PL67922B1 - - Google Patents

Description

UV: £282=17 000. 5,0 g tak otrzyma¬ nego zwiazku rozpuszcza sie w 100 ml absolutnej pirydyny.' Mieszajac i chlodzac lodem zadaje sie roztworem 4 ml chlorku kwasu metanosulfonowego w 10 ml chloroformu i miesza przez 3 godziny. Na¬ stepnie rozklada sie nadmiar chlorku kwasowego 60 woda z lodem. Roztwór rozciencza sie chlorofor¬ mem, przemywa rozcienczonym kwasem solnym i woda i suszy nad siarczanem sodowym. Po od¬ parowaniu do sucha i roztarciu z eterem izopro- pylowym otrzymuje sie 5,25 g 6-chloro-l,2a-mety- 65 leno-Zl46-pregnadien-17a,21-diól-3,20-dion-2l-mezy - 20 25 30 35 40 45 50 555 lanu o temperaturze topnienia 173 do 175°C (z roz¬ kladem). Miesza sie go w 275 ml dwumetyloforma- midu z 8,29 g kwasnego fluorku potasowego przez 18 godzin w 110°C. Miesza sie z woda z lodem, ekstrahuje chlorkiem metylenu, przemywa woda, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje w prózni do sucha. Pozostajaca pozostalosc chromato¬ grafuje sie na zelu krzemowym i otrzymuje sie 2,1 g 6-chloro-21-fluoro-l,2a-metyleno-/146-pregna- dien-17a-ol-3,20-dionu o temperaturze topnienia 249,5 do 253°C.UV: £282 = 17 300.B. Dotad w literaturze nie opisywane 6,7-epoksy- dy mozna otrzymac w nastepujacy sposób: a) 30,0 g l,2a-metyleno-z146-pregnadien-17a-ol- -3,20-dionu i 1,6 g a,a'-azodwuizobutyronitrylu roz¬ puszcza sie w 375 ml absolutnego czterowodorofu- ranu i 375 ml absolutnego metanolu. Dodaje sie po¬ tem 55 g wapniowego i wkrapla sie, mieszajac, 1/3 roztworu jodu. sporzadzonego z 46 g jodu, 150 ml absolutnego czterowodorofuranu i 150 ml absolut¬ nego metanolu. Po 30 minutach dodaje sie pozo¬ stale 2/3 roztworu jodu i w 30-minutowych odste¬ pach dodaje sie dwukrotnie po 28 g tlenku wapnio¬ wego. Po calkowitym czasie reakcji 4 godzin od¬ dziela sie tlenek wapniowy i dobrze wymywa chlor¬ kiem metylenu. Faze organiczna przemywa sie roz¬ tworem tiosiarczanu sodowego i woda, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje w prózni do su¬ cha. Tak otrzymany surowy 21-jodo-l,2«-metyleno- -/K6-pregnadien-17a-01-3,20-dion rozpuszcza sie w 750 ml acetonu, zadaje 215 ml trójetyloaminy i 140 ml lodowatego kwasu octowego i ogrzewa przez 2 godziny pod chlodnica zwrotna, a potem pozostawia na 2 godziny w temperaturze pokojowej. Potem miesza sie z woda z lodem, odsysa wytracony osad, rozpuszcza w chlorku metylenu i suszy nad siarcza¬ nem sodowym. Pozostajaca po odparowaniu do su¬ cha pozostalosc chromatografuje sie na zelu krze¬ mionkowym i otrzymuje sie 22 g l,2a-metyleno- -zl46-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion-21-octan w po¬ staci oleju. Rozpuszcza sie go w 225 ml chlorku metylenu i 225 ml metanolu, zadaje w 0—5°C roz¬ tworem 2,5 g wodorotlenku potasowego w 90 ml metanolu i miesza przez 80 minut. Po zobojetnieniu lodowatym kwasem octowym rozciencza sie chlor¬ kiem metylenu, przemywa woda i suszy nad siar¬ czanem sodowym. 7,5 g tak otrzymanego l,2a-metylenu-zK6-pregna- dien-17a-21-diol-3,20-dionu rozpuszcza sie w 150 ml absolutnej pirydyny, zadaje, mieszajac i chlodzac lodem, roztworem 6 ml chlorku kwasu metanosul- fonowego w 15 ml chloroformu i miesza przez 3 go¬ dziny. Potem rozklada sie nadmiar chlorku kwaso¬ wego woda z lodem. Roztwór rozciencza sie chloro¬ formem, przemywa rozcienczonym kwasem solnym i woda i suszy nad siarczanem sodowym. Po odpa¬ rowaniu do sucha otrzymuje sie 7,1 g l,2a-metyle- no-Zl46-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion-21- mezyla- nu. Miesza sie je w 400 ml dwumetyloformamidu z 12 g kwasnego fluorku potasowego przez 18 go¬ dzin w 110°C. Miesza sie z woda z lodem, ekstra¬ huje chlorkiem metylenu, przemywa woda, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje w prózni do sucha. Pozostajaca pozostalosc chromatografuje 922 6 sie na zelu krzemionkowym i otrzymuje sie 3,1 g21- -fluoro-l,2a-metyleno-z146-pregnadien-17a-ol-3,20 - -dionu o temperaturze topnienia 231 do 235°C.UV: 8282 = 20 100. 5 b) Zwiazek ten estryfikuje sie nastepnie znanymi sposobami w pozycji 17. c) Na 5,0 g 21-fluoro-l,2a-metyleno-/l46-pregna- dien-17a-ol-3,20-dion-17-acylanu w 250 ml dioksa¬ nu dziala sie mieszajac 5,0 g N-bromosukcynimidu, io 50 ml wody i 5 ml 70%-owego kwasu nadchloro¬ wego. Po uplywie 75 minut czasu reakcji w tempe¬ raturze pokojowej zadaje sie roztwór woda zawie¬ rajaca siarczyn sodowy, odsysa sie wytracony osad, przemywa woda i suszy. Tak otrzymany 21-fluoro- 15 -7«-bromo-l,2a-metyleno-Zl4-pregnen-6/?-ol-17 -diol- -3,20-dion-17-acylan rozpuszcza sie w 40 ml meta¬ nolu, zadaje sie roztworem 2,5 g weglanu potaso¬ wego w 4 ml wody i ogrzewa przez 1 godzine pod chlodnica zwrotna. Potem zobojetnia sie roztwór 20 reakcyjny lodowatym kwasem octowym i zageszcza sie w znacznym stopniu w prózni. Po straceniu woda z lodem odsysa sie wytracony osad, przemywa i suszy. Otrzymuje sie okolo 2,5 g 21-fluoro-6,7/?-ok- sydo-l,2c*-metyleno-Zl4-pregnen-17a-ol-3,20-dion -17- 25 -acylan. d) 21-fluoro-6,7a-oksydo-l,2a-metyleno-zl4 - preg- nen-17//-ol-3,20-dion-17-acylan. 10 g 21-fluoro-l,2a-metyleno-Zl4.6-pregnadien-17a- -ol-3,20-dion-17-acylan rozpuszcza sie w 60 ml 30 chlorku etylenu i zadaje sie, mieszajac, roztworem 12 g kwasu m-chlorobenzoesowego w 35 ml eteru.Mieszanine reakcyjna pozostawia sie na 5 dni w temperaturze pokojowej, rozciencza potem chlor¬ kiem metylenu i przemywa faze organiczna kolejno 35 roztworem siarczanu zelazawego, slabo zakwaszo¬ nym kwasem siarkowym, rozcienczonym roztworem wodorotlenku sodowego i woda. Po suszeniu i od¬ parowaniu w prózni otrzymuje sie okolo 9 g 21-flu- oro-6,7a-oksydo-l,2a-metyleno-Zl4-pregnen-17a- ol - 40 -3,20-dion-17-acylanu.Przyklad 1. 6-chloro-21-fluoro-l,2a-metyleno- -z146-pregnadien-17a-ol-3,20-dion-17-octan. 700 mg 6-chloro-21-fluoro-l,2a-metyleno-ZK6-preg- nadien-17«-ol-3,20-dionu miesza sie w 14 ml bez- 45 wodnika kwasu octowego z 350 mg kwasu p-tolue- nosulfonowego przez 17 godzin w temperaturze po¬ kojowej. Potem miesza sie z woda z lodem z piry¬ dyna, odsysa wytracony osad, rozpuszcza w chlor¬ ku metylenu i przemywa rozcienczonym kwasem 50 solnym, roztworem wodoroweglanu sodowego i wo¬ da. Po wysuszeniu nad siarczanem sodowym i od¬ parowaniu do sucha przekrystalizowuje sie z octa¬ nu etylu, otrzymujac 605 mg 6-chloro-21-fluoro-l,2a- -metyleno-zl46-pregnadien-17a-ol-3,20-dion-17- octa- 55 nu o temperaturze topnienia 193 do 194,5°C.UV: f28i = 17 100.Przyklad II. 6-chloro-21-fluoro-l,2a-metyle- no-/14»6-pregnadien-17a-ol-3,20-dion-17-propiomian. 100 mg 6-chloro-21-fluoro-l,2a-metyleno-ZK6-preg- 60 nadien-17a-ol-3,20-dionu miesza sie w 1 ml bez¬ wodnika kwasu propionowego z 50 mg kwasu p-to- luenosulfonowego przez 3 dni w temperaturze 37°C.Po nastepujacej potem destylacji z para wodna i ekstrakcji eterem suszy sie faze organiczna nad 65 siarczanem sodowym i odparowuje do sucha. Po-67 922 zostalosc przekrystalizowuje sie z eteru izopropy¬ lowego i otrzymuje sie 81 mg 6-chloro-21-fluoro- -l,2a-metyleho-zl4c-pregnadien-17a-ol-3,20-dion -17- -propionianu o temperaturze topnienia 170—172°C.UV: 8282 = 17 000.Przyklad III. 6-chloro-21-fluoro-l,2«-metyle- no-ZK6-pregnadien-17a-ol-3,20-dion-17-maslan. 100 mg 6-chloro-21-fluoro-l,2a-metyleno-ZK6-preg- nadien-17a-ol-3,20-dionu miesza sie w 1 ml bezwod¬ nika kwasu maslowego z 50 mg kwasu p-toluenosul- fonowego przez 3 dni w temperaturze 37°C. Po oczy¬ szczeniu jak opisano w przykladzie II, otrzymuje sie przekrystalizowane z eteru izopropylowego 95 mg 6-chloro-21-fluoro-l,2a-metyleno-ZK6-pregnadien -17a-ol-3,20-dion-17-maslanu o temperaturze topnie¬ nia 173,5 do 174°C.UV: £28i = 16 800.Przyklad IV. 100 mg 6-chloro-21-fluoro-l,2a- -metyleno-zl46-pregnadien-17a-ol-3,20-dion miesza sie w 1 ml bezwodnika kwasu kapronowego z 50 mg kwasu p-toluenosulfonowego przez 4 dni w tem¬ peraturze 37°C. Po oczyszczeniu jak opisano w przykladzie II, otrzymuje sie kapronian 6-chloro- -21-fluoro-l,2a-metyleno-Zl4»6-pregnadien-17a - ol- -3,20-dion-17-kapronian w postaci oleju.UV: f282 = 17 000.Przyklad V. 500 mg 21-fluoro-6,7a-oksydo- -l,2a-metyleno-Zl4-pregnen-17a-ol-3,20-dion-17- octa¬ nu (temperatura topnienia 225—228°C) rozpuszcza sie w 25 ml lodowatego kwasu octowego. Roztwór nasyca sie w temperaturze pokojowej gazowym chlorowodorem i pozostawia przez 16 godzin w tem¬ peraturze pokojowej. Wytraca sie woda z lodem, odsysa sie osad i rozpuszcza go w chlorku metyle¬ nu. Faze organiczna przemywa sie roztworem wo¬ doroweglanu sodowego i woda do odczynu obojet¬ nego, suszy i odparowuje w prózni do sucha. Tak otrzymany surowy 6-chloro-21-fluoro-la-chlorome- tylo-zl46-pregnadien-17a-ol-3,20-dion-17-octan roz¬ puszcza sie w 20 ml kolidyny i ogrzewa przez 20 minut w atmosferze azotu do wrzenia. Po rozcien¬ czeniu eterem przemywa sie rozcienczonym kwa¬ sem solnym, roztworem wodoroweglanu sodowego i woda, suszy nad siarczanem sodowym i odparo¬ wuje w prózni do sucha. Pozostalosc chromatogra¬ fuje sie na zelu krzemionkowym. Z 11%—15% ace¬ tonu (pentanu otrzymuje sie, po przekrystalizowa- niu z octanu etylu, 289 mg 6-chloro-21-fluoro-l,2a- -metyleno-ZK6-pregnadien-17a-od-3,20-dion-17- oc¬ tanu.Przyklad VI. 300 mg 21-fluoro-6,7a-oksydo- -l,2a-metyleno-zl4-pregnen-17a-ol-3,20-dion-l7-pro- pionianu (temperatura topnienia 240—243°C) roz¬ puszcza sie w 15 ml kwasu octowego lodowatego.Roztwór nasyca sie gazowym chlorowodorem i po¬ zostawia na 20 godzin w temperaturze pokojowej.Wytraca sie woda z lodem, odsysa osad, rozpuszcza go w chlorku metylenu, przemywa roztwór roztwo- 5 rem wodoroweglanu sodowego i woda, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje rozpuszczalnik w prózni. Tak otrzymany surowy propionian 6-chlo- ro-21-fluoro-la-chlorometylo-ZK6-pregnadien- 17a- -ol-3,20-dion-17-propionian rozpuszcza sie w 10 ml io benzenu i miesza przez 24 godziny z 4,0 g tlenku glinu o II stopniu aktywnosci zasadowej w atmo¬ sferze azotu. Potem odsysa sie tlenek glinu, prze¬ mywa acetonem z chlorkiem metylenu, zageszcza przesacz w prózni i oczyszcza surowy produkt za 15 pomoca preparatywnej chromatografii cienkowarst¬ wowej.Wydajnosc: 173 mg 6-chloro-21-fluoro-l,2a-mety- leno-Zl4»6-pregnadien-17a-ol-3,20-dion-17- propionia- nu. 20 Przyklad VII. 100 mg 21-fluoro-6,7a-oksydo- l,2a-metyleno-Zl4-pregnen-17a-ol-3,20-dion-17 -ma- slanu przeprowadza sie w podanych w przykladzie V warunkach w 6-chloro-21-fluoro-l,2a-metyleno- -Zl4«6-pregnadien-17a-ol-3,20-dion-17-maslan. Wydaj- 25 nosc 43 mg.Przyklad VIII. 100 mg 21-fluoro-6,7/?-oksydo- -l,2a-metyleno-Zl4-pregnen-17a-ol-3,20-dion-17a- ka- pronianu przeprowadza sie w opisanych w przy¬ kladzie VI warunkach, w 6-chloro-21-fluoro-l,2a- 30 metyleno-/K6-pregnadien-17a-ol-3,20-dion-17- ka¬ pronian. Wydajnosc: 57 mg. 35 PL PL

Claims (3)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób otrzymywania 21-fluoro-zl46-pregnadie- nów o wzorze przedstawionym na rysunku, gdzie X oznacza atom fluoru albo chloru, a R reszte fizjo¬ logicznie tolerowanego kwasu organicznego, zna- 40 mienny tym, ze estryfikuje sie odpowiedni 6-chlo- rowco-21-fluoro-l,2a-metyleno-ZK6-pregnadien- 17- -a-ol-3,20-dion.

2. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1 znamienna tym, ze traktuje sie ester 21-fluoro-6,7-oksydo-l,2a- 45 -metyleno-Zj4-pregnen-17a-ol-3,20-dionu kwasem KX, gdzie X ma wyzej podane znaczenie, odszczepia wode mocnym kwasem, zwlaszcza kwasem chlo¬ rowodorowym oraz, o ile pierscien l,2a-metylenowy zostanie przy tym otwarty, odtwarza sie go przez 50 dzialanie zasady organicznej albo tlenku glinu.

3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze otwarcie epoksydu i odszczepienie wody kwasem chlorowodorowym przeprowadza sie w kwasie oc¬ towym w jednym etapie. 664 — LDA — 16.2.73 — 110 egz. Cena zl 10.— PL PL