PL67970B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: 30.XII.1967 Niemiecka Republika Federalna Opublikowano: 20.VIII.1973 67970 KI. 12o,23/03 MKP C07d, 51/42 CZYTELNIA UrzHKlBblentowegn Wlasciciel patentu: Schering A. G., (Berlin Zachodni) Sposób wytwarzania nowych sulfamidów obnizajacych poziom cukru we krwi Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych sulfamidów o wzorze ogólnym 1, w którym X i W sa jednakowe albo rózne i ozna¬ czaja atomy siarki albo tlenu, albo tez wiazania bezposrednie, Y oznacza nizsza reszte alkileno- wa, R, R' i R" sa jednakowe lub rózne i ozna¬ czaja atomy chlorowców, nizsze grupy alkilowe, nizsze grupy alkoksylowe, nizsze grupy alkenoksy- lowe, grupy benzyloksylowe, cykloalkilowe (o 5—6 atomach wegla), nizsze grupy alkilomerkapto, niztfze grupy alkilosulfinylowe, nizsze grupy alkilosulfonylowe, grupe fenylowa, nizsze gru¬ py acyloksylowe, nizsze grupy acylowe. gru¬ py benzoiloksylowe, benzoilowe, trójfluorome- tylowe, nitrylowe, nitrowe, nizsze grupy acy- lamidowe albo amidokarbonylowe; Z oznacza atom wodoru albo nizsza grupe alkilowa, R'" ozna¬ cza reszte weglowodorowa o 1—8 atomach wegla, która moze byc równiez zamknieta w pierscien i/albo moze byc przertwana przez jeden lub kilka ^j^itomów tlenu albo oznacza rdzen fenylowy pod¬ stawiony chlorowcem, grupami alkoksylowymi albo grupami alkilomerkapto, zas A oznacza jedno- lub dwupierscieniowa reszte arylowa, rdzen hetero¬ cykliczny albo reszte aralifatyczna, ewentualnie w postaci soli tych sulfamidów z zasadami fizjo¬ logicznie tolerowanymi.Sposób wytwarzania tych nowych subitancji po¬ lega na tym, ze: zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym R, R', R", A, Z, Y i X maja znaczenie podane powyzej, poddaje sie kondensacji polaczo¬ nej z jednoczesna cyklizacja z podstawionym dwu- aldehydem malonowym o wzorze ogólnym 3, gdzie W i R'" maja znaczenie podane powyzej, przy 5 czym grupy aldehydowe moga byc równiez funkcjo¬ nalnie przeksztalcone, albo zwiazek o wzorze ogól¬ nym 4, w którym R, R', R", Z, Y i X maja zna¬ czenie podane powyzej, zac Q oznacza atom chlo¬ rowca, korzystnie chloru, wprowadza sie w re- 10 akcje z 2-amino-5-W-R'"-pirymidyna, w której W i R'" maja znaczenie podane powyzej, albo zwia¬ zek o wzorze 5, w którym R, R', R", A, Z, Y i X maja znaczenie podane powyzej, jako taki albo w postaci soli sodowej wprowadza sie w reakcje 15 ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 6, gdzie W i R'" maja znaczenie podane powyzej, zas L oznacza atom chloru, grupe trójalkiloamoniowa, grupe nitroaminowa, cyjanoaminowa albo nizsza grupe alkilosulfonylowa: albo zwiazek o wzorze ogól- 20 nym 7, w którym R, R', R", A, Z, Y oraz X maja znaczenie podane powyzej, zas M oznacza atom chlorowca, korzystnie jodu albo bromu, wpro¬ wadza sie w reakcje ze zwiazkiem metalu alka¬ licznego o wzorze ogólnym Me-W-R"', gdzie W 25 i R'" maja znaczenie takie samo, jak podano po¬ wyzej, albo chlorek kwasowy o wzorze ogólnym 8, gdzie Y, X i W oraz R"' maja znaczenie takie samo, jak podano powyzej, albo równowazna re¬ aktywna pochodna odpowiedniego kwasu wpro- 30 wadza sie w reakcje ze zwiazkiem o wzorze ogól- 6797067 970 nym 9, gdzie R, R', R", A i Z maja znaczenie takie samo, jak podano powyzej.Dwualdehydy malonowe stosowane w procesie wytwarza sie na przyklad za pomoca formy- lowania metoda Vilsmeiera zwiazków o wzorze ogólnym 10, w którym W i R"' maja znaczenie podane powyzej, zas A oznacza nizsza lub srednia reszte alkilowa. Tak wytworzone produkty mozna bez wyosabniania kondensowac z odpowiednimi pochodnymi guanidyny.Nowe zwiazki w porównaniu ze znana 2-benze- nosulfamido-5-metoksy-etoksy-pirymidyna o po¬ dobnej budowie wyrózniaja sie przy prawie równej toksycznosci wielokrotnie spotegowanym dzialaniu obnizania poziomu cukru we krwi przy ¦podawaniu doustnym. W tablicy I wykazano znaczna skutecznosc nowych zwiazków na kilku wybranych przykladach. Substancja wzorcowa (po¬ równawcza) 2-benzenosulfamido-5-metoksy-etoksy- -pirymidyna jest w uzytej dawce nieskuteczna.Nowe zwiazki nawet w dawce zaledwie 0,5 g/kg wykazuja czesciowo jeszcze dobra skutecznosc.Nowe zwiazki wykazuja równiez u ludzi wy¬ bitne dzialanie obnizajace poziom cukru we krwi po podaniu doustnym, jak to wynika z tablicy II na podstawie dwóch przykladów.Szczególnie skuteczne sa te ze zwiazków o wzo¬ rze ogólnym 1, w którym W oznacza bezposrednie wiazanie C-C albo atom tlenu, X- bezposrednie wiazanie C-C, Y — grupe CH2 Z — atom wodoru albo grupe metylowa, A — pierscien benzenowy, R, R', R" oznaczaja atomy wodoru, atomy chloru, grupy alkilowe albo alkoksylowe o 1—6 atomach wegla, zas R'" oznacza grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla albo grupe fe- nylowa.Tablica I Substancja 2-Metoksy-5-chloroanilid kwasu 4-(5-izopro- poksypirymidynylo -2)-sulfamidofenylooctowego (sól sodowa) 2-Metoksy-5-chloroanilid kwasu 4-(5-pirymi- dynylo-2)-sulfamidofenylooctowego (wolny kwas) 2-Metylo-5-chloroanilid kwasu 4-(5-metoksy- pirymidynylo-2)-sulfamidofenylooctowego (sól sodowa) 2-Metylo-5-chloroanilid kwasu 4-(5-izopropo- ksypirymidynylo-2)-sulfamidofenylooctowego (sól | sodowa) 2-Metoksy-5-chloroanilid kwasu 4-(5-izobutylo- pirymidynylo-2)-sulfamidofenylooctowego (sól sodowa) 2-Metoksy-5-chloroanilid kwasu 4-(5-m.etylopi- rymidynylo-2)-sulfamidofenylooctowego (sól sodowa) 2-Metylo-6-chloroanilid kwasu 4-<5-izopropaksy- pirymidynylo-2)-sulfamidofenylooctowego (sól sodowa) 2-Metoksy-5-chloroanilid kwasu 4-(5-izopropy- lopirymidynylo-2)-sulfamidofenylooctowego (sól sodowa) 3-Chloro-6-metyloanilid kwasu 4-(5-izopropylo- pirymidynylo-2)-sulfamidofenylooctowego (sól | sodowa) 2-Metoksy-5-chloroanilid kwasu 4-(5-etylópiry- midynylo-2)-sulfamidofenylooctowego (sól so¬ dowa) Dawka mg/kg 2 2 2 2 2 2 2 1 ¦ 4 1 Zawartosc cukru we krwi w % l&jzenia poczatkowego u królika po doustnym podaniu po 24-godzinnym glodzeniu 1 Po uply¬ wie 1 79,4 87,8 90,0 89,2 70,8 100,0 90 85 87 80 2 72,2 67,2 77,0 73,6 67,6 89,8 79 61 80 71 16 55,0 64,0 73,4 62,6 57,8 72,4 80 79 53 62 18 58,0 66,0 79,2 65,0 60,4 70,8 92 83 60 79 | 20 godz. 56,0 65,6 1 81,2 66,6 | 60,3 | 67,6 99 83 67 .7967 970 Tablica II Substancja 2-metoksy-5-chloroanilid kwasu 4- -(5-izopropoksypirimydynylo-2)-sul- famidofenylooctowego 2-metoksy-5-chloroanilid kwasu 4- -(5-izobutylopirymidynylo-2)-sulfa- mid©fenylooctowego (sól sodowa) Dawka ng/kg 0,1 lsoli 0,05) sodowej 0,25l wolnego 0,1 J kwasu 0,1 0,05 Liczba osób podda¬ nych te¬ stowi 3 4 3 4 4 4 Zawartosc cukru we krwi w % stezenia poczatkowego po 1/2, 78 102 100 101 90 93 1 55 78 96 92 63 70 2 80 89 93 87 70 80 3 85 91 95 86 79 84 4 81 90 87 89 85 87 6 86 87 83 91 79 86 8 godz. 82 92 83 90 81 88 Nowe substancje nalezy stosowac najlepiej w dawkach okolo 0,01—1 mg/kg.Do celów leczniczych mozna substancje wedlug wynalazku podawac jako wolne sulfamidy, jako sole z fizjologicznie tolerowanymi nieorganicznymi i/albo organicznymi zasadami, na przyklad jako sole wytworzone z wodorotlenkiem sodowym, li¬ towym, wapniowym, amonowym, sole amin takich jak metyloglukamina, morfolina, etanoloamina i inne, albo tez w postaci mieszanin wolnych sulfa¬ midów z odpowiednim wodoroweglanem wzglednie weglanem metalu alkalicznego. Szczególnie przy¬ datne sa zasady, zdolne same przez sie do obni¬ zania poziomu cukru we krwi, jak na przyklad butylodwuguanid. Konfekcjonowanie tych substan¬ cji moze sie odbywac z zastosowaniem lub bez do¬ datków, nosników, substancji poprawiajacych smak i innych, stosowanych zwykle w preparatyce ga¬ lenowej, a mianowicie na przyklad w postaci proszku, jako tabletki, drazetki, kapsulki, pigulki, w postaci zawiesin albo roztworów.Przyklad I. 40 g 2,6-dwuchloroanilidu kwasu 4-guanidynosulfonylo-fenylooctowego dodaje sie do roztworu 2,5 g sodu i 16 g a-n-própoksy-|3-dwu- metyloaminoakroleiny w 300 ml metyloglikolu. Mie¬ szanine reakcyjna miesza sie w temperaturze 70°C w ciagu 8 godzin. Nastepnie oddestylowuje sie metyloglikol pod zmniejszonym cisnieniem i dodaje do pozostalosci 500 ml wody. Otrzymany metny roztwór klaruje sie za pomoca wegla i wytraca substancje kwasem solnym. Po przekrystalizowaniu otrzymanego osadu uzyskuje sie 36 g 2,6-dwu¬ chloroanilidu kwasu 4-(5-n-propoksypirymidynylo- -2)-sulfamidofenylooctowego o temperaturze topnie¬ nia 228°C.Przyklad II. 35 g 3-acetyloanilidu kwasu 4- -chlorasulfoinylofenylooctowego dodaje sie do roztworu 15 g 2-amino-5-izobutylopirymidyny w 100 ml pirydyny. Mieszanine ogrzewa sie w ciagu 2 godzin w temperaturze 50°C, a nastepnie wy¬ traca sie produkt reakcji za pomoca dodania 300 ml wody. Osad odsacza sie i przekrystalizowuje z alkoholu. W ten sposób otrzymuje sie 32 g 3-ace¬ tyloanilidu kwasu 4-(5-izobutylopirimidynylo-2)- sulfamidofenylooctowego o temperaturze topnienia 260°C. 10 15 20 25 30 35 40 45 Przyklad III. 38 g 3-trójfluorometyloanilidu kwasu 4-aminosulfonylooctwego (w postaci soli sodowej) i 16 g 2-chloro-5-izobutylopirymidyny rozpuszcza sie w 300 ml dwumetyloformamidu i miesza w ciagu 3 godzin w temperaturze 150°C.Nastepnie oddestylowuje .sie dwumetyloformamid, a pozostalosc miesza sie z 500 ml wody. Odsaczony osad przekrystalizowuje sie z etanolu. Otrzymuje sie 26 g 3-trójfluorometyloanilidu kwasu 4-(5-izo- butylopirymidynylo-2)-sulfamidofenylooctowego o temperaturze topnienia 115°C. Stosujac 20 g 2-me- tylosulfonylo-5-izobutylopirimidyny, zamiast 2-chlo- ro-5-izobutylopirimidyny otrzmuje sie w tych sa¬ mych warunkach postepowania produkt z taka sama wydajnoscia.Przyklad IV. 26 g 2-metylo-5-chloroanilidu kwasu 4-(5-jodopirymidynylo-2)-sulfamidofenylo- octowego ogrzewa sie w autoklawie w ciagu 6 go¬ dzin w temperaturze 130°C z roztworem 2,5 g sodu w 250 ml metanolu w obecnosci 5 g CuaO. Na¬ stepnie oddestylowuje sie metanol, pozostalosc zadaje sie 500 ml wody i odsacza sie tlenek mie¬ dzi. Z przesaczu wytraca sie produkt reakcji kwa¬ sem solnym. Otrzymuje sie 19 g 2-metylo-5-chlo- roanilidu kwasu 4-(5-metoksypirimidynylo-2)-sul- famidofenylooctowego, który po przekrystalizowa¬ niu z alkoholu topnieje w temperaturze 215°C.Przyklad V. 35 g kwasu 4-(5-izobutylopiry- midynylo-2)-sulfamidofenylooctowego w 250 ml chloroformu miesza sie w ciagu 3 godzin z 50 ml chlorku tionylu, w temperaturze pokojowej. Na¬ stepnie oddestylowuje sie nadmiar chlorku tio¬ nylu i chloroformu. Pozostaly chlorek kwasu 4-(5- -izobutylo-pirymidynylo-2) -sulfamidofenylooctowe- go gotuje sie w ciagu 3 godzin pod chlodnica zwrotna z roztworem 20 g aniliny w 250 ml chlo¬ roformu. Nastepnie oddestylowuje sie chloroform, a pozostalosc miesza sie z 300 ml wody. Po prze¬ krystalizowaniu otrzymanego osadu z alkoholu uzyskuje sie 30 g anilidu kwasu 4-(5-izobutylopi- rymidynylo-2)-sulfamidofenyldoctowego o tempe¬ raturze topnienia 230°C.Analogicznie do przykladu V, stosujac odpo¬ wiednie materialy wyjsciowe, wytwarza sie na¬ stepujace zwiazki:*7 976 7 g Przyklad nr 1 VI VII VIII IX X XI XII XIII XIV XV XVI XVII Nazwa | 2 2-metoksy-5-chloroani- lid kwasu 4-(5-etoksy- pirymidynylo-2)-sulfa- mido-fenylooctowego 2,6- dwuchloroanilid kwasu 4-(5-izobutylopi- rymidynylo-2)-sulfami- dofenylooctowego 3-chloroanilid kwasu 4-(5-n-propoksypirymi- dynylo-2)-sulfamidofe- nylooctowego 2-metylo- 5-chloroanilid kwasu 4-(5-etylopiry- midynylo-2)-sulfamido- fenylooctowego 3-chloroanilid kwasu 4- (5-izobutylopirymidy- nylo- 2)-sulfamidofeny- looctowego 2-metoksy-5-chloroani- lid kwasu 4-(5-n-pro- poksypirymidynylo-2)- -sulfamidofenyloocto- wego &-chloro-4-metoksyani- lid kwasu 4-(5-n-pro- poksypirymidynylo-2)- -sulfamidofenyloocto- wego 2-metoksy-5-chloroani- lid kwasu 4-(5-etylo- pirymidynylo-2)-sulfa- midofenylooctowego 3-acetyloanilid kwasu 4-(5-izobutylopirymidy- nylo-2)-sulfamidofeny- looctowego 3-acetyloanilid kwasu 4-(5-metylopirymidyny- lo-2)-sulfamidofenylo- octowego 2-metylo-5-chioroanilid kwasu 4-(5-izopropylo- pirymidynylo-2)-sulfa- midofenylooctowego 3-fluorometyloanilid Temperatu¬ ra topnienia °C I 3 194 237 185 205 112 1 162 202 229 260 261 127 1 1 XVIII XIX XX XXI XXII XXIII XXIV xxv XXVI XXVII XXVIII 1 2 kwasu 4-(5-izopropylo- pirymidynylo-2)-sulfa- midofenylooctowego 2-metoksy-5-chloroani- lid kwasu 4-(5-izopro- pylopirymidynylo-2)- -sulfamidofenyloocto- wego 2-metylo-5-chloroanilid kwasu 4-(5-izobutylopl- rymidynylo-2)-sulfa- midofenylooctowego 3-chloro-4-metyloani- lid kwasu 4-(5-izopro- poksypirymidynylo-2)- -sulfamidofenyloocto- wego 2-chloro-6-metyloanilid kwasu 4-(5-izobutylopi- rymidynylo-2)-sulfami- dofenylooctowego 2-metylo-3-chloroanilid kWasu 4-(5-izopropo- ksypirymidynylo-2)- -sulfamidofenyloocto- w^go 3-chloro-4-metoksyani- lid kwasu 4-(5-izopro- poksypirymidynylo-2)- -sulfamidofenyloocto- wego 2-chloro-6-metyloanilid kwasu 4-(5-izopropo- ksypirymidynylo-2)- -sulfamidofenyloocto- | wego | anilid kwasu 4-(5-n-bu- toksypirymidynylo-2)- -sulfamido-p-fenylo- propionowego 4-chloroanilid kwasu 4- -(5-izopropoksypirymi- dynylo-2)-sulfamido-fl- -fenylopropionowego 2-metoksy-5-chloroam'- lid kwasu 4-(5-izopro- poksypirymidynylo-2)- -sulfamido-p-fenylo- propionowego 2-metylo-4-chloroani- 1 3 108 130 148 < 192 • j 208 169 235 196 184 1*5 1669 10 1 1 XLI XLII XLIII XLIV XLV XLVI XLVII XLVIII XLIX L 2 | ksypirymidynylo-2)- -sulfamidofenoksy- octowego 2-fluoro-5-metyloanilid kwasu 4-(5-izobutylo- pirymidynylo-2)-sulfa- midofenylooctowego v 2-metylo-5-izopropylo- anilid kwasu 4-(5-izo- propoksypirymidynylo- -2)-sulfamidofenylo- octowego 4-chloro-2,5-dwumeto- ksyanilid kwasu 4-(5- -metoksypirymidynylo- -2)-sulfamidofenyloocto- wego (3-naftyloamid kwasu 4-(5-metoksypirymidy- nylo-2)-sulfamidofeny- looctowego 2-metoksy-5-chloroani- lid kwasu 4-(5-cyklo- heksyloksypirymidy- nylo-2)-sulfamidofeny- looctowego 2-aminokarbonyloani- lid kwasu 4-(5-izobu- tylopirymidynyHo-2)- -sulfamidofenyloocto- wego 2-metylo-5-chloroani- lid kwasu 4-(5-cyklo- pentylopirymidynylo- -2)-sulfamidofenylo- octowego 5-metyloizoksazolilo- -3-amid kwasu 4-(5- -izopropoksypirymidy- nylo-2)-sulfamidofeny- looctowego 3-metyloizoksazolilo- -5-amid kwasu 4-(5- -izopropoksypirymidy- nylo-2)-sulfamidofe- nylooctowego 5-fenylotiodwuazolilo- -(l,2)-3-amid kwasu 4- - (5-izobutylopirymidy- nylo-2)-sulfamidofeny- looctowego 3 1 239 183 154 235 189 225 236 198 206 225 236 1 XXIX xxx XXXI XXXII XXXIII XXXIV xxxv XXXVI XXXVII XX£VIII XXXIX XL 2 lid kwasu 4-(5-izopro- poksypirymidynylo-2)- -sulfamido-p-fenylo- propionowego 4-chloroanilid kwasu 4- -(5-metylopirymidyny- lo-2)-sulfamidofenylo- octowego 2-metoksy-5-chloroani- lid kwasu 4-(5-metylo- pirymidynylo-2)-sulfa- midofenylooctowego anilid kwasu 4-(5-izo- propoksypirymidyny- lo-2)-sulfamido-p-fe- nylopropionowego 4-chloroanilid kwasu 4- -(5-izobutylopirymidy- nylo-2)-sulfamidofeny- looctowego 2-metok lid kwasu 4-(5-izobuty- lopiryimidyinylo-2)-sul- famidofenylooctowego anilid kwasu 4-(5-me- tylopirymidynylo-2)- -sulfamidofenyloocto- wego 2-metylo-5-chloroanilid kwasu 4-(5-izopropo- ksypirymidynylo-2)- -sulfamidofenyloocto- wego 4-metoksyanilid kwasu 4-(5-izopropoksypiry- midynylo-2)-sulfamido- fenylooctowego 2-metoksy-5-chloroani- lid kwasu 4-(5-izopropo- ksypirymidynylo-2)-sul- famidofenylooctowego 2-metoksy-5-chloroani- lid kwasu 4-(5-meto- ksypirymidynylo-2)-sul- famidofenylooctowego 2-metylo-5-chloroanilid kwasu 4-(5-metoksypi- rymidynylo-2)-sulfami- dotiofenylooctowego 2-metoksy-5-chloroani- lid kwasu 4-(5-meto- 3 1 168 248 220 207 230 197 244 177 211 173 230 243u 1 1 LI LII LIII LIV LV LVI LVII LVIII LIX LX LXI ! 2 2-chloro-5-trójfluora- metyloanilid kwasu 4- (5-metoksypirymidy- nylo-2)-sulfamidofeny- looctowego 2-chloro-5-trójfluoro- metyloanilid kwasu 4- -(5-izobutylopirymidy- nylo-2) -sulfamidofeny- looctowego 4-aeetyloaminoanilid kwasu 4-(5-izopropo- ksypirymidynylo- 2)- -suliamidofenyloocto - wego 2-trójfluorametyloanilid kwasu 4-(5-metylopiry- midynylo-2)-sulfamido- femylaoctowego 25-dwumetoksy-4- -chloroanilid kwasu 4- -(5-izopropoksypirymi- dynylo-2)-sulfamidofe- nylooctowego 2,4-dwumetoksy-5-chlo- roanilid kwasu 4-(5- -izopropoksypirymidy- nylo-2)-sulfamidofeny- looctowego 2-fenyloanilid kwasu 4- -(5-metoksypirymidy¬ nylo-2)-sulfamidofeny- looctowego 2-metoksy-5-chloroani- lid kwasu 4-(5-izoamy- lopirymidynylo-2)-sul- famidofenylooctowego 2-metylo- 5-chloroani- lid kwasu 4-(5- izoamy- loksypirymidynylo-2)- -sulfamidofenyloocto- wego 2-chloro-5-trójfluoro- metyloanilid kwasu 4- -(5-izoamyIoksypiry- midynyIo-2)-sulfami- dofenylooctowego 2-aminokarbonyloani- lad kwasu 4-(5-tiizoprro- poksypirymidynylo -2)- sulfamidofenyloocto- wego 3 198 163 233 217 197 213 na 179 161 161 300 G7 970 12 1 LXII V 1 LXIII LXIV LXV LXVI LXVII LXVIII LXIX LXX LXXI LXXII 2 2-chloro-5-trójfluoro- metyloanilid kwasu 4- - (5-cykloheksyloksy- pirymidynylo-2)-sul- famidofenylooctowego 2-metylo-5-chloroani- lid kwasu 4-(5-cyklo- heksyloksypirymidy- nylo-2)-sulfamidofe- nylooetowego p-naftylamid kwasu 4- - (5-izopropoksypiry- midynylo-2)-sulfami- dofenylooctowego 2-benzyloksy-5-chIoro- anilid kwasu 4-(5-izo- butylopirymidynylo-2)- -sulfamidofenyloocto - wego 2-benzyloksy-5-chloro- anilid kwasu 4-(5-izo- propoksypirymidyny- lo-2)-sulfamidofenylo- oetowego 2-aUiloksy-5-chloro- anilid kwasu 4-(5-izo- butylopirymidynyIo-2)- -sulfamidofenyloocto- wego 2-aHikksy-5-chlorea- nilicl kwasu 4-(5-izo- propyloksypirynMidy- nylo-2)-sulfamidofe- nylooctowego 2-metaksy-5-chloroani- Ihd kwasu 4-{5-imetoksy- etoksypirymid^mylo- - 2)-sulfamidofenylo- octowego 2-etoksy-5-chloroandlid kwasu 4-(5-izobutylo- pirymidynylo-2)-sul- famidofenylooctowego 2-etoksy-5-chloro«inilid kwasu 4-(5-izoprofo- ksypirymidynylo-2)- -sulfamidofenyloocto- wego 2-metoksy-5-chloro- anilid kwasu 4-(5- eykaopentyiopirymidy- nyl looctowego 3 142 19S 21% 187 211 190 i 176 120 199 193 20613 1 1 lxxi;i LXXIV y LXXV 1 LXXVI LXXVII lxxviii XXXIX LXXX • LXXXI LXX3CII LXXXIII _2 2-metoksy-5-chloro- anild kwasu 4-5-n- -amylopirymidynylo-2)- -sulfamidofenyloocto- wego 2-metyIo-5-chloroani- lld kwasu 4-(5-n-amy- krptrymidynylo-2)-sul- famidofenylooctowego Z-metoksy-5-chloroani- lid kwasu 4-(5-cyklo- heligylopirymidynylo- -2-sullamidofenyIoocte- wego 2-metylo -5-cfoloroani- 1 Md kwau 4-(5-cykIo- heJrsylopirymidynylo- -2)-suIfamidofenylo- octowego 2-metoksy-5-chloroben- zytomid kwasu 4-(5- 1 -iasolnitylopirymidyny- lo-2)-stilfamrdofenylo- octowego $-metoksypirimi($yny- lo-2-amid kwasu 4-(5- -izobutyiopirymidyny- ' lo-2)-sttlfamidofenylo- octowego 2-metoksy-5-chloroani- ' Md kwasu 4-(5-butylo- ¦¦ pirymidynylo-2)-sulXa- mktafcnylooctowego . 2-oaetóksy-5~chloro-N- metyloasmlid kwasu 4- -4&-izo£ropoksypirymi- 3ynyk-2)-sulfamido- feaylooctowego 2-metoksy-5-chloro-N- -metyloanilid kwasu 4- (5-izobutylopirymi - dynylo-2)-sulfamidofe- nylooctowego Z,5-dwumetoksy-5-chlo- roanilid kwasu 4-(5- -izobutylopirymidyny- lo-2)-sulfamidofenylo- octowego tia3oliIa-2-amid kwa¬ su 4-(5-metoksypiry- midyiiylo-2)-sulfami- dofenylooctowego 3 184 148 217 206 106 245 193 1 102 186 ro 245 »70 14 1 LXXXIV LXXXV LXXXVI LXXXVII LXXXVIII LXXXIX XC XCI XCII XCIII XCIV 2 tiazolilo-2-amffd kwasu 4-(5-izobutylopirymi- dynylo-2)-su(Ifaniido- fenylooctowego 2,4-dwumetoksy-5-chlo- roanilid kwasu 4-(5- -izobutylopirymidyny- lo-2)-suIfamidofenyIo- octowego 2,4,6-trójmetyloanilid kwasu 4-(5-izopropo- ksyptrymidyinylo-2)- -sulfamidófenyloocto- wego 2-metoksy-4-chloro-5- -metyioanffid kwasu 4- -(5-izobutyIopirynridy- nylo-2)-sulfarnid!ofenyfo- oefowego 2-etoksy-5-metyloani- lid kwasu 4-(5-izopro- poksypirymidynylo-2- -sulfamidofenyloocto- wego 2 -metoksy-5-chloroani- lid kwasu 4-(5-fenylo- pirymidynylo-2)~sulfa- midofeaylooctowego 2-metylo-5-chloroani- lid kwasu 4-(5-fenylo~ pirymidynylo-2)-sulfa- midofenylooctowego 2-metoksy-5-fluorobea- zyloamkl kwasu 4-(5- -izobutylopirymidyny- lo-2)-sulfamidofenyl0- octowego 2-metoksy-5-fluoro-N- -metylobenzyloamid kwasu 4-(5-izobutylo- pirymidynylo-2)-sulfa- midofenylooctowego 2-metoksy-5-chloro-N- metylobenzyloamid kwasu 4-(5-izobutylo- pirymidynylo-2)-sulfa- midofenylooctowego 2-metoksy-5-metyloani- lid kwasu 4-(5-izobuty- lopirymidynylo-2-sui- faamidofenylooctowego 3 ' 274 213 20(5 198 16$ m 229 127 -. 9* voa 2L867 970 15 16 XCV XCVI XCVI XCVII XCVIII 2-metoksy-5-fluoroani- lid kwasu 4-(5-izobu- tylopirymidynylo-2)- -sulfamidofenyloocto- wego 2-etoksy-5-metyloani- lid kwasu 4-(5-izobu- tylopirymidynylo-2)- sulfamidofenyloocto- wego 2-metoksy-5-metyloani- lid kwasu 4-(5-izopro- poksypirymidynylo-2)- -sulfamidofenyloocto- wego 2-metoksy-5-fluoroani- lid kwasu 4-(5-izopro- poksypirymidynylo-2)- sulfamidofenyloocto- wego 2-metoksy-5-chloro- benzyloamid kwasu 4- -(5-izobutylopirymidy- nylo-2)-sulfamidofeny- looctowego 193 190 160 166 106 Przyklad XCI. 30 g 2-metoksy-5-chloroani- lidu kwasu 4-(5-izobutylopirymidynylo-2)-sulfa- midofenylooctowego razem z 2,5 g wodorotlenku sodowego rozpuszcza sie w 100 ml metyloglikolu.Przezroczysty po przesaczeniu roztwór rozciencza sie za pomoca 500 ml izopropanolu i odsacza stra¬ cona' sól, przemywa ja propanolem i suszy w temperaturze 100°C.Otrzymuje sie 30 g 2-metoksy-5-chloroanilidu kwasu 4-(5-izopropylopirymidynylo-2)-sulfamidofe- nylooctowego w postaci soli sodowej o tempera¬ turze topnienia 238°C.Przyklad XCII. Analogicznie do przykladu XCI z 2-metoksy-5-chloroanilidu kwasu 4-(5-izo- propoksypirymidynylo-2) -sulfamidofenylooctowego i wodorotlenku sodowego otrzymuje sie 2-metoksy- -5-chloroanilid kwasu 4-(5-izopropoksypirymidy- nylo-2)-sulfamidofenylooctowego w postaci soli so¬ dowej o temperaturze topnienia 248°C.Przyklad XCIII. 5 g 2-metoksy-5-chloro- anilidu kwasu 4-(5-izobutylopirymidynylo-2)-sul- famidofenylooctowego rozpuszcza sie na goraco w okolo 100 ml wody za pomoca dodawania roztworu amoniaku. Nastepnie dodaje sie roztwór 400 ibg wodorotlenku wapniowego w 100 ml wo¬ dy. Stracony osad saczy sie i przemywa woda.Po wysuszeniu w temperaturze 100°C tak otrzy¬ mana sól wapniowa 2-metoksy-3-chloroanilidu kwasu 4-(5-cykloheksylopirymidynylo-2)-sulfami- dofenylooctowego wykazuje temperature topnienia 280°C. Wydajnosc 4,1 g. 10 15 20 25 35 40 Przyklad XCIV. 5 g 2-metoksy-chloroani- lidu kwasu 4-(5-cykloheksylopirimidynylo-2)-sul¬ famidofenylooctowego rozpuszcza sie w 100 ml alkoholu za pomoca dodawania etanolowego roz¬ tworu 1,5 g n-butylodwuguanidu. Otrzymany roz¬ twór odparowuje sie do sucha i pozostalosc prze- krystalizowuje sie z benzenu. Otrzymuje sie sól dwuguanidowa wymienionego zwiazku o tempe¬ raturze topnienia 163°C z wydajnoscia 3,5 g.Przyklad XCV. Z 5 g 2-metoksy-5-chloro- anilidu kwasu 4-(5-metoksy-etoksypirymidynylo- -2)-sulfamidofenylooctowego analogicznie do przy¬ kladu XCIV z etanoloamina otrzymuje sie sól etanoloaminowa o temperaturze topnienia . 145— 148°C.Przyklad XCVI. Otrzymywanie 5-chloro-2- -metoksyanilidu kwasu 4-[N-(5-izopropylomer- kapto-2-pirymidynylo)-sulfamoilo] -fenylooctowego. 12,5 g sodu rozpuszcza sie w 175 ml alkoholu i w temperaturze 30°C, do otrzymanego etylami dodaje sie 48 g pochodnej dwuetyloacetalu aldehy¬ du kwasu acetylomerkaiptooctowego i mieszajac utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 15 minut, po czym do mieszaniny reakcyjnej wkrapla 64,6 g bromku izopropylu, ogrzewa i utrzymuje w ciagu 1 godziny w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, oddestylowuje alkohol pod obnizonym cisnieniem i pozostalosc wlewa do wody lodowej. Nastepnie produkt ekstrahuje sie mieszanina eteru z benze¬ nem jak 1:1, suszy ekstrakt weglanem potasu, oddestylowuje rozpuszczalnik a pozostalosc pod¬ daje frakcjonowanej destylacji. Otrzymuje sie 42 g dwuetyloacetalu aldehydu kwasu azopropylomer- kaptooctowego o temperaturze wrzenia 90—92°C przy 13 mm Hg, co odpowiada 88% wydajnosci teore¬ tycznej.Do roztworu 22 ml fosgenu w 100 ml chlorku metylenu, w temperaturze 15°C, wkrapla r sie 22,5 ml dwumetyloformamidu, a nastepnie 19,2 g dwuetyloacetalu aldehydu kwasu izopropylomer- kaptooctowego, po czym oddestylowuje rozpusz¬ czalnik i mieszajac ogrzewa w temperaturze 65°C w ciagu 1,5 godziny. Nastepnie w temperaturze 25°C wkrapla sie 100 ml metanolu i przy intensywnym chlodzeniu dodaje sie w temperaturze 20—30°C 20 g azotanu guanidyny i 24 g sproszkowanego wo¬ dorotlenku sodu, ogrzewa i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin, po czym oddestylowuje sie rozpuszczalnik i wy¬ odrebnia czysty produkt droga ekstrakcji chloro¬ formem. Po krystalizacji z czterochlorku wegla otrzymuje sie 8,5 g 5-izopropylomerkapto-2-ami- nopirymidyny o temperaturze topnienia 135°C, co odpowiada 50% wydajnosci teoretycznej. 7,6 g 5-izopropylomerkapto-2-aminopirymidyny rozpuszcza sie w 50 ml pirydyny i dodaje 11,8 g dwumetyloamidu kwasu p-chlorosulfonylofenylo- octowego, po czym oddestylowuje pirydyne, a po¬ zostalosc rozpuszcza w 80 ml wody i 5,4 g wo¬ dorotlenku sodu i zmydla pod chlodnica zwrotna.Z roztworu wytraca sie produkt za pomoca kwasu solnego. Po odsaczeniu i krystalizacji z mieszaniny metylo glikolu z alkoholem, otrzymuje sie 9,7 g kwasu 4-[N-(5-izopropylomerkapto-2-pirydynylo)-41W9 17 18 -sulfamoilGj-fenylooctowego w. temperaturze top¬ nienia 219°C, co odpowiada 83% wydajnosci teore¬ tycznej.W znany sposób wytwarza sie chlorek kwasowy z kwasu. Otrzymane 4,02. g. chlorku kwasu 4-[N- -(5-izopropylomerkapto-2-pirymidynylo) -sulfamo- ilo]-fenylooctowego, zawiesza sie w 50 ml chloro¬ formu i do wytworzonej zawiesiny, w tempera¬ turze 10°C, wkrapla roztwór 1,89 g 5-chloro-2- -metoksyaniliny i 1,21 g trójetyloaminy w 20 ml chloroformu, po czym miesza w ciagu 3 godzin, w temperaturze 30°C, oddestylowuje rozpuszczalnik a pozostalosc miesza z rozcienczonym roztworem kwasu solnego. Wytracony produkt odsacza sie i krystalizuje z mieszaniny metyloglikolu z alko¬ holem. Otrzymuje sie 3 g produktu o temperatu¬ rze topnienia 182—184°C, co odpowiada 59% wy¬ dajnosci teoretycznej.Przyklad XCVII. Otrzymywanie .4-fenylo- anilidu kwasu 4-[5-izobutylo-2-pirymidynylo)-sul- famoilo]-fenylooctowego. 7,66 g chlorku kwasu 4-[N-(5-izobutylo-2- -pirymidynylo) sulfamoilo]-fenylooctowego roz¬ puszcza sie w 50 ml chloroformu, po czym do otrzymanego roztworu wkrapla sie, w temperaturze 10°C, roztwór 5,1 g 4-aminodwu- fenylu i 3,03 g trójetyloaminy w 50 ml chloro¬ formu i utrzymuje w temperaturze otoczenia w ciagu 3 godzin, a nastepnie w ciagu 1 godziny w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna.Wydzielony produkt odsacza sie i krystalizuje z 250 ml metyloglikolu. Otrzymuje sie 7 g pro¬ duktu o temperaturze topnienia 258—260°C co od¬ powiada 69% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XCVIII. Otrzymywanie 5-mety- lo-3-izoksazolilo-amidu kwasu 4-[N-(5-izobutylo-2- -pirymidynylo)-sulfamoilo]-fenylooctowego. 3,9 g kwasu 4-[N-(5-izobutylo-2-pirymidynylo)- -sulfamoilo]-fenylooctowego rozpuszcza sie w 100 ml czterowodorofuranu i w temperaturze 0—5°C dodaje 2,52 g dwucykloheksylokarbodwu- imidu, a nastepnie miesza w ciagu 2 godzin w tej temperaturze, po czym odstawia na okres 20 go¬ dzin i utrzymuje w temperaturze otoczenia, nastepnie oddestylowuje sie rozpuszczalnik pod obnizonym cisnieniem, a pozostalosc zawiesza w wodzie, po czym rozpuszcza za pomoca rozcienczo¬ nego roztworu wodorotlenku sodu, oddziela od dwucykloheksylomocznika i wytraca produkt kwa¬ sem solnym. Po krystalizacji z mieszaniny mety¬ loglikolu z woda otrzymuje sie 2,4 g produktu o temperaturze topnienia 248—251°C, co odpowia¬ da 56% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XCIX. Otrizymywaniie (3-metylo- -5-izoksazolilo)-amidu kwasu 4-[N-(5-izobutylo-2- -pirymidynylo) -sulfamoilo]-fenylooctowego.Produkt ten otrzymuje sie wedlug sposobu opi¬ sanego w przykladzie V poddajac reakcji chlorek kwasu 4-[N-(5-rzobutylo-2-pirymidynylo)-sulfamo- dlo]-fenylooctowy z 2 równowaznikami molo¬ wymi 3-metylo-5-izoksazoloaminy. Reakcje pro¬ wadzi sie w "chloroformie, przy ogrzewaniu, w temperaturze 40°C. Po krystalizacji z metanolu otrzymuje sie produkt o temperaturze topnienia 215°C.Przyklad C. Otrzymywanie (3,5-dwumetylo- -4-izoksazolilo)-amidu kwasu 4-[N-(5-izopropoksy- -2-pirymidynylo)-sulfamoilo]-fenylooctowego. Pro¬ dukt ten otrzymuje sie wedlug sposobu opisanego 5 w przykladzie V poddajac reakcji chlorek kwasu 4-[N-(5-izopropoksy-2-pirymidynylo) -sulfamoilo] - -fenylooctowego z 2 równowaznikami molowymi 3,5-dwumetylo-4-izoksazoliloaminy. Reakcje pro¬ wadzi sie w temperaturze 40°C, w ciagu 8 godzin. 10 Otrzymuje sie produkt o temperaturze topnienia 170°C. 15 PL PL

Claims (1)

Zastrzezenie patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych sulfamidów obni¬ zajacych poziom cukru we krwi o wzorze ogólnym 1, w którym X i W sa jednakowe lub rózne 20 oznaczaja atomy tlenu, siarki albo wiazania bez¬ posrednie, Y oznacza nizsza reszte alkilenowa, R, R' i R" sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru lub chlorowca, nizsze grupy alkilowe, nizsze grupy alkoksylowe, nizsze grupy alkeno- 25 ksylowe, grupy benzyloksylowe, cykloalkilowe (o 5—6 atomach wegla), nizsze grupy alkilomer- kapto-, nizsze grupy alMlosulfinylowe, nizsze gru¬ py alkilosulfonylowe, grupy fenylowe, nizsze gru¬ py acyloksylowe, nizsze grupy acylowe, grupy ben- 30 zoiloksylowe, benzoilowe, trójfluorometylowe, ni- trylowe, nitrowe, nizsze grupy acylamidowe albo amidokarbonylowe, Z oznacza atom wodoru albo nizsza grupe alkilowa, R'" oznacza reszte weglowo¬ dorowa o 1—8 atomach wegla, która moze byc 35 zamknieta w pierscien albo przerwana jednym lub kilkoma atomami tlenu, albo tez oznacza pierscien fenylowy podstawiony chlorowcem lub grupami al- koksylowymi lub grupami alkilomerkapto-, zas A oznacza jedno- lub dwupierscieniowa reszte arylo- 40 wa, rdzen heterocykliczny albo tez reszte aralifa- tyczna, ewentualnie w postaci ich soli z zasadami fizjologicznie tolerowanymi, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, gdzie R, R', R", A, Z, Y, X maja znaczenie podane powyzej, poddaje sie 45 kondensacji cyklizujacej z podstawionym dwualde- hydem malonowym o wzorze ogólnym 3, w któ¬ rym W i R maja znaczenie podane powyzej i w którym grupy aldehydowe moga byc równiez przeksztalcone funkcjonalmiie, albo zwiazek o wzo- 50 rze ogólnym 4, gdzie R, R', R", Z, Y i X maja znaczenie podane powyzej, zas Q oznacza atom chlorowca, korzystnie chloru, wprowadza sie w reakcje z 2-amino-5-W-R"'-pirymidyna, w której W ii R" maja znaczenie podane wyzej, albo 55 zwiazek o wzorze ogólnym 5, gdzie R, R', R", A, Z, Y i X maja znaczenie podane wyzej, jako taki albo w postaci soli sodowej wprowadza sie w reakcje ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 6, w którym W i R'" maja znaczenie podane powyzej, M zas L oznacza atom chloru, grupe trójalkiloamo- niowa, nitroaminowa, cyjanoamidowa albo nizsza grupe alkilosulfonylowa, albo zwiazek o wzorze ogólnym 7, w którym R, R', R", A, Z, Y i X maja znaczenie podane wyzej, zas M oznacza atom 65 chlorowca korzystnie bromu lub jodu, wprowadza67 970 19 sie w reakcje ze zwiazkiem metalu alkalicznego o wzorze ogólnym Me-W-R"', gdzie W i R'" maja znaczenie podane wyzej, albo chlorek kwasowy o wzorze ogólnym 8, w którym Y, X, W i R'" maja znaczende podanej wyzej albo równowaznie 20 reaktywna pochodna odpowiedniego kwasu wpro¬ wadza sie w reakcje ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 9, w którym R, R', R", A i Z maja znaczenie podane wTyzej i tak wrytworzone zwiazki ewentualnie przeprowadza sie w ich sole. 0 £_ _ A_N_ C-Y-X-O-S02-NH-^W-R" O Wzór 1 R^A_N_C-Y-X- NH NH. Wzór 2 0=CH- 0=CH ;CH-W-R'" Wzór 3 o R'^A-N-C-Y-X-<^-SO,Q R'^ Wzór 4 0 R\ I! R"--A-N-C-Y-X- R"x I ^J-S02NH2 Wzór 5 W-R"' Wzór 667970 MKP C07d, 51/42 O A-N-C-Y-X-O-S02'NH-- M Z Wzór 7 0^C-Y-X-O-S02-NH-<£j3-W-R"' Wzór 8 R'- -A-NH R"7 ]z Wzór 9 CH2-W-R"' CH ^0 -A / Wzór 10 PL PL