PL65972B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: 11.X.1967 Holandia Opublikowano: 15.VII.1972 65972 KI. 12p,4/01 MKP C07d 99/14 UKD Twórca wynalazku: Helmut Wilhelm Otto Weissenburger Wlasciciel patentu: Koninklijke Nederlandsche Gist — En Spiritusfabriek N.V., Delft (Holandia) Sposób wytwarzania kwasu 6-aminopenicyIanowego Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia kwasu 6-aminopenicylanowego.IZ brytyjskiego opisu patentowego nr 1189 022 znany jest sposób wytwarzania kwasu 6-aminope¬ nicylanowego polegajacy na tym, ze w czasteczce penicyliny, na przyklad benzyllopenicyliny lub fe- noksymetylopenicyliny, grupe karboksylowa prze¬ ksztalca sie w jej funkcjonalna pochodna, na przy¬ klad w ester, po czym igrupe amidowa w tym estrze przeksztalca sie za pomoca zwiazku majace¬ go zdolnosc wytwarzania wiazania iminowego, na przyklad za pomoca pieciochlorku fosforu, w imi- nohaOogenek, który nastepnie poddaje sie reakcji z alkoholem, w celu wytworzenia iminoeteru. Pod¬ dajac ten iminoeter hydrolizie w lagodnych wa¬ runkach, otrzymuje sie kwas 6-aminopenicylano- wy. Proces hydrolizy lub alkoholizy iminoeteru nalezy prowadzic w takich warunkach, w których zachodzi irozszczepianie wiazania iminowego, ale równoczesnie nie ulega naruszeniu wiazanie /Maktamowe kwasu penicylanowego. Z lych tez wzgjledów jako produkt wyjsciowy stosuje sie estry 'Ulegajace latwo hydrolizie, a mianowicie estry slMLowe kwasu 6-acyloaminopenicylanowego, w których atom krzemu jest zwiazany z atomem tle¬ nu grupy karboksylowej w pozycji 4.Wydajnosc reakcji wytwarzania imidohalogen- ku i reakcji tego zwiazku z alkoholem zalezy od temperatury. Jezeli jako srodek powodujacy po¬ wstawanie wiazania iminowego stasuje sie ener- 10 15 20 25 30 'gicznie dzialajacy pieciochlorek fosforu, wówczas reakcje prowadzi sie w temperaturze okolo 0°C, a przy stosowaniu lalgodniej dzialajacego tleno¬ chlorku fosforu stosuje sie wyzsza temperature reakcji, wynoszaca 20—;27^C. W celu umozliwienia utrzymania wlasciwej temperatury tej reakcji, jak tez i nastepnej reakcji z alkoholem, przed zmiesza¬ niem reagenty chlodzi sie do temperatury nizszej od zadanej temperatury reakcji, a mianowicie do temperatury —ilO^C, a nawet —Q0°C.Wada tego znanego sposobu jest mala wydajnosc kwasu 6-aminopenicylanowego, wynoszaca okolo 52% wydajnosci teoretycznej.Stwierdzono, ze na wydajnosc procesu zasadni¬ czy wplyw ma jednak nie temperatura, w której prowadzi sie reakcje estru z halogenkiem kwaso¬ wym, lecz temperatura podczas reakcji iminoeteru z alkoholem. Wynalazek umozLiwia wytwarzanie kwasu 6-amiinopenicylanowego z wydajnoscia wy¬ noszaca wiecej niz 90°/o wydajnosci teoretycznej.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze re¬ akcje estru kwasu 6-acyloammopenicylanowego z halogenkiem kwasowym, a przede wszystkim re¬ akcje otrzymanego iminohalogenku z alkoholem, prowadzi sie w .temperaturze nizszej nilz —20°C, a korzystnie w temperaturze —40 do —60^C.Postepujac sposobem wedlug wynalazku wytwa¬ rza sie znanymi metodami ester sililowy kwasu 6-acyloaminopenicylanowego, który poddaje sie re¬ akcji z halogenkiem kwasowym, otrzymujac imino- 65 97265 972 halogenek. Reakcje te prowadzi sie w znany spo- sób stosujac jako halogenek kwasowy np. piecio- chlorek fosforu lulb tlenochlorek fosforu, a jako rozpuszczalnik np. chloroform, chlorek metylenu lub dwucihloroetan. Korzystnie jest równiez stoso¬ wac d&datek srodka wiazacego kwas, takiego jak trzeciorzedowa amina, w ilosci nieco mniejszej od wynikajacej z obliczen stechiometrycznydh. Jak wyzej wspomniano, temperatura reakcji zalezy od rodzaju uzytego halogenku kwasowego.Otrzymany iminohalogenek poddaje sie reakcji z alkoholem alifatycznym o 1—12, a korzystnie o 1—^5 atomach wegla, takim jak metanol, etanol, ipropanol, izopropanol, butanol lub z alkoholem aralkilowym, takim, jak alkohol benzylowy. Reak¬ cje te prowadzi sie w temperaturze zaleznej od rodzaju uzytego alkoholu, a mianowicie moze ona Ibyc tym wylzsza, im wiekszy ciezar czasteczkowy ma zastosowany alkohol, ale zgodnie z wynalaz¬ kiem nie powinna ona byc wyzsza niz —20oC, a korzystnie wynosi -h40 do ^60^C. W tym celu rea¬ genty chlodzi sie do temperatury nizszej o okolo 20°\C od tej, w jakiej ma byc prowadzona reakcja.Otrzymany iminoeter poddaje sie hydrolizie lub alkoholizie w lagodnych warunkach, otrzymujac kwas 6-aminopenicyianowy, który wyosalbnia sie z-mieszaniny poreakcyjnej znanymi sposobami, np. przez krystalizacje, ewentualnie w postaci soli.Wynalazek jest dokladniej opisany w nastepuja¬ cym przykladzie.Przyklad. 30 g surowej soli penicyliny G .(1565 jednostek na 1 mg) miesza sie w trójszyjnej kolbie kulistej z lfo5 ml dwuchlorometanu i do otrzymanej zawiesiny dodaje, mieszajac, 8 ml dwu- metylodwuchlorosilanu i 21 ml N,iN-dwumetylo- aniliny, przy czym temperatura mieszaniny wzrasta do okolo 30°C. Mieszanine te utrzymuje sie w cia¬ gu 1/2 godziny w temperaturze okolo ^52°C i do¬ daje 18 g pieciochlorku fosforu i utrzymuje w cia¬ gu 2 godzin w temperaturze —40°C.Otrzymany roztwór iminolhalogenku dzieli sie na 6 czesci i do kazdej z nich dodaje 125 ml n-bu- tanolu, prowadzac reakcje poszczególnych partii roztworu w temperaturach podanych w tablicy 1.W celu utrzymania zadanej temperatury miesza¬ niny reakcyjnej, roztwór iminohalogenku i n-bu- tanol chlodzi sie przed zmieszaniem do temperatu¬ ry o 20°C nizszej od zadanej temperatury reakcji.W zaleznosci od temperatury, w której prowadzi sie reakcje, z mieszaniny reakcyjnej pobiera sie po uplywie czasu podanego w minutach w tabli¬ cy 1 próbki po 50 ml, miesza je z 20 ml wody i dodaje po 8,5 ml 6 n wodnego roztworu amonia¬ ku, a nastepnie wodoroweglanu amonowego, w ce¬ lu uzyskania wartosci pH 4,0. Wytracony kwas 6-aminopenicylanowy odsacza sie, przemywa mie¬ szanina acetonu z woda (1:1), a nastepnie aceto¬ nem. Wyniki prób podano w tablicy 1.Wyniki podane w tablicy 1 swiadcza o tym, ze niewielki wzrost wydajnosci mozna uzyskac w temperaturze ponizej —40°C przy znacznym prze¬ dluzeniu czasu trwania reakcji.Wydajnosc w temperaturze -^30°C jest w przy¬ blizeniu 2% nizsza niz w temperaturze -^40°C, a o 2°/o wyzsza niz w temperaturze —20X! Wydaj- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 oj O CTJ fi 1 3 a (U 8 sl ¦3 -8 aj -u a 2 O* ^ 1 •i—i ¦8 65 390 09S 330 300 270 240 210 180 150 120 o 05 co co ° 04 i-H ° IO co CM Temperatura reakcji 71,5 75,7 78,8 ±0,45 79,8 ±0,45 81,7 ±0,4 80,0 73,8 9 o tH r 80,2 81,7 83,4 ±0,3 85,0 ±0,2 86,5 ±0,3 85,1 1 83,0 1 1 O"' 85,9 87,6 88,2 88,4 i 86,3 9 o co 1 1 1 89,6 ±0,2 89,8 +0,3 90,6 ±0,2 90,5 ±0,3 1 87,7 ±0,4 0" O T i i 89,9 90,3 90,6 88,0 81,6 ° o l1 90,9 91,2 90,5 89,9 89,3 ±0,2 86,9 ±0,3 83,9 o co 9 !65 972 nosc w temperaturze —10°C spada o dalsze 5°/o, a w temperaturze 0QC najwyzsza wydajnosc uzy¬ skiwana jest nizsza od wydajnosci w temperaturze 4(flC o dalsze 7%. Poza tym w temperaturze —20° do O^C wydajnosc spada wyraznie, jezeli stosuje sie czas reakcji nieco krótszy lulb dluzszy czas od optymalnego. Równiez w tym zakresie temperatury czas, w którym uzyskuje"' sie optymalna wydajnosc, jest zibyt krótki przy prowadzeniu procesu na skale techniczna. Zaleznosc wydajnosci kwasu 6-amino- penicylanowego od czasu trwania reakcji przedsta¬ wia wykres podany na rysunku.Wplyw temperatury na przebieg reakcji estru sililowego pieciocMorkiem fosforu jest mniej istot¬ ny. Wydajnosc tej reakcji w temperaturze —10°C jest tylko o okolo 2% nizsza od wydajnosci w temperaturze —40°C, jak to uwidoczniono ponizej w tablicy 2. W próbach, których wyniki podano w tej tablicy, reakcje z pieciochlorkiem fosforu pro¬ wadzi sie w temperaturze —»10°C i —40^0, przy czym optymalny czas reakcji wynosi w obu przy¬ padkach 90 minut. W obu tych seriach prób druga faze procesu, to jest reakcje z butanolem prowadzi sie w temperaturze —40°C. 6 Taiblica 2 10 15 20 25 Wydajnosc procesu w procentach wydajnosci teo¬ retycznej po uplywie czasu reakcji w minutach Temperatura podczas reakcji z pieciochlor¬ kiem fosforu -HlO°C | —40^C 30 86,2 87,7 60 88,6 90,5 90 88,6 90,6 120 87,9 89,8 1'50 87,6 89,6 PL PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania kwasu 6-aminopenicyla- nowego na drodze przemiany penicyliny w ester sililowy, poddawanie tego estru reakcji z halogen¬ kiem kwasowym w celu wytworzenia imidohalo- genku, dzialanie na ten imidohalogenek alkoholem w celu wytworzenia iminoeteru i rozszczepianie tego iminoeteru na drodze hydrolizy lub alkoholizy w lagodnych warunkach, znamienny tym, ze re¬ akcje przemiany imidohalogenku w iminoeter pro¬ wadzi sie w temperaturze nie wyzszej od tempe¬ ratury —20^C.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje imidohalogenku z alkoholem prowadzi sie w temperaturze -^40T! do —60°C.KI. 12p,4/01 65 972 MKP C07d 99/14 WYDAJNOSC KWASU 6-AMIN0PENICYLAN0WEG0 W % S « « o 7* % 30 m z z o ZF „Ruch", W-wa, zam. 496-72, nakl. 200 egz. + 20 Cena zl 10,— PL PL