PL68353B1

PL68353B1 -

Info

Publication number: PL68353B1
Application number: PL12845668A
Authority: PL
Priority date: 1968-08-02
Filing date: 1968-08-02
Publication date: 1973-02-28

Description

Pierwszenstwo: 03.VIII.1967 Jugoslawia Opublikowano: 2.II.1974 KI. 12q,24 MKP C07d 21/00 CZYTELNIA Urzedu Patentowego Wspóltwórcy wynalazku: Zrinka Taimburasev, Gabrijela Vazdar, Slobodain Djokic Wlasciciel patentu: Pliva twornica farmaceutskih i kemijskih proizvoda, Zagrzeb (Jugoslawia) Sposób wytwarzania nowych pochodnych acylowych oksymu erytromycyny Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowyich pochodnych acylowych oksymu ery¬ tromycyny.Znane sa sposoby estryfikacji erytromycyny róznymi chlorkami kwasowymi i bezwodnikami kwasowymi, przy czym tylko jedna grupa acylowa zostaje zwiazana z grupa hydroksylowa dezo- ksyaminy. Jedyny wyjatek stanowi stosowanie bezwodnika octowego jako srodka acylujacego i w tym przypadku powstaje dwuoctan erytro¬ mycyny. Niektóre estry erytromycyny, taikie jak na przyklad propionian, etylofoursztynian, etylo- weglan dzieki swej pTzewaidze nad wolna erytro¬ mycyna znalazly zastosowanie w lecznictwie.Stwierdzono, ze mozna latwo otrzymac jedno jak i dwuacylowe pochodne erytromycyny, jezeli acylowaniu podda sie oksym erytromycyny o wzorze przedstawionym na rysunku, poniewaz posiada on jeszcze jedna grupe dajaca sie zestry- fikowac [grupe izonitrozowa (oksimino)].Sposobem wedlug wynalazku jedno- i dwuacylowe pochodne wytwarza sie w wyniku reakcji oksymu erytromycyny z chlorkami kwasowymi alifatycz¬ nych lufo aromatycznych kwasów jednokarboksy- lowych o wzorze RCOC1, w którym R oznacza rodnik alkilowy o 2—il7 atomach wegla luib rodnik fenylowy, albo z chlorkami estrów kwasów dwukarfooksylowyeh o wzorze C10C(CH2)n COOR', w którym R' oznacza nizszy rodnik alkilowy jak metylowy, etylowy, a n oznacza liczbe 1—3, 15 w obecnosci soli metalu alkalicznego, jak na przy¬ klad wodoroweglanu sodowego. Jezeli acylowanie to prowadzi sie w oibojetnym, bezwodnym roz¬ puszczalniku, jak na przyklad aceton, przy za¬ stosowaniu równowaznikowej ilosci lub malego nadmiaru srodka acylujacego, w obecnosci goli metalu alkalicznego, w temperaturze pokojowej, to otrzymuje sie wówczas wylacznie pochodne jedno- acylowe. Przy zastosowaniu malego nadmiaru po¬ nad dwa równowazniki srodka acylujacego w obec¬ nosci dwukrotnej ilosci soli metalu alkalicznego w tym samym obojetnym rozpuszczalniku w tem¬ peraturze podwyzszonej otrzymuje sie pochodne dwuacylowe.Aktywnosc antytoiotyczna otrzymanych pochod¬ nych jedno- i dwuacylowych, okreslona na Ba- cillus subtilis i Bacillus mycoides, podano w przy¬ toczonej tabeli 1.Tabela 1 30 Reszta acylowa, która podstawiono oksym erytromycyny jednopropionian jednoipialmitynian jedinostearynian jednofbenzoesan 1 jednomonometylobursztynian Aktywnosc antybiotyczna jednostki/mig 500^550 sladowa sladowa sladowa 400—450 68 35368 353 Reszta acyilowa która podstawiono oksym erytromycyny jednomonoetylobursztyinian jednomonometyloadypinian jednomcinoetyloadypinian dwupropionian dwupalimrtynian dwustearynian dwubenzoelsan dwuimonometylobursztynian dwumonoetylobursztynian dwiimonometyloadypiniain dwuraionoeityloadypiniain Aktywnosc anitybiotyezna jednostki/mg 2|54W3<00 400^-4)50 3)50_400 200^250 sladowa sladowa sladowa 400^4)50 2K)0k-2&0 400—450 200—250 | Badania dowodza, ze w celu osiagniecia zakresu inhibitowania wobec pewnych mikroorganizmów potrzebne sa znacznie nizsze ilosci jednostek jedno- monometylobursztyinianu i dwoimonomeityloburszty- nianu oksymu erytromycyny w porównaniu z ery¬ tromycyna, z czego wynika, ze te acyldwe po¬ chodne oksymu wykazuja wobec takich mikro¬ organizmów wyzsza czynnosc biologiczna. W ta¬ beli 2 podano zestawienie ilosci jednostek odpo¬ wiednich zwiazków, liczonych w odniesieniu do 1 ml pozywki, potrzebnych do osiagniecia zakresu inhibitowania okreslonych mikroorganizmów.Mikro¬ organizm: Staphylococcus aureuis 245/D A.aerogenes mw Bscherichia coli c Ta bela 2 Zakres inhibitowania (jednostka/ml) dla zwiazków: Erytro¬ mycyna (Ul25 128 128 Oksym erytro¬ mycyny 0,,125 64 32 jednomo- nometylo- bursztyn- lan oksy¬ mu erytro¬ mycyny 0,06 64 64 dwumo- nometylo- burszty- nian oksy¬ mu erytro¬ mycyny 0,06 64 64 Inna zaleta zwiazków wytworzonych sposobem wedlug wynalazku jest ich trwalosc w srodowisku kwasnym, zwlaszcza w zakresie odczynu o war¬ tosci pH odpowiadajacej sokowi zoladkoweimu, posiadajaca niezwykle wazne znaczenie przy do¬ ustnym podawaniu tych zwiazków. Znana jest okolicznosc, ze erytromycyna i jej estery bardzo szybko traca swa aktywnosc antyfoiotyczna w sro¬ dowisku kwasnym, co podaje Stephens et al. w czasopismie I. Am. Pharm. Assoc. Sci. Ed. 48, 1959 na stronie 620. W przeciwienstwie do telgo próby dowodza, ze wytworzone sposobem wedlug wynalazku acylowe pochodne oksymu erytromy¬ cyny wykazuja znacznie wyzsza trwalosc, co wy¬ nika z danych zestawionych w tabeli 3. 10 20 25 30 35 40 45 §5 60 Tab Nazwa zwiazku Erytromycyna Oksym erytromycyny Etylobursztynian erytromycyny Jednomonometylo- bursztynian oksymu erytromycyny ela 3 Aktywnosc biologiczna [jednostka/mig] po uplywie: 0 875 506 690 333 1 go¬ dziny 0 440 Oj 340 3 go¬ dzin 0 337 0 253 6 go¬ dzin 0 289 0 212 Sposób wedlug wynalazku wyjasniaja przytoczone przyklady.Przyklad I. Jednopropionian oksymu erytro¬ mycyny. Zawiesine 5 g (6,67 mmola) oksymu ery¬ tromycyny w 100 ml bezwodnego acetonu zadaje sie 2,5 g (29,7 mmola) wodoroweglanu sodowego.Do zawiesiny tej dodaje sie po kropli w ciajgu 1 godzimy roztwór 0,798 g (8,'64 mmola) chlorku propionylu w 25 ml bezwodnego acetonu. Nastep¬ nie miesza sie w ciagu dalszej godziny, po czym mieszanine reakcyjna przesacza sie, przesacz za¬ daje roztworem 2,15 g wodoroweglanu sodowego w 130 ml wody i nastepnie ekstrahuje 1 raz 100 ml i 2 razy po 50 ml eteru. Ekstrakty eterowe suszy sie nad bezwodnym siarczanem sodowym, prze¬ sacza i odparowuje do soicha pod próznia. Produkt dla analizy przekrystalizowuje sie z acetonu z do¬ datkiem wody. Wydajnosc wynosi 3,92 g (73°/o).Temperatura topnienia 126—il29°C.Analiza dla C40H74N2O14 Obliczono: C 59,03% H 6,0B°/o N 3,48% Znaleziono: C 59,23% H 648% N 3*21% Przyklad II. Jednopalmiityinian oksymu ery¬ tromycyny. Z 5 g (6,67 mmola) oksymu erytro¬ mycyny, 2,3715 g <8,64 mmola) chlorku palmiitoilu i 2,5 g wodoroweglanu sodowego sposobem opisa¬ nym w przykladzie I otrzymuje sie 5,2 g (78,,8°/o) jednopalmitynianu o temperaturze topnienia 88—92°C.Analiza dla C53H98N2O14 Obliczono: C 6M7% H 10,01% N 2,84% Znaleziono: C 64,20% H 10,21% N 2,48% Przyklad III. Jednostearynian oksymu ery¬ tromycyny. Z 5 g (6,617 mmola) oksymu erytromy¬ cyn, 2,616 g (8,64 mmola) stearoilu i 2^5 g wodoro¬ weglanu sodowego, sposobem wedlug przykladu I otrzymuje sie 5,24 g (77,49%) jednostearynianu o temperaturze topnienia 74-J7i8°C.Analiza di& C55H102N2O14 Obliczono: C 65,05% H '10,12% N 2,76% Znaleziono: C fl5,32% H 10,33% N 2,91% Przyklad IV. Jednoibenzoesan oksymu ery¬ tromycyny. Z 5 g (6,67 mimola) oksymu erytro-I 68353 6 10 15 mycyny, 1,.26 g (8„64 mmola) chlorku benzoilu i 2,5 g wodoroweglanu sodowego sposobem opisa¬ nym w przykladzie I otrzymuje sie 4,il5 g (73%) jednobenzoesainu o temperaturze topnienia 150— 152°C. . 5 Analiza dla C44H72N2O14 Obliczono: C 61,95% H 8,53% N 3,28% Znaleziono: C 61,72% H '8,28% N 3,36% Przyklad V. Jednomonometylobursztynian oksymu erytromycyny. Z 5 g (6,67 mmola) oksymu erytromycyny, 1,008 g (6,67 mmola) chlorku mono- bursztynianu metylu i 2,5 g wodoroweglanu sodo¬ wego, sposobem podanym w przykladzie I otrzy¬ muje sie 4,1 g (70,9%) jednoimonometylobursztynia- nu o temperaturze topnienia 108—|112^C.Analiza dla C42H74N2O10 Obliczono: C 58,45% H 8,76% N 3„25% Znaleziono: C 58,60% H 8,70% N 3j54% Przyklad VI. Jednomonoetylobursztynian 2Q oksymu erytromycyny. Z 5 g (6,67 mmola) oksymu erytromycyny, 1,008 g (6,67 mmola) chlorku mono- bursztynianu etylu i 2,5 g wodoroweglanu sodo¬ wego sposobem podanym w przykladzie I uzyskuje sie 4,23 g (72,5%) jednomonoetylobursztynianu 25 o temperaturze topnienia 991—il'G2°C.Analiza dla C43H76N2O16 Obliczono: C 58,83% H 8,76% N 3,19% Znaleziono: C 58,57% H 9,14% N 3,38% Przyklad VII. Jednomonometyloadypinian 30 oksymu erytromycyny. Z 5 g (6,67 mmola) oksymu erytromycyny, 1,19 g (6,67 mmola) chlorku mono- adypinianu metylu i 2,i5 g wodoroweglanu sodo¬ wego sposobem podanym w przykladzie I otrzy¬ muje sie 4,5 g (76%) jednomonometyloadypinianu 35 0 temperaturze topnienia 89—94°C.Analiza dla C44H78N2O16 Obliczono: C 59,30% H 8,82% ;N 3,14% Znaleziono: C 59,06% H 8,60% N 3,24% Przyklad VIII. Jednomonoetyloadyipinian 40 oksymu erytromycyny. Z 5 g (6,67 mmola) oksymu erytromycyny, 1,28 g (6,67 mmola) chlorku mono- adypinianu etylu i 2,5 g wodoroweglanu sodowego sposobem podanym w przykladzie I otrzymuje sie 4,8 g (79,3%) jednomonoetyloadypinianu o tempe- 45 raturze topnienia 82—86°C.Analiza dla C45H8oN201'6 Obliczono: C 59,71% H 8,9(1% N 3,10% Znaleziono: C 50,(52% H 8,66% N 3,01% Przyklad IX. Dwupropionian oksymu ery- so tromycyny. Zawiesine z 5 g (6jG7 mmola) oksymu erytromycyny w 100 ml bezwodnego acetonu za¬ daje sie 5 g (59,4 mmola) wodoroweglanu sodo¬ wego. Do zawiesiny tej dodaje sie po kropli w cia¬ gu godziny roztwór 1,596 (17„29 mmola) chlorku 56 propionylu w 50 ml bezwodnego acetonu, po czym miesza sie w ciagu dalszych 8 godzin utrzymujac w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna. Po ochlodzeniu do temperatury pokojowej i przesacze¬ niu, przesacz zadaje sie roztworem 5 g wodoro- 60 weglanu sodowego w 260 ml wody i ekstrahuje 1 raz 100 ml eteru i 2 razy po 50 ml eteru. Eks¬ trakty eterowe suszy sie nad bezwodnym siarcza¬ nem sodowym, przesacza i odparowuje do sucha pod próznia. Produkt dla analizy przekrystalizo- 65 wuje sie z acetonem z dodatkiem wody. Wydaj¬ nosc wynosi 4,49 g (78,2%). Temperatura, topnie¬ nia 196—202°C.Analiza dla C43H7eN^Oi5 Obliczono: C 59,97% H 8,90% N 3,05% Znaleziono: C 59,36% H 8,71% N 3,3ti% Przyklad X. Dwupalmitynian oksymu ery¬ tromycyny. Z 5 g (6,67 mmola) oksymu erytromy¬ cyny, 4,5 g (16,38 mmola) chlorku palmitoilu i 5 g wodoroweglanu sodowego, sposobem opisanym w przykladzie IX otrzymuje sie 6,31 g (77%) dwu- palmitynianu o temperaturze topnienia 68—72°C.Analiza dla C69H128N2O15 Obliczono: C 67,61% H 10,52% N 2,29% Znaleziono: C 68,11% H 10,41% N 2,66% Przyklad XI. Dwustearynian oksymu erytro¬ mycyny. Z 5 g (6,67 mmola) oksymu erytromycyny, 5,0 g (16,62 mmola) chlorku stearoilu i 5 g wodoro¬ weglanu sodowego, sposobem opisanym w przy¬ kladzie IX otrzymuje sie 6,2 g (7£,:6%) dwusteary- nianu o temperaturze topnienia 63,5—<66,5°C.Analiza dla C73H136N2O15 Obliczono: C 08,40% H 10,70% N 2,18% Znaleziono: C 68,57% H 10,55% N 2,22% Przyklad XII. Dwubenzoesan oksymu erytro¬ mycyny. Z 5 g 06ii67 mmola) oksymu erytromycyny, 2,52 g (17,28 mmola) chlorku benzoilu i 5 g wodo¬ roweglanu sodowego, sposobem podanym w przy¬ kladzie IX otrzymuje sie 4,75 g (74%) dwubenzoe- sanu o temperaturze topnienia 193—1960C.Analiza dla C51H76N2O16 Obliczono: C 64,00% H 8,01% N 2,92% Znaleziono: C 64,21% H 8;19% N 2j86% Przyklad XIII. Dwimionometylobursztynian oksymu erytromycyny. Z 5 g (6,67 mmola) oksymu erytromycyny, 2,421 g (16,1 mmola) chlorku mono- bursztynianu metylu i \5 g wodoroweglanu sodo¬ wego, sposobem podanym w (przykladzie IX otrzy¬ muje sie 5,18 g (79,5%) dwumonometylobursztynia- nu o temperaturze topnienia 173^176QC.Analiza dla C47H80N2OI9 Obliczono: C 57,74% H 8,i2l5°/o N 2,86% Znaleziono: C 57,55% H 8,55% N 3J16% Przyklad XIV. Dwumonoetylobuirsztynian oksymu erytromycyny. Z !5 g (6,67 mmola) oksymu erytromycyny, 2,649 g (lfyl mmola) chlorku mono- bursztynianu etylu i 5 g wodoroweglanu sodowego, sposobem podanym w przykladzie IX otrzymuje sie 4,92 g (73,4%) dwumonoetyloburisztynianu o tem¬ peraturze topnienia 160—1629C.Analiza dla C49H84N2O19 Obliczono: C 58,34% H 842% N 2,78% Znaleziono: C 58,31% H 3,20% N 2,93% 1 Przyklad XV. Dwumonametyloadypinian oksymu erytromycyny. Z 5 g (6^67 mmola) oksymu erytromycyny, 2,86 g (lfi,l mmiola) chlorku momoady- pinianu metylu i 5 g wodoroweglanu sodowego, sposobem podanym w przykladzie IX otrzymuje sie 5,25 g (76,2%) dwumonometyloadypinianu. o temperaturze topnienia 78—*83°C.Analiza dla C5iH88N2019 Obliczono: C 59,28% H 8J59% N 2,71% Znaleziono: C 59,23% H 8,88% N 3,00%68 353 8 Przyklad XVI. Dwumonoetyloadypinian oksy¬ mu erytromycyny. Z 5 g (6,67 mmola) oksymu erytromycyny, 3,1 g (16,1 mmola) chlorku monoady- pinianu etylu i 5 g wodoroweglanu sodowego, spo¬ sobem podanym w przykladzie IX, otrzymuje sie 5,68 g (80yl°/o) dwumonoetyloadypinianu o tempe¬ raturze topnienia 7)2—76°C.Analiza dla C53H92N2O19 Obliczono: C 39,89% H 8,17% N 2,64% Znaleziono: C 60,25% H 8,30% N 2,90% PL PL

Claims

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych acy- lowych oksymu erytromycyny, znamienny tym, ze oksym erytromycyny acyluje sie chlorkiem alifatycznego lub aromatycznego kwasu jednokar- boksylowego o wzorze RCOC1, w którym R oznacza rodnik alkilowy zawierajacy 2—17 atomów wegla lulb rodnik fenylowy, albo chlorkiem monoestru kwasu dwukarboksylowego o wzorze C10C(CH2)n COOR', w którym R' oznacza nizszy rodnik alkilowy, zwlaszcza rodnik metylowy lub 15 20 ©tylowy, a n oznacza liczbe 1—3, w obecnosci soli metalu alkalicznego, w srodowisku nieaktywneigo rozpuszczalnika organicznego.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze monoacylowa pochodna oksymu erytromycyny wy¬ twarza sie w reakcji, w której stosuje sie równo¬ waznikowa ilosc lub niewielki nadmiar chlorku kwasoweigo w oibecnosci 4j5-krotnie wiekszych ilosci soli meltalu alkalicznego.

3. Sposób wedlulg zastrz. 1, znamienny tym, ze dwuacylowa pochodna oksymu erytromycyny wy¬ twarza sie w reakcji, w której stosuje sie nie¬ wielki nadmiar powyzej dwóch równowazników chlorku kwasowego w obecnosci 4,5-krotnie wiekszych ilosci soli metalu alkalicznego.

4. Sposób wedlug zastrz. 1 i 2, znamienny tym, ze mieszanine reakcyjna miesza sie przez 1 godzine w temperaturze pokojowej i przesacza.

5. Sposólb wedlug zastrz. 1 i .3, znamienny tym, ze mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 8 godzin, a nastepnie chlodzi sie i przesacza. H OH OH H NOH CH3 CH3 H CH3 H CH3 CH3—CH2—C —C—C-C-C-C —CH2-C-C—C-C-C-C=0 OCH, CH3 CH3 OH Wzór Cena zl 10,— RZG — 1268/74 110 egz. A-4 PL PL