Pierwszenstwo: Opublikowano: 30.XI.1972 66343 KI. 30h,2/30 MKP A61k 27/10 UKD Twórca wynalazku: TadeuszBakal ii Wlasciciel patentu: Instytut Farmaceutyczny, Warszawa (Polska) Sposób wytwarzania trwalego preparatu chlorowodorku 2-chloro-10-(3-dwumetyloaminopropylo)-fenotiazyny nadajacego sie do sporzadzania iniekcji Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia trwalego preparatu chlorowodorku 2-chloro- -10-(3-dwumetyloaminopropylo)-fenotiazyny czyli chlorowodorku chloropromazyny, nadajacego sie do stosowania domiesniowego w postaci 0,5% roz- 5 tworu po uprzednim rozpuszczeniu w wodzie.W lecznictwie stosuje sie 0,5% wagowo roztwór wodny chlorowodorku chloropromazyny w ampul¬ kach. Chloropromazyna w roztworze wTodnym ule¬ ga latwo procesom oksydacyjnym i roztwory iniek- 10 cyjne zmieniaja zabarwienie. W zwiazku z tym wedlug znanych sposobów do roztworów jej przed ampulkowaniem dodaje sie przeciwutleniaczy, ta¬ kich jak siarczyny, w ewentualnej mieszaninie z innymi zwiazkami, np. kwasny siarczyn sodowy 15 z kwasem askorbinowym. Stabilizatory te pozwa¬ laja jednak na utrzymanie terminu waznosci roz¬ tworów iniekcyjnych chlorowodorku chloroproma¬ zyny io stezeniu 0,5% tylko w ciagu okolo 3 lat.Termin ten jest niewystarczajacy z uwTagi na 2o zmienne zapotrzebowanie tego leku oraz koniecz¬ nosc posiadania znacznych zapasów.Okazalo sie, ze termin waznosci preparatu chlo¬ rowodorku chloropromazyny mozna znacznie prze¬ dluzyc, jesli otrzyma sie go w postaci liofilizowa- 25 nej po uprzednim dodaniu odpowiedniej substan¬ cji pomocniczej. Liofilizowanie roztworu chlorowo¬ dorku chloropromazyny bez tego dodatku nie jest mozliwe, poniewaz otrzymuje sie wtedy preparat 30 nietrwaly, wykazujacy zólto-brazowe zabarwienie po rozpuszczeniu w wodzie.Wedlug wynalazku kwas aminooctowy rozpusz¬ cza sie w wygotowanej wodzie do iniekcji wysy- conej azotem, w otrzymanym roztworze rozpusz¬ cza sie chlorowodorek chloropromazyny, roztwór przesacza sie i rozlewa do ampulek lub fiolek w atmosferze azotu, po czym przeprowadza sie jego liofilizacje az do uzyskania zawartosci wody w preparacie nie wiekszej niz 1% wagowo i zamy¬ ka ampulki w atmosferze azotu.W stosunku do chlorowodorku chloropromazyny uzywa sie 20—60% wagowych kwasu aminoocto- wego. Chlorowodorek chloropromazyny rozpuszcza sie w roztworze kwasu aminooctowego w takiej ilosci, aby powstal roztwór zawierajacy 0,5—3,0% wagowych tego chlorowodorku. Otrzymany roztwór rozlewa sie do ampulek lub fiolek o pojemnosci 5—10 ml korzystnie w takiej ilosci, aby zawieraly one po 25 mg chlorowodorku chloropromazyny.Liofilizacje prowadzi sie w temperaturze —30°C do +30°C przy cisnieniu 10"1—10"3 mm Hg. Do uzyskania preparatu zawierajacego nie wiecej niz 1% wody nalezy prowadzic liofilizacje w ciagu okolo 40—50 godzin.Otrzymuje sie preparat w postaci bialego kraz¬ ka przylegajacego scisle ido dna ampulki lub fiolki.Po rozpuszczeniu w okolo 5 ml wody do iniekcji powstaje bezbarwny roztwór gotowy do uzytku. 663433 Preparat wytworzony wedlug wynalazku jest waz¬ ny w okresie co najmniej 5 lat.Przyklad. 0,5 g kwasu aminooctowego cz.d.a. rozpuszczono w 40 ml wody do iniekcji, wygoto¬ wanej w ciagu 10—15 minut i wysyconej azotem.W roztworze tym rozpuszczono nastepnie 1,25 g chlorowodorku chloropromazyny i uzupelniono woda do objetosci 50 ml. Roztwór przesaczono przez filtr Schotta G-4 i rozdozowano w atmosferze azo¬ tu po 1 ml do 50 ampulek o pojemnosci 5 ml.Ampulki z roztworem ustawiono do zamrazalni w temperaturze —23°C i pozostawiono okolo 15 go¬ dzin. Nastepnie zamrozony preparat wstawiono do komory liofilizacyjnej aparatu przy temperaturze okolo —30°C i suszono pod cisnieniem 10_1 — 2X X10-2 mg Hg. Po 25 godzinach suszenia w tych warunkach zmniejszono cisnienie do 10~3 mm, Hg i suszono w ciagu dalszych 18 godzin. Z chwila, kiedy zawartosc wTody w preparacie wynosila 0,9%, ampulki wyjeto z aparatu i natychmiast zatopiono w atmosferze azotu.Otrzymany tym sposobem preparat w celu zba¬ dania jego Awalosci przechowywano w termosta¬ cie. Prepara* byl przechowywany w temperaturze 60°C w ciagu 10 miesiecy, co odpowiada przecho¬ wywaniu w temperaturze pokojowej w czasie oko¬ lo 60 miesiecy, przy czym nie zmienil swego za¬ barwienia, a po rozpuszczeniu w 5 ml wody uzy¬ skano klarowny, bezbarwny roztwór, Analiza che¬ miczna nie stwierdzila ubytku zawartosci substan¬ cji czynnej.Po rozpuszczeniu zawartosci ampulki w 5 ml wody do iniekcji uzyskano 0,5% roztwór chloro¬ wodorku chloropromazyny nadajacy sie do wstrzy¬ kniecia domiesniowego. 4 PL