- azepina.Z eteru 2^hloroacetamido-4'-metylodwufenylowego, o temperaturze topnienia 64—65°C, otrzymano 2-metylo- -11-chlorometylodwubenzo-(1,4)-oksyazepine przez reak¬ cje z tlenochlorkiem fosforu i kwasem polifosforowym, sposobem jak w przykladzie I. Nastepnie produkt re¬ akcji poddano reakcji z metyloamina, po czym, po wy¬ osobnieniu utworzonego produktu zredukowano po¬ dwójne wiazanie pozycji 10 i 11, za pomoca LiAlH4.Otrzymana substancje poddano kondensacji ze szcza¬ wianem dwuetylu, otrzymujac zwiazek pirazynowy o temperaturze topnienia 295—298°C. 2-(N),l3-dwumetylo-l ,3,4,14, czterohydro-2H-pirazyno- -(1,2)-dwubenzo-(l ,4)-oksyazepina.Otrzymany zwiazek dwuoksylowy zredukowano baro- etanem w atmosferze azotu, sposobem opisanym w przykladzie I. Wyosobniony produkt reakcji przeprowa¬ dzono w jednochlorowodorek, o temperaturze topnienia 195—196°C, z wydajnoscia 83%. Temperatura topnie¬ nia maleinianu 165—166°C. W analogiczny sposób jak opisano wyzej otrzymano 13-trójfluorometylowa po¬ chodna i wyosobniono ja jako sól HC1.Przyklad VI. 4-metylo-l 1-chlorometylodwubenzo- -(l,4)-oksyazepina. Eter 2-chloroacetamido-2'-metylo- dwufenylowy ogrzewano z tlenochlorkiem fosforu i kwasem polifosforowym, po czym wyodrebniono pro¬ dukt reakcji w znany sposób. Otrzymano produkt o temperaturze topnienia 90—91 °C. 12 2-(N),l 1-dwumetylo- l,3,4,14-czterohydro-3,4-dwuoksy- -2H-pirazyno-(l ,2)dwubenzo-(l ,4)-oksyazepina. Otrzyma¬ ny poprzednio zwiazek poddano reakcji z metyloamina, po czym otrzymana oleista 4-metylo-l 1-metyloamino- 5 metylodwubenzo-(l,4)oksyazepine zredukowano glino- wodorkiem litu i bezposrednio poddano reakcji ze szczawianem dwuetylu w sposób opisany w przykla¬ dzie I. Otrzymano zwiazek dwuoksylowy o temperatu¬ rze topnienia 225—230°C. 10 2-(N),l 1-dwumetylo- l,3,4,14-czterohydro-2H-pirazyno- -(1,2)-dwubenzo-(l ,4)-oksyazepina.Otrzymany poprzednio krystaliczny produkt rozpusz¬ czono w czterohydrofuranie i zredukowano baroetanem w atmosferze azotu. Po wyosobnieniu w sposób opisa- 15 ny w przykladzie I, z produktu w postaci zasady otrzy¬ mano maleinian o temperaturze topnienia 180—183°C i równoczesnie sól addycyjna HC1. W analogiczny spo¬ sób otrzymano pochodna 11-etylowa i przeprowadzono ja w sól addycyjna HC1. 20 Przyklad VII. 3,4-dwumetylo-l 1 -chlorometylodwu¬ benzo-(1,4)-oksyazepina. Przez ogrzewanie mieszaniny eteru l-chloroacetamidu-2',3'-dwumetylodwufenylowego, o temperaturze topnienia 117—119°C, tlenochlorku fos¬ foru i kwasu polifosforowego w atmosferze azotu, otrzymano zadany produkt, który wydzielono z ochlo¬ dzonej mieszaniny poreakcyjnej przez ekstrakcje. Otrzy¬ mano produkt o temperaturze topnienia 102—103°C. 2-(N),l 1,12-trójmetylo- 1,3,4,14-czterohydro- 3,4-dwu- oksy-2H-pirazyno-(l ,2)-dwubenzo-(l ,4)-oksyazepina.Otrzymany poprzednio produkt przeprowadzono w oleisty zwiazek 11-metylo-aminometylowy z roztworem metyloaminy w benzenie, nastepnie rozpuszczono otrzy¬ many zwiazek w bezwodnym eterze i wkroplono go do 35 zawiesiny glinowodorku litu w bezwodnym eterze ochlodzonej do temperatury 5°C i ogrzewano pod chlodnica zwrotna, po czym ochlodzono i dodano nie¬ wielka ilosc wody. Po wysuszeniu bezwodnym siarcza¬ nem sodu i odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano 40 zwiazek 10,11-dwuwodorowy, który bezposrednio zada¬ no szczawianem dwumetylu, postepujac jak w przykla¬ dzie I. Otrzymano zwiazek 3,4-dwuoksy-pirazynowy o temperaturze topnienia 242—243°C. 2-(N),7-dwumetylo- 1,3,4,14-czterohydro- 3,4-dwuoksy- 45 no-(l,2)-dwubenzo-(l,4)-oksyazepina.Otrzymana poprzednio substancje zredukowano baro¬ etanem w atmosferze azotu, w wyzej opisany sposób.Otrzymany mial maleinian mial temperature topnienia 50 180—185°C.W ten sam sposób otrzymano odpowiednio 2-(N)^pro- pylo- i 2-(N)-fenyloetylo-ll,12-dwumetylo-l,3,4,14-czte- rohydro-3,4-dwuoksy- 2H-pirazyno-(l ,2)^dwubenzo-(l ,4)- -oksyazepine za pomoca roztworu odpowiednio n^pro- 55 pyloaminy i fenyloetyloaminy w benzenie, sposobem opisanym wyzej, po czym zwiazki te zredukowano wo¬ dorem w obecnosci katalizatora Adams'a, a odpowied¬ nio do 2-(N)^propylo- i 2-(N)-fenyloetylo-ll,12-dwume- tylowej pochodnej, a nastepnie przeprowadzono otrzy- 60 mane produkty w maleiniany sposobem wyzej opisa¬ nym.Przyklad VIII. 11-n-propyloaminometyiodwuben- zo-(l,4)-oksyazepina. Atom chloru w 11-chlorometylo¬ dwubenzo-(l,4)oksyazepinie p podstawiono grupe n-pro- 65 pylowa sposobem opisanym w przykladzie I, stosujac13 roztwór n-propylowaminy w benzenie. Temperature roztworu utrzymywano okolo 5°C w ciagu 24 godzin i wyodrebniono produkt w znany sposób. Uzyskany olei¬ sty produkt bezposrednio poddano dalszej przeróbce. 2-(N)^iH|)ropyló-l,3,4,14Hczterohydro- 3,4 -pirazyno-(l,2)-dwubenzo-(l,4)-oksyazepina. Otrzymana poprzednio substancje ogrzewano w lazni metalowej, podnoszac temperature o 180CC w ciagu 30 minut i temperature te utrzymywano w ciagu nastepnych pól¬ torej godziny. Substancje ochlodzono i rozpuszczono w 10 eterze, otrzymujac w znany sposób pozadana krysta¬ liczna substancje o temperaturze topnienia 196—199°C. 2-(N)-n-propylo-l ,3,4,14^czterohydro- 2H-pirazyno-l ,2- -dwubenzo-(l,4)-oksyazepina.Otrzymany poprzednio zwiazek dwuoksylowy zredu- 15 kowano sposobem opisanym w przykladzie Ii otrzymu¬ jac produkt oleisty, z którego otrzymano w wyzej opi¬ sany sposób krystaliczny z maleinianem o temperaturze topnienia 187—188°C.W ten sam sposób jak wyzej opisano otrzymano *° 2-(N)-propylo,7-hydroksylowa pochodna, które przepro¬ wadzone w maleiniany.Przyklad IX. 2-(N)-metylo-l 3-chloro-l ,3,4,14-czte- rohydro-3,4-dwuoksy- 2Hnpirazyno-(l,2)Hdwubenzo-(l,4)- 25 -oksyazepina.Pochodna 2-chloroacetamidowa otrzymano z eteru 2-amino-4' chlorofenylowego za pomoca chlorku chloro- acetylu, w sposób poprzednio opisany. Otrzymana po¬ chodna przeprowadzono z tlenochlorkiem fosforu i 30 kwasem polifosforowym w 2-chloro-ll-chlorometalo- dwubenzo-(l,4)-oksyazepine. Po podstawieniu atomu chloru w grupie chlorometylowej grupa metyloamino- wa, zredukowano podwójne wiazania pozycji 10—11 jednym z wyzej opisanych sposobów i zamknieto pier- 35 scien za pomoca szczawianu dwuetylu otrzymujac po¬ zadany produkt o temperaturze topnienia 221—223°C. 2-(N)-metylo-l3-chloro-l ,3,4,14-czterohydro-2H- pirazy- no-(l,2)-dwubenzo-(l,4)-oksyazepina. Otrzymany po¬ przednio zwiazek zredukowano do opisanego produktu 40 koncowego boroetanem, otrzymujac w wyniku kon¬ wersji maleinian o temperaturze topnienia 165—167°C.Przyklad X. 2-(N)-etylo-10-(N)-metylo-l ,2,3,4,10, 14-szesciohydro- 3,4-dwuoksypirazyno- (1,2)-dwubenzo- -(1,4)-dwuazepina.Z miedzy produktu 5-metylo-ll-chlorometylo-5H- -dwubenzo-(l,4)-dwuazepiny opisanego w przykladzie III otrzymano 5-metylo-l l-etyloaminometylo-5H-dwubenzo- -(l,4)-dwuazepine, stosujac w tym celu etyloamine w 50 sposób opisany w przykladzie III. Otrzymana oleista substancje która bez oczyszczania rozpuszczono w eta¬ nolu i zredukowano za pomoca NaBH4, prowadzac re¬ dukcje w ciagu 1 godziny w temperaturze 10°C w atmo¬ sferze azotu. Otrzymany zwiazek 10,11-dwuhydro w po- 55 staci oleistej ogrzewano ze szczawianem etylu w lazni metalowej w atmosferze azotu w wyzej opisany sposób otrzymujac krystaliczny produkt o temperaturze topnie¬ nia 155—158°C, z wydajnoscia 62%. 2-(N)-etylo-10-(N)-metylo-l,2,3,4,10,14- szesciohydropi- 60 razyno-( 1,2)-dwubenzo-( 1,4)-dwuazepina. Otrzymany po¬ przednio zwiazek dwuoksylowy rozpuszczono w bez¬ wolnym czterohydrofuranie i zredukowano boroetanem w atmosferze azotu. Boroetan otrzymano przez dodanie roztworu trójfluorku boru w eterze dwumetoksydwuety- 65 14 lowym do zawiesiny NaBR* w tym samym rozpusz¬ czalniku, stale mieszajac. Mieszanine reakcyjna ogrze¬ wano pod chlodnica zwrotna, a nastepnie ochladzano do 8°C po czym dodano etanolu, az do znikniecia wy¬ traconego osadu. Nastepnie postepowano w sposób opisany w przykladzie i otrzymano krystaliczny jedno- chlorowodorek o temperaturze topnienia 180—185°C (z rozkladem).Przyklad XI. 5-n-propylo-11-chlorometylo-5H- -dwubenzp-(1,4)-dwuazepina. N-n-propylo-orto-chloro- acetamidodwufenyloamine, o temperaturze topnienia 78—80°C ogrzewano w ciagu 1 godziny, w temperatu¬ rze 30°C, w atmosferze azotu, w sposób opisany w przykladzie III. Nastepnie mieszanine ochlodzono po wylaniu na lód wyekstrahowano produkt i wyosobnio¬ no go w znany sposób, otrzymujac krystaliczna sub¬ stancje o temperaturze topnienia 75—79°C. 2-(N)-metylo- 10(N)-n.propylo-l,2,3,4,10,14 szesciohy- dro-3,4-dwuoksypirazyno- (1,2)dwubenzb- (1,4)-dwuazepi- na. Otrzymany poprzednio zwiazek chlorometylowy przeprowadzono dzialajac metyloamina, w odpowiedni zwiazek metyloaminometylowy w sposób opisany w przykladzie III. Wyosobniony produkt reakcji w posta¬ ci oleju poddano reakcji z NaBH4 w etanolu w wyzej opisany sposób, otrzymujac 10-11-dwuhydro — zwiazek równiez w postaci oleju. Zwiazek ten rozpuszczono w szczawianie dwuetylu i ogrzewano w lazni metalowej podnoszac temperature do 170°C w ciagu 50 minut, w atmosferze azotu. Po obróbce produktu reakcji w zna¬ ny sposób otrzymano krystaliczny produkt o tempera¬ turze topnienia 135—140°C. 2-(N)-metylo-10- (N)-n,propylo-l,2,3,4,10,14- szesciohy- dropirazyno-(1,2)*dwubenzo-( 1,4)-dwuazepina. Otrzyma¬ ny powyzszy produkt dwuoksy rozpuszczono w cztero¬ hydrofuranie i poddano reakcji z boroetanem sposobem jak opisano w przykladzie I w celu zredukowania grup tlenowych. Po obróbce produktu reakcji i w sposób kon¬ wencjonalny otrzymano oleisty produkt, który nastep¬ nie przeprowadzono w chlorowodorek o temperaturze topnienia 180—183°C.Przyklad XII. 2-(N)-cyjano-l ,3,4,14-czterohydro- -2Hnpirazyno-(l,2)-dwubenzo-(l ,4)-oksyazepina.Roztwór 13 g 2-(N)-metylo-l,3,4,14-czterohydro-2H- -pirazyno-(l,2)-dwubenzo-(l,4)-oksyazepiny w 66 ml benzenu wkroplono w ciagu 2,5 godziny, stale miesza¬ jac, w temperaturze pokojowej, do roztworu 6,2 g BrCN w 66 ml benzenu. Mieszanina reakcyjna powoli burzy¬ la sie, wydzielajac substancje oleista. Mieszanine pozo¬ stawiono do nastepnego dnia, po czym dodano miesza¬ jac, 200 ml 5% kwasu solnego. Po rozdzieleniu warstw, warstwe organiczna przemyto 2X100 ml wody, wysu¬ szono bezwodnym chlorkiem wapnia i odparowano roz¬ puszczalnik, otrzymujac przezroczysty olej, który bez¬ posrednio poddano dalszej reakcji. 1,3,4,14-czterohydro- 2H-pirazyno-(l,2)-dwubenzo-(l,4)- -oksyazepina. 8,2 g otrzymanego zwiazku cyjanowego ogrzewano w ciagu 28 godzin pod chlodnica zwrotna z 40 ml wody i 40 ml 36% kwasu solnego. Po ochlodzeniu wykrysta¬ lizowal chlorowodorek zwiazku, który przesaczono i przemyto woda, alkoholem a w koncu eterem. Tempe¬ ratura topnienia chlorowodorku 270—273°C (z rozkla¬ dem).68686 15 W taki sam sposób otrzymano chlorowodorek 1,3,4, 14-czterohydro-2H-pirazyno- (1,2)-dwubenzo-(l ,4)-tioaze- piny o temperaturze topnienia 259—263 °C (z rozkla¬ dem), z odpowiedniego zwiazku 2-(N)-metylowego po¬ przez zwiazek 2-(N)-cyjanowy.W ten sam sposób odmetylowanio w pozycji 2, 2-(N)- -10(N)- dwumetylo-1,2,3,4,10,14- szesciohydropirazyno- -(1,2)dwubenzo-( 1,4)^dwuazepine. Otrzymujac produkt zasadowy o temperaturze topnienia 170—175°C.Otrzymany produkt przeprowadzono przez reakcje z chlorkiem chloroacetylu w odpowiednia pochodna 2(N)- -chloroacetylowa, po czym poddano reakcji z dwumc- tyloamina, a nastepnie redukcji za pomoca LiAIHi, otrzymujac odpowiednia pochodna 2(N)-dwumetyloami- noetylowa. PL PL