JPS61210087A - ペニシリン類の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明の方法は、ふつう半合成ペニシリンと呼ばれる一
群（ｃｌａｓｓ）の抗菌剤、好ましくはアンピシリンお
よびアモキシシリンのように６−位のアシル側鎖上のα
−アミノ基を特徴としている一群の抗菌剤の製造方法に
関する。

〔従来の技術〕

６−アシルアミノ側鎖上にα−アミノ基を有する最初の
商業的ペニシリンは、６−（Ｄ−α−アミノ−α−フェ
ニルアセトアミド）ペニシラン酸すなわちアンピシリン
であった（米国特許第２．９８５．６４８号参照）。

また、アモキシシリンは人間の治療に使われる抗菌剤で
あり、遊離酸（すなわち双性イオン）の三水和物として
市販されている。しかしてこのものはたとえばＪ、　Ｃ
ｈｅ＋＋＋、　Ｓｏｃ、　（ロンドン）１９２０〜１９
２２頁１９７１年、「殺菌剤および化学療法−１９７０
年」４０７〜４３０頁（１９７１年）、米国特許第３，
６７４．７７６号（また米国特許第３，１９２，１９８
号参照）に記載されている。

その化学名は６−〔Ｄ−α−アミノ−α−（ｐ−ヒドロ
キシフェニル）アセトアミド〕ペニシラン酸である。

上記ペニシリンをつくるためアミノ酸塩化物塩酸塩を使
うことは、無水条件下では特許文献たとえば英国特許第
９３８．３２７号および英国特許第９５９．８５３号に
明らかにされており（後者は英国特許第１．００８，４
６８号、米国特許第３．２４９．６２２号にも明らかに
されているように６−アミノペニシラン酸のカルボキシ
ル基のアシル化中シリル基による保護を利用する）、ま
た冷水性アセトン中では英国特許第９６２．７１９号に
明らかにされている。これらのペニシリン類は、両性ア
ミノ酸であり、そこでその単離には（たとえば米国特許
第３，１５７，６４０号、米国特許第３．２７１．３８
９号に明らかにされているように）ある種の脂肪族不斉
側鎖第２級アミン（しばしば液体アミン樹脂と呼ばれる
）を使用し、上記アミン類は以前両性アミノ酸である６
−アミノペニシラン酸の単離に使われた（米国特許第３
．００８，９５６号参照）、これらのペニシリン類の単
離、精製の改良法は、たとえばβ−ナフタレンスルホン
酸塩による方法が米国特許第３．１８０，８６２号に、
中間物を単離しづいでヘタシリンの容易な加水分解によ
る方法が米国特許第３，１９８，８０４号に明らかにさ
れている。

６−アミノペニシラン酸への化学的開裂中天然ペニシリ
ンのカルボキシル基の保護のためシリル基を使うことは
米国特許第３．４９９，９０９号に明らかにされている
。アミノ酸塩化物塩酸塩による無水アシル化中にシリル
化６−アミノペニシラン酸を使うことは、多数の特許た
とえば米国特許第３．４７９．０１８号、米国特許第３
．５９５，８５５号、米国特許第３，６５４．２６６号
、米国特許第３，４７９．３３８号、米国特許第３．４
８７．０７３号に明らかにされている。これらの特許の
若干は液体アミン樹脂の使用も明らかにしている。米国
特許第３．９１２．７１９号、第３．９８０．６３７号
、第４．１２８．５４７号も参照。

英国特許第１．３３９．６０５号は６−アミノペニシラ
ン酸のシリル化誘導体とアミノ基が保護されているＤ−
（−）−α−アミノ−ｐ−ヒドロキシフェニル酢酸の反
応性誘導体（塩化物塩酸塩を含む）とを反応させ、その
後加水分解またはアルコーリシスによりシリル基を除去
、その後可能な場合には通常結晶性三水和物としてアモ
キシシリンを回収することによりアモキシシリンを製造
する種々の特別の詳細な実施例を含んでいる。こうして
、実施例１において水溶液からたとえばｐｉ４．７で等
電沈殿により結晶性アモキシシリンが得られた。おそら
くこの実施例では、粗製品（等電沈殿前の）を１．０の
ような酸性ｐＨの水（たとえば塩酸水溶液）にメチルイ
ソブチルケトン（４−メチルペンタン−２−オン）のよ
うな水と混ざらないを機溶剤の存在で溶かすことにより
精製が行なわれた。同一の操作が米国特許第３．６７４
．７７６号で使用された。

ケミカル・アブストラクッ・フオーミュラ・インデック
セス５８〜８７巻をしらべ、一般式（１）の化合物は索
引されていないことがわかった。

ＣＯ！Ｒ（１） Ｒｚ　Ｍｅ、　　ＰｈＣＨ２，Ｓｉ　（ＣＨｓ）　ｓシ
ロキシカルボニルアミノ誘導体は、シラノール、カルバ
ミン酸、およびトリメチルシリルエステルのような化合
物のＮ−カルボキシ誘導体として索引される。

しかし、次の論文は幾分興味があるように思われる。

（１）　　ブリーダーヘルド、Ｈｏ、ジアルキルアミノ
シランと二酸化炭素の相互作用。有機ケイ素化学の新反
応。Ｒｅｃｕｅｉｌ　ｓ　７９巻、１１２６頁（１９６
０年）。

（２）クラブ、Ｒ，Ｈ，、ラパート、門、Ｆ、１金属お
よびメタロイドのアミノ誘導体■、若干の不飽和基質の
アミノシリル化およびホスフィン化。Ｊ。

Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、　　（Ａ）　、８２〜８５頁（１
９６６年）。

（３）　　クリチェルドルフ、Ｈ，Ｒ，、Ｎ−シリルオ
キシカルボニルアミノ酸誘導体の製造。５ｙｎｔｈｅｓ
ｉｓ　％２５９〜６０頁（１９７０）、Ｃ，Ａ、、７３
巻、４５８２０ｒ　（１９７０年）。

（４）　　クリチェルドルフ、Ｈ，Ｒ，、Ｎ−シリルオ
キシカルボニルアミノ酸トリメチルシリルエステルから
アミノ酸Ｎ−カルボキシ無水物（ＮＣＡｓ）の製造。Ｃ
ｈｅｗ、　Ｂｅｒｌｌ　０４巻、８７〜９１頁（１９７
１年）、Ｃ，Ａ、、　　７４巻、５４１５６ｂ（１９７
１年）。

（５）　　ミロノフ、Ｖ、　Ｆ、、　　コジュコフ、ｖ
、　ｐ、、　　キリリン、Ａ、　Ｄ、、　　ら、カルバ
ミン酸シリルの合成と反応。ホスゲンを使わない有機イ
ソシアネートの新製造法。Ｚｈ、　０ｂｓｈｃｈ　Ｋｈ
ｉｍ、　４５巻、１９７１〜７３頁、（１９７５年）。

（６）　　シエルディアコフ、Ｖ、　Ｄ、、　　キリリ
ン、八、Ｄ、。

ミロノフ、Ｖ、　Ｆ、、　（カルバモイルオキシ）シラ
ンの新製造法、　Ｚｈ、　０ｂｓｈｃｈ　Ｋｈｉｍ、　
４５巻、４７１頁（１９７５年）。

（７）　　ミロノフ、ｖ、　ｐ、、　　シエルディアコ
フ、Ｖ、Ｄ、。

キリリン、八、Ｄ、、アミンのシロキシカルボニル化，
　Ｚｈ．　Ｏｂｓｈｃｈ　Ｋｈｉｓ＋＋　４　６巻、２
２９７〜９８頁（１９７６年）。

（８）　　フアルペンファプリケン・バイヤーＡ−Ｇ（
エステル、Ｇ．ら）有機ケイ素化合物。

Ｃｈｅｗ．　　＾ｂｓ．＋６０＠、６８６８ｂ　（独公
開特許第１．１５７．２２６号）。

〔発明の内容〕

次の構造式 の化合物を無水不活性有機溶剤中で、好ましくは塩化メ
チレン中で、好ましくはジメチルアニリンである弱塩基
の存在で、好ましくは一１０℃以上の温度で、さらに好
ましくは一８〜２０℃の範囲で、さらに好ましくは０〜
２０℃の範囲で、最も好ましくは約２０℃で、Ｄ　−　
（−）−α−アミノアリールアセチルクロリド塩酸塩、
好ましくは夫々Ｄ−　（−）−２−フェニルグリシルク
ロリド塩酸塩またはＤ−　（−）−２−ｐ−ヒドロキシ
フェニルグリシルクロリド塩酸塩のほぼ等モル重量と反
応させる（後者を前者の溶液に少量ずつ添加するのが好
ましい）ことからなる６−α−アミノアリールアセトア
ミドペニシラン酸、好ましくはアンピシリンまたはアモ
キシシリンの製造法が本発明により提供される。

この新方法の驚くべき特徴の一つは、無水アシル化溶液
の安定性である．当該ペニシリン分子の認め得る分解な
しに、室温でさえも長時間上記を維持できる。これは従
来記載の方法のアシル化溶液の挙動と対照的である．こ
の安定性の利点は、ふつうは０℃以下、典型的には約−
１０℃であるアンピシリン製造にふつう使われる温度よ
りもはるかに高温（本発明者は室温を使った）で、アシ
ル化反応の実施を許す。

本性をアンピシリン、アンピシリン無水物、アンピシリ
ン三水和物、アモキシシリン、アモキシシリン三水和物
の製造に使う場合、米国特許第３．９１２．７１９号、
第３，９８０，６３７号、第４，１２８，５４７号およ
び他の特許およびそこに引用されている公表物により例
示されているように当該技術でよく知られた常法によっ
て、最終生成物は単離、精製される。

〔実施例〕

棗支奥土 ６−アミノペニシラン酸（６−ＡＰＡ）およびＣＯ＊Ｃ
１ｚ　　１０　ｍｌおよびトリメチルクロロシラン１．
１３ｍｊ！の混合物に２５〜２７℃で、３０分にわたり
トリエチルアミン１．２３ａＪを滴下した。さらに２時
間かきまぜを続けた。ついで乾燥二酸化炭素ガスを混合
物に約３時間バブルした。この時間の終りに、ＮＭＲ（
核磁気共鳴）で次の構造を有するシリル化カルボキシ６
−ＡＰＡ　（ＳＣＡ）６０％の存在がわかった。

大嵐■土 参考例１でつくった混合物を冷蔵庫に一夜保った。翌日
Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン０．７７ｍｊ！を加え、混合
物を一８１℃に冷した。ついで次の割合でＤ−（−）−
ｐ−ヒドロキシ−２−フェニルグリシルクロリド塩酸塩
（純度７９％）　１．２　ｇを加えた。

片肌ユ公［鷹１−Ｖ敷Ｌ　　垂力ＬＬＬＬＯ−８０，３
０ ２０−４０，３０ ４０−４０，３０ ６０−４０，３０， １２０＋８ ２２０　　　　　　＋１５ ３１０　　　　　　＋２０ ３１０分の反応の終りに、酢酸エチル６０％、酢酸２０
％、水２０％の溶剤千を使い反応混合物試料につき行な
った薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）はアモキシシリ
ンの存在を示した。

最終反応混合物の冷試料’ｌ　ａｌｌにＤｚｏ　１．Ｏ
ｖｘｌを加えた。遠心分離により分離後、水相はＮＭＲ
によりアモキシシリン７８％と６−ＡＰＡ、約２０％を
含むことがわかった。アモキシシリンの存在はＴＬＣに
よっても確認された。

棗（皿主 ＣＨ，Ｃｊ！、　４０　ｓＪ！中の６−アミノペニシラ
ン酸５．４　ｇ　（０，０２５モル）および９３％へキ
サメチルジシラザン６．２　　ｍｌ　　（ＨＭＤＳ、０
．０２７５モル）およびイミダゾール０．０７　ｇ　（
約０．００１モル）の混合物を窒素パージ下約１７．５
時間還流した。この時間の終りに、トリメチルクロロシ
ラン（７ＭＣ３）０．１３ａＪ（約０．００１モル）を
加えた。溶液は濁った。さらに７時間還流を続け、冷却
器にＮＨ４Ｃ１の析出が認められた。この点でＮＭＲは
６−ＡＰＡのアミノ基とカルボキシル基両者の約１００
％のシリル化を示した。ついでＨＭＤＳ　Ｏ，２ｔａｌ
ｌ（０，００１２５モル、約５モル％）と７ＭＣ３０，
０６＋Ｉ！（約０．０００５モル）を加え、窒素パージ
しながら還流をさらに１７時間続けた。この時、ＮＭＲ
スペクトルは少量のＨＭＤＳと７ＭＣ３の添加前と同一
であった。ついで乾燥二酸化炭素を反応混合物に室温で
７５分バブルし、ついでＮＭＲはＨＭＤＳは存在せず、
９２％以上のシリル化カルボキシ６−ＡＰＡ　（ＳＣＡ
）を示した。

尖豊班１ 参考例２で作成した溶液にＮ、Ｎ−ジメチルアニリン（
Ｄ　Ｍ　Ａ　）　４．４５　ｍ　ｌ！　（０，０３５モ
ル）を加え、混合物を一３℃に冷した。ついで次の割合
でＤ−（−）−２−フェニルグリシルクロリド５．６５
ｇ　（純度９５％、０．０２６モル）を加えた。

峙５ＬＱわ−Ａ１：０り一　　垂力り負Ｏ−０−３１，
０５ ２００１，３０ ４００１，３０ ５００１，００ ６００１，００ 反応をＮＭＲで追跡し、反応開始後約５時間でほとんど
変化を示さなかった。温度は３℃であった。ついで反応
混合物を次の１６時間氷に入れて保った。ついで冷蔵か
ら除去し、室温（約２０〜２４℃）で３．５時間かきま
ぜた。多量の固体物質がなお存在した。ついで反応混合
物を室温（２２〜２４℃）で約６３時間かきまぜた。こ
の時間の終りに、わずかに濁りがあった。試料を０□０
で抽出し、ＮＭＲはアンピシリンと６−ＡＰＡを示した
。

反応混合物を約Ｏ℃に冷し、氷水３５１Ｉ＋７！の添加
後冷時・５分かきまぜた。ポリッシュ濾過後、混合物を
冷水およびＣＩｈＣｌ　２で洗った。分離後、水相はＴ
ＬＣによってアンピシリンおよび６−ＡＰＡよりも遅い
大きな帯域を示し、これを新しい中間物Ｘを表わしてい
る。水相をＮＨ４ＯＨでｐｌ＋３．０に調節し、アンピ
シリンの種を入れた。メチルイソブチルケトン（Ｍ　Ｉ
　ＢＫ、　３５　ｍＡりを加え、混合物をかきまぜ、さ
らにＮ）１．ＯＨでｐＨ５，２に調節し、２０℃で１時
間かきまぜ、水浴中でさらに１時間かきまぜ、−夜冷蔵
した。アンピシリンの沈殿を濾過で集め、まず冷水２５
ｍ１で、ついでＭＩＢＫ４０ｎ＋ｊ！で、最後にイソプ
ロピルアルコール　８５部と水１５部の混合物４０ｍｆ
で洗い、５０℃で乾燥し、ＴＬＣでアンピシリンと同定
されるもの４．５ｇが得られたことがわかった。

豊考勇ユ ＣＨｔＣＩｌｚ　５０　ｍｌ！中の６−ＡＰＡ　５．４
　ｇ。

ＨＭＤＳ　（９３％）６．２ｍＪ、イミダゾール０．０
６ｇの混合物を窒素パージ下１８時間還流した。ついで
ＴＭＣＳ　Ｏ，１ｒａｌを加える。濁りが生じた。

さらに２時間還流し透明溶液を得、冷却器にＮＨ４Ｃｊ
？が析出した。ついでざらに７ＭＣ３Ｏ，１ｍｌを加え
、ごくわずかに濁りが残った。窒素パージなしに次の６
５時間還流を続けた。ついで混合物を約２２℃に冷し、
乾燥二酸化炭素の添加をはじめた。７５分後、ＮＭＲは
９０％以上のビスシリル化カルバマート（ＳＣＡ）の生
成を示した。

去施貫ユ 参考例３で作成した溶液にＤ　Ｍ　Ａ４．４５　ｍ　７
！を加え、次の割合でＤ−（−）−２−フェニルグリシ
ルクロリド塩酸塩（純度９７％）　５．６　ｇを加えた
。

！皿四分Ｌ　　粟皮ゴ二Ｆ　　量龜ユｌし０　　　　２
０　　　　　１．３５ ２０　　　　２０　　　　　１．３０ ３２　　　　２０　　　　　１．００ ４８　　　　２０　　　　　１．００ ７５　　　　２０　　　　　１．００ この混合物をさらに１７時間かきまぜた後、反応混合物
試料および希釈反応混合物（ＣＨｚＣｌ　ｔ　２−ｌで
うすめた反応混合物１　ｓｊりにっきＴＬＣを行ない、
各々でアンピシリンの小さな帯域と新生間物Ｘの大きな
帯域を示した。

ついで反応混合物を０℃に冷し、氷水４０１ＩＩ！！を
加え、混合物を５分かきまぜ、ポリッシュ濾過し、水お
よびＣＩ＋、１１．で洗った。水相を分明し、１０％を
試料として除き、残りをＮＩｌ、ＯＨでｐＨ３，０に調
節し、アンピシリンの種を入れ、かきまぜた。

さらにＭＩＢＫ４０ｍ／を添加後混合物をかきまぜ、Ｎ
Ｈ４ＯＨＴ：ｐＨを５．２に調節し、室温で１時間かき
まぜ、水浴でさらに１時間かきまぜた。結晶が沈殿した
。−夜冷蔵後、結晶性生成物を濾過で集め、ＭＩＢＫ、
水、ＭＩＢＫ、イソプロパノ−ルー水（８５対１５）４
０ｍｌで順に洗い、４５℃で乾燥しアンピシリン６．２
５　ｇを得た。（試料用に対し補正し６．８ｇ、６８％
収率）。

皇支桝↓ ＣＤｚＣＪｚ　１０　ｔａＩｌ中の６−ＡＰＡｌ、０ｇ
および７ＭＣ３１，１３ｔａＩｌの混合物にＴＥＡ　１
．２３　　ｍｊ！を３０分にわたり滴下し、混合物をさ
らに２時間かきまぜた。ついで乾燥二酸化炭素を４時間
バプルした。この時間にＮＭＲは約５５〜６０％のカル
ボキシシリル化を示した。

大廠桝↓ 参考例４で作成した混合物を一夜冷蔵した。朝ＤＭＡ０
８７７＋１１を加え、混合物をかきまぜ、−８℃に冷し
、次の割合でＤ−（−）−ｐ−ヒドロキシ−２−フェニ
ルグリシルクロリド塩酸塩１．２ｇを加えた。

峙１すυ−栗皮１互し　　垂力ＬＯＯ−０−８０，３０ ２０−４０，３０ ４０−４０，３０ ６０−４０，３０ ３１０分の終りに、ＮＭＲはアモキシシリン約７８％と
６−ＡＰＡ約２０％を示した。

ｔλＩＬ 乾燥６−アミノペニシラン酸（１０，０ｇ　、　４６．
２４ミリモル、１．０当量）を無水塩化メチレン（１７
５ｍｌ）に２５℃でかきまぜ懸濁した。トリエチルアミ
ン（１０，７６ｇ　、１０６．３６ミリモル、２．３０
当量）を２５℃で加え、ついでトリメチルクロロシラン
の添加速度によって温度を約３２℃以下に保ちながらト
リメチルクロロシラン（１１、７０ｇ、１０７．７５ミ
リモル、２．３３当量）を１０〜１５分にわたり加えた
。２０〜３０分かきまぜ後、沈殿トリエチル塩酸塩を含
む混合物は８０　ＭＨｚ　ＮＭＨにより完全シリル化し
ているか分析した。ついで混合物に２０℃で約２時間二
酸化炭素ガスを通し、８０ＭＨｚ　ＮＭＨにより完全に
カルボキシル化しているか分析した。

ときにはさらに炭酸ガス導入が必要であった。必要なら
ば乾燥塩化メチレンによってカルボキシル化混合物の容
量を約１７５ｓＪに再調節した。

大豊炭工 参考例５で作成した溶液についてカルボキシル化完結後
、スラリをプロピレンオキシド（２，９５ｇ。

３．５６　ｖａｔ！　、５０．８７　ミリモル、１．１
当量）で処理し、０〜５℃に冷した。　Ｄ−（−）　−
２−（ｐ−ヒドロキシフェニル）グリシルクロリド塩酸
塩へミジオキサン溶媒和物を約２℃で５　Ｘ２．７１ｇ
の割で添加した〔合計１３．５４ｇ　（５０，８７ミリ
モル、１．１当量）を加えた〕。次の部分を添加する前
に、上記酸塩化物の各部分を溶解１）させた。これは各
部分当り約２０分を要した。この段階的添加は著しく重
要であった。最終アシル化混合物の未溶解酸塩化物塩酸
塩をしらべた。混合物を０〜５℃に３０分保ち、冷した
（０〜５℃）脱イオン（ＤＩ）水（１００ａ＋４りで１
０分高速かきまぜて処理した。

混合物を分離させ、下層の塩化メチレンを除去した。水
性混合物をケイソウ土の薄い（グイカライド）プレコー
トを通してボリッシェ濾過（はとんど固体はない）し、
ケーキを冷（０〜５℃）ＤＩ水（１５ｓｊりで洗った。

結晶化前に下層の有機層を除いた。透明な淡黄色水溶液
（ｐＨ２〜２．５）を０〜５℃でｐｏａ、ｓに調節し、
必要により種を入れた。このスラリを０〜５℃に４０分
保ち、ｐ）を６Ｎ水酸化アンモニウムで４．８〜５．０
に調節し、２時間結晶化した。スラリを濾過し、こうし
て集めた固体アモキシシリンを冷（０〜５℃）１対１イ
ソプロパツール／水の混合物で洗い、ケーキ塩化メチレ
ン（３０ｓｊ）で洗い、雪白色のアモキシシリン三水和
物約１３．５ｇ　（約７０％）を得た。

＊）かきまぜを止め、混合物のフラスコ底の固体につき
しらぺた。、この試験ではスラリを５℃以上に加温して
はならない、さもないと結果は誤りとなろう。

本発明は工業的応用が可能である。

皇支斑エ ローアミノペニシラン酸１０８ｇ（０，５モル）、イミ
ダゾール１．Ｏｇ　（０，０１７モル）、乾燥塩化メチ
レン８００　ｖｓｌｌ、　ＨＭＤＳ　（約り８％純度）
１２０　ｗｉｌｌ　　（０，５６モル）をかきまぜて３
．３時間還流加熱した。還流しゆう乾燥窒素ガスによっ
て反応をパージし、反応で生成するＮ６を一掃した。

ついでトリメチルクロロシラン（７ＭＣ３）２．Ｏｔａ
　Ｉｔ　（０，０１Ｅｉモル）を加えたｅ　Ｎｔでパー
ジしながらさらに１９時間還流を続け、ついで冷却器に
昇華ＬりＮＨ４Ｃｌをキレイニ除き、ＴＭＣＳ　２．６
　ａｌｌ（０，０２０６モル）を反応に加えた。Ｎ２で
パージしながらさらに３４時間還流を続けた。乾燥塩化
メチレンで反応混合物容量を１０１００Ｏ！にした。つ
いでＮＭＲは６−アミノペニシラン酸のアミノ基および
カルボキシル基の１００％のシリル化を示した。この溶
液をＮ２ガスで蔽い、９日保った。

ＮＭＲで上記の安定性がわかった。この溶液をかきまぜ
、ＣＯ７を約９０分バブルした。温度は２０〜２２℃で
あった。ＮＭＲでビストリメチルシリル６−アミノペニ
シラン酸がビストリメチルシリルカルボキシ６−アミノ
ペニシラン酸（ＳＣＡ）に１００％転換していることが
わかった。

このマスター混合物を下記のアシル化実験に使った。こ
の溶液中の化学薬品は次の構造式を有していた。

ＮＭＲはビストリメチルシリルカルボキシ６−アミノペ
ニシラン酸が９日後安定なことを示した。

ノ（施例６ 参考例６で作成したマスター混合物１００ｍｊ！（６−
アミノペニシラン酸１０．８　ｇに当量の５ｃＡＳ０．
０５モル）を２２℃でかきまぜ、ＴＥＡ　　−Ｈ（１８
，０ｇ　　（０，０５８モル）とプロピレンオキシド４
゜２ｓｊ！　（０，０６モル）（米国特許第３，７４１
，９５９号参照）を添加した。若干のＴＥＡ　−ＩＣ７
！が沈殿した。混合物をかきまぜ、＋３℃に冷した。次
の割合テＤ−（−）　　−ｐ−ヒドロキシフェニルグリ
シルクロリド塩酸塩へミジオキサン溶媒和物１５．５ｇ
（純度７９％、０．０５５モル）を反応に加えた。

垂■ユニし　　亙固ユ光と　　１庶ユ１と３．０　　　
　　　　　０　　　　　＋　３３．０　　　　　　　　
７　　　　　＋　２３．０　　　　　　　２０　　　　
　＋　２６．５　　　　　　　３５　　　　　＋　２１
５．５ さらに７０分後乾燥塩化メチレン約５０１１１を反応混
合物に加え、粘度を減らした。

さらに１６０分後、試料２　＋ｗｊ！をとり出し、Ｄｉ
Ｏ１，Ｏｍｌに加えた。遠心分離後、水相のＮＭＲ分析
は約６％の未アシル化６−アミノペニシラン酸を示した
。

１０分後、反応混合物を６００ｍｊ！のビーカーに移し
、塩化メチレン５０Ｉ１１１で洗って移しがえを完全に
した。水浴中でかきまぜながら冷脱イオン氷水６０Ｉｌ
ｌを加えて、固体を含まずｐＨ１，０を有する２相溶液
を得た。

液体陰イオン交換樹脂（ＬＡ　　１）　１５．Ｏｔｌｌ
をかきまぜてこの２相系に加え、ｐＨ２，０で種を入れ
た。結晶化がはじまった。さらにＬＡ−１１０，０ｒａ
ｌｌを徐々に約５分にわたり加えた。ｐ）は３．０であ
った。ついでＮａＢＨ＊　０．１５　ｇを加えた。つい
でＬＡ−１５，０＋＋ｌＩ！を加えた。　ｐＨは４．５
であった。

かきまぜを続け、水４．０ｍｊ！中のＮａＨＳＯ＋　　
（重亜硫酸ナトリウム）　１．０　ｇを滴下した。つい
でＬＡ−１１０，０ｔｅｌを加えたａｐ）ｌは上昇し続
けた。合計ＬＡ−１４０ｍｌで、最終ｐＨは５．６であ
った。

ついでアセトン５　ｔａｌを加えた。この点で水６．０
涌ｌに溶かしたＮａＨ３Ｏ３１，５ｇを３０分にわたり
加えた。水浴中でかきまぜを続けた。沈殿した生成物を
濾過で集め、ケーキを塩化メチレン５０ｍｌ１、水４０
ｍｊ！、イソプロピルアルコール−水（８０対２０）１
００　ｍｌ、塩化メチレン１ＯＯＩＩ＋１で順に洗った
。ケーキをついで常圧で４５℃で乾燥しアモキシシリン
三水和物１８．２ｇを得、これは６−アミノペニシラン
酸に対し８７％の収率であり、１％の試料採取に対し補
正すると全収率は約８８％であった。

ＬＡ−１液体陰イオン交換樹脂は、各第二級アミンが次
の構造式 ％式％ （ただし、Ｒ１、Ｒ１、Ｒ３の各々は脂肪族炭化水素基
であり、Ｒ１、ＲＺ　、Ｒ３は全体として１１〜１４個
の炭素原子を含んでいる）を有する第二級アミンの混合
物である。ときに「液体アミン混合動磁１」と呼ばれる
この第二級アミンの特定の混合物は次の物理特性を有す
る透明なこはく免液体である。２５℃の粘度７０ｃｐｓ
、２０℃の比重０．８４５．２５℃の屈折率１．４６７
．１０鶴での蒸留範囲、１６０℃までが４％、１６０〜
２１０℃５％、２１０〜２２０℃７４％、２２０℃以上
１７％。

本発明は工業的応用が勿論可能である。

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. （１）次の構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（１） の化合物を無水不活性有機溶媒中でほぼ当モルの構造式
   （２）のＤ−α−アミノアリールアセチルクロリド塩酸
   塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・（２） （構造式（２）中Ａｒはアリール基を示す。）と反応さ
   せることを特徴とする６−α−アミノアリールアセトア
   ミドペニシラン酸の製造法。
2. （２）反応温度が−１０℃以上である特許請求の範囲第
   １項記載の製造法。
3. （３）反応が弱塩基の存在下で行なわれる特許請求の範
   囲第２項記載の製造法。
4. （４）無水塩化メチレン中でジメチルアニリンの存在下
   、−１０℃以上の温度で反応させる特許請求の範囲第１
   項記載の製造法。
5. （５）無水塩化メチレン中で、ジメチルアニリンの存在
   下、０〜２０℃の範囲の温度で、構造式（２）の化合物
   は少量ずつ構造式（１）の溶液に添加する特許請求の範
   囲第１項記載の製造法。
6. （６）Ａｒがｐ−ヒドロキシフェニルである特許請求の
   範囲第１項ないし第５項のいずれか１項に記載のアモキ
   シシリンの製造法。
7. （７）Ａｒがフェニル基である特許請求の範囲第１項な
   いし第５項のいずれか１項に記載のアンピシリンの製造
   法。