JPH0137394B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明の方法は、ふつう半合成ペニシリンと呼
ばれる一群（class）の抗菌剤、好ましくはアン
ピシリンおよびアモキシシリンのように６−位の
アシル側鎖上のα−アミノ基を特徴としている一
群の抗菌剤の新規な製造方法に関する。 ６−アシルアミノ側鎖上にα−アミノ基を有す
る最初の商業的ペニシリンは、６−（Ｄ−α−ア
ミノ−α−フエニルアセトアミド）ペニシラン酸
すなわちアンピシリンであつた（米国特許第
2985648号参照）。 また、アモキシシリンは人間の治療に使われる
抗菌剤であり、遊離酸（すなわち双性イオン）の
三水和物として市販されている。しかしてこのも
のはたとえば英国特許第978178号J.Chem.Soc.
（ロンドン）1920〜1922頁1971年、「殺菌剤および
化学療法−1970年」407〜430頁（1971年）に記載
されている。その化学名は６−〔Ｄ−α−アミノ
−α−（ｐ−ヒドロキシフエニル）アセトアミド〕
ペニシラン酸である。 上記ペニシリンをつくるためアミノ酸塩化物塩
酸塩を使うことは、無水条件下では特許文献たと
えば英国特許第938321号および英国特許第959853
号に明らかにされており（後者は英国特許第
1008468号、米国特許第3249622号にも明らかにさ
れているように６−アミノペニシラン酸のカルボ
キシル基のアシル化中シリル基による保護を利用
する）、また冷水性アセトン中では英国特許第
962779号に明らかにされている。これらのペニシ
リン類は、両性アミノ酸であり、そこでその単離
には（たとえば米国特許第3157640号、米国特許
第3271389号に明らかにされているように）ある
種の脂肪族不斉側鎖第２級アミン（しばしば液体
アミン樹脂と呼ばれる）を使用し、上記アミン類
は以前両性アミノ酸である６−アミノペニシラン
酸の単離に使われた（米国特許第3008956号参
照）。これらのペニシリン類の単離、精製の改良
法は、たとえばβ−ナフタレンスルホン酸塩によ
る方法が米国特許第3180862号に、中間物を単離
しついでヘタシリンの容易な加水分解による方法
が米国特許第3198804号に明らかにされている。 ６−アミノペニシラン酸への化学的開裂中天然
ペニシリンのカルボキシル基の保護のためシリル
基を使うことは米国特許第3499909号に明らかに
されている。アミノ酸塩化物塩酸塩による無水ア
シル化中にシリル化６−アミノペニシラン酸を使
うことは、多数の特許たとえば米国特許第
3479018号、米国特許第3595855号、米国特許第
3654266号、米国特許第3479338号、米国特許第
3487073号に明らかにされている。これらの特許
の若干は液体アミン樹脂の使用も明らかにしてい
る。米国特許第3912719号、第3980637号、第
4128547号も参照。 英国特許第1339605号は６−アミノペニシラン
酸のシリル化誘導体とアミノ基が保護されている
Ｄ−（−）−α−アミノ−ｐ−ヒドロキシフエニル
酢酸の反応性誘導体（塩化物塩酸塩を含む）とを
反応させ、その後加水分解またはアルコーリシス
によりシリル基を除去、その後可能な場合には通
常結晶性三水和物としてアモキシシリンを回収す
ることによりアモキシシリンを製造する種々の特
別の詳細な実施例を含んでいる。こうして、実施
例１において水溶液からたとえばPH4.7で等電沈
殿（isoelectric precipitation）により結晶性ア
モキシシリンが得られた。おそらくこの実施例で
は、粗製品（等電沈殿前の）を1.0のような酸性
PHの水（たとえば塩酸水溶液）にメチルイソブチ
ルケトン（４−メチルペンタン−２−オン）のよ
うな水と混ざらない有機溶剤の存在で溶かすこと
により精製が行なわれた。同一の操作が米国特許
第3674776号で使用された。 更に次の構造式 （ただし、Ｂはトリアルキルシリル基である）
の化合物を無水不活性有機溶剤中で、好ましくは
塩化メチレン中で、好ましくはプロピレンオキサ
イドである弱塩基の存在で、好ましくは−10℃以
上の温度で、さらに好ましくは−８〜20℃の範囲
で、さらに好ましくは０〜20℃の範囲で、最も好
ましくは約20℃で、約当量の酸塩化物または塩化
物塩酸塩と反応させ（後者を前者の溶液に少量ず
つ添加するのが好ましい）、ついで、所望ならば、
Ｂ基を水素に変換することからなる通常のペニシ
リンの製造法が本発明者等により提供された。 本明細書中で定義される通常のペニシリンは特
許または文献（それらの要約も含めて）に既に記
載されたものである。 また本発明に従つて、 ガスとして乾燥二酸化炭素を式 （ただしＢはトリアルキルシリル基である）を
有する化合物の無水不活性有機溶媒、好ましくは
塩化メチレンの溶液に室温または０℃〜100℃の
範囲の温度で反応完結まで添加することからなる 式 （ただしＢは上と同じである） の化合物の製造法が提供される。 式 の化合物を、無水不活性有機溶媒、好ましくは塩
化メチレン中好ましくはプロピレンオキサイドで
ある弱塩基の好ましくは存在下で、好ましくは−
10℃以上、更に好ましくは−８℃〜20℃の範囲、
より好ましくは０℃〜20℃の範囲、最も好ましく
は約20℃の温度で、約等モル量のＤ−（−）−α−
アミノアリールアセチルクロライド塩酸塩、好ま
しくはＤ−（−）−２−フエニルグリシルクロライ
ド塩酸塩またはＤ−（−）−２−ｐ−ヒドロキシフ
エニルグリシルクロライド塩酸塩の夫々と反応さ
せる（後者は好ましくは前者の溶液に少量ずつ添
加される）ことからなる本発明の好ましい具体例
としての６−α−アミノアリールアセトアミドペ
ニシラン酸、好ましくはアンピシリンまたはアモ
キシシリンの製造法が提供される。 この新方法の驚くべき特徴の一つは、無水アシ
ル化溶液の安定性である。当該ペニシリン分子の
認め得る分解なしに、室温でさえも長時間上記を
維持できる。これは従来記載の方法のアシル化溶
液の挙動と対照的である。この安定性の利点は、
ふつうは０℃以下、典型的には約−10℃であるア
ンピシリン製造にふつう使われる温度よりもはる
かに高温（本発明者は室温を使つた）で、アシル
化反応の実施を許す。 ガスとして乾燥、二酸化炭素を無水不活性有機
溶剤、好ましくは塩化メチレン中の６−トリメチ
ルシリルアミノペニシラン酸トリメチルシリルの
溶液に室温で、または０〜100℃の範囲で、反応
完結まで添加することからなる次式 の化合物の製造法も、好ましい具体例として提供
される。 式 （ただし、Ｂはトリアルキルシリル基である）
を有する化合物が本発明の具体例としてまた提供
される。 さらに次式 を有する化合物が好ましい具体例として提供され
る。この化合物は、６−APAのビスシリル化カ
ルバマート、SCA、６−トリメチルシリルオキ
シカルボニルペニシラン酸TMSエステル、
TMSO₂C・APA・TMSのような種々の通称に
よつて呼ばれる。 たとえば米国特許第3225033号に明らかにされ
ているように、６−APAと二酸化炭素との反応
は６−APAを破壊し、８−ヒドロキシペニシラ
ン酸を生成するよく知られた事実からして、上記
化合物が存在することは驚くべきことである。 ６−トリメチルシリルオキシカルボニルアミノ
ペニシラン酸トリメチルシリルエステル
（TMSO₂C・APA・TMS）を定量的に得るかぎ
は、まず第１に６−APAビスTMS前駆物質を完
全に合成することにある。これは次の模式的概要
のように６−APAとヘキサメチルジシラザン
（HMDS）を反応させることにより達成される。

【表】 ビストリメチルシリル化反応の完結は、NMR
を使つて容易に追跡できる。３−トリメチルシリ
ルオキシカルボニル基は0.31ppm（テトラメチル
シラン＝０）にメチルシリル単一線を示し、一方
６−トリメチルシリルアミン基は0.09ppmにメチ
ルシリル単一線を示す。 ６−APAトリメチルシリル化反応は今までは
塩化メチレン中でのみ実施されてきた。しかし、
他の溶剤たとえばアセトニトリル、ジメチルホル
ムアミド、またはHMDS自身さえも使用できる。 乾燥CO₂を反応溶液にバブルすることによつ
て、トリメチルシリルアミノ基のトリメチルシリ
ルオキシカルボニルアミノ基への転換は容易に達
成される。トリメチルシリルオキシカルボニルア
ミノ基の新しい単一線が0.27ppmにあらわれるの
につれて0.09ppmのトリメチルシリルアミノの単
一線は衰えるので、上記転換を容易に追跡できる。 第１図に於けるトリメチルシリルアミノのピー
クの減少（消失）及び第２図に於けるトリメチル
シリルのピークの積分は、本発明の製造方法にお
けるトリアルキルシリル核への変換が定量的であ
ることを示している。 本法をアンピシリン、アンピシリン無水物、ア
ンピシリン三水和物、アモキシシリン、アモキシ
シリン三水和物の製造に使う場合、米国特許第
3912719号、第3980637号、第4128547号および他
の特許およびそこに引用されている公表物により
例示されているように当該技術でよく知られた常
法によつて、最終生成物は単離、精製される。 以下の実施例に使用される酸塩化物は、他の
種々の酸塩化物に置換でき通常のペニシリンを生
成できる。 かくて酸塩化物は当業に公知のように、例えば
米国特許第3741959号のように６−アミノ位でい
ずれかの所望のアシル基を導入するのに選ばれう
る。かくて以下の一般式に特定されるものを包含
する（これに限定されるものではないが）特定の
アシル基を導入することができる。 (i) R^uC_oH_2oCO− ただしR^uはアリール（カルボキシリツクまた
は複素環式）、シクロアルキル、置換アリール、
置換シクロアルキル、または非芳香族あるいはメ
ソイオン複素環基であり、かつｎは１〜４の整数
である。この基の例はフエニルアセチル、置換フ
エニルアセチル、例えばフルオロフエニルアセチ
ル、ニトロフエニルアセチル、アミノフエニルア
セチル、アセトキシフエニルアセチル、メトキシ
フエニルアセチル、メチルフエニルアセチル、ま
たはヒドロキシフエニルアセチル；Ｎ，Ｎ−ビス
（２−クロロエチル）アミノフエニルプロピオニ
ル；チエン−３−アセチル；４−イソオキサゾリ
ル及び置換４−イソオキサゾリルアセチル；ピリ
ジルアセチル；テトラゾリルアセチルまたはシド
ノンアセチル基を包含する。置換４−イソオキサ
ゾリル基は３−アリール−５−メチルイソオキサ
ゾール−４−イル基であつてもよく、該アリール
は例えばフエニルまたはハロフエニル、例えばク
ロロフエニルまたはブロモフエニルである。この
種のアシル基は３‐ｏ‐クロロフエニル‐５‐メチル
イソオキサゾール‐４‐イル−アセチルである。 (ii) C_oH_2o+1CO− ただしｎは１〜７の整数である。アルキル基は
直鎖または分鎖でもよく、所望ならば、酸素また
は硫黄原子を介してもよくまた例えばシアノ基で
置換されてもよい。このような基の例はシアノア
セチル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノ
イル及びブチルチオアセチルを包含する。 (iii) C_oH_2o-1CO− ただしｎは２〜７の整数である。この基は直鎖
または分鎖でもよく、所望ならば、酸素または硫
黄原子を介入してもよい。このような基の例はア
リルチオアセチルである。 ただしR^uは(i)で定義した意味であり更にベン
ジルであつてもよく、R^vおよびR^wは同一または
異なつてもよく、夫々水素、フエニル、ベンジ
ル、フエネチルまたは低級アルキルであつてもよ
い。このような基の例はフエノキシアセチル、２
−フエノキシ−２−フエニルアセチル、２−フエ
ノキシプロピオニル、２−フエノキシブチリル、
ベンジルオキシカルボニル、２‐メチル‐２‐フエノ
キシプロピオニル、ｐ‐クレゾキシアセチル及び
ｐ‐メチルチオフエノキシアセチルを包含する。 ただしR^uは(i)で定義された意味であり、更に
ベンジルであつてもよく、R^v及びR^wは(iv)で定義
された意味である。このような基の例はｓ−フエ
ニルチオアセチル、ｓ−クロロフエニルチオアセ
チル、ｓ−フルオロフエニルチオアセチル、ピリ
ジルチオアセチル、及びｓ−ベンジルチオアセチ
ルを包含する。 (iv) R^uＺ（CH₂）_nCO− ただしR^uは(i)で定義された意味であり、更に
ベンジルであつてもよく、Ｚは酸素または硫黄原
子であり、かつｍは2~5の整数である。このような
基の例はｓ‐ベンジルチオプロピオニルである。 (vii) R^uCO− ただしR^uは(i)で定義された意味である。この
ような基の例はベンゾイル、置換ベンゾイル（例
えばアミノベンゾイル）、４−イソオキサゾリル
及び置換４−イソオキサゾリルカルボニル、シク
ロペンタンカルボニル、シドンカルボニル、ナフ
トイル及び置換ナフトイル（例えば２−エトキシ
ナフトイル）キノザリニルカルボニル及び置換キ
ノザリニルカルボニル（例えば３−カルボキシ−
２−キノザリニルカルボニル）を包含する。ベン
ゾイルに関する他の可能な置換体はアルキル、ア
ルコキシ、フエニルまたはカルボキシ、アルキル
アミド、シクロアルキルアミド、アリルアミド、
フエニル（低級）−アルキルアミド、モルホリノ
カルボニル、ピロリジノカルボニル、ピペリジノ
カルボニル、テトラヒドロピロリジノ、フルフリ
ルアミドまたはＮ−アルキル−Ｎ−アニリノで置
換されたフエニル、またはこれらの誘導体を包含
し、このような置換基は２−または２−及び６−
位であつてもよい。このような置換ベンゾイル基
の例は２，６−ジメトキシベンゾイル、２−ビフ
エニルカルボニル、２−メチルアミドベンゾイル
及び２−カルボキシベンゾイルである。R^u基が
置換４−イソオキサゾイル基を表わす場合は、置
換基(i)で上記したとおりのものであつてもよい。
このような４−イソオキザゾール基の例は３−フ
エニル−５−メチル−イソオキザゾール−４−イ
ソカルボニル、３−ｏ−クロロフエニル−５−メ
チル−イソオキザゾール−４−イソカルボニル及
び３−（２，６−ジクロロフエニル）−５−メチル
イソオキザゾール−４−イソカルボニルである。 ただしR^uは(i)で定義した意味であり、Ｘはア
ミノ、置換アミノ（例えばアシルアミドまたは７
−側鎖のアミノ基及び／または基をアルデヒドま
たはケトン、例えばアセトン、メチルエチルケト
ンまたはエチルアセトアセテートと反応させるこ
とにより得られる基）、ヒドロキシ、カルボキシ、
エステル化カルボキシ、トリアゾリル、テトラゾ
リル、シアノ、ハロゲノ、アシルオキシ（例えば
ホルミルオキシまたは低級アルカノイルオキシ）
またはエーテル化ヒドロキシ基である。このよう
なアシル基の例はα−アミノフエニルアセチル、
α−カルボキシフエニルアセチル及び２，２−ジ
メチル−５−オキソ−４−フエニル−１−イミダ
ゾリジニルである。 ただしR^x，R^y、及びR^zは同一または異なつて
いてもよく、各々低級アルキル、フエニルまたは
置換フエニルを表わす。このようなアシル基の例
はトリフエニルカルボニルである。 ただしR^uは(i)で定義した意味であり、更に水
素、低級アルキルまたはハロゲン置換低級アルキ
ルであつてもよく、かつＹは酸素または硫黄を表
わす。このような基の例はCl（CH₂）₂NHCOであ
る。 ただしＸは(viii)で定義した意味であり、ｎは１〜
４の整数である。このようなアシル基の例は１−
アミノ−シクロヘキサンカルボニルである。 （） アミノアシル、例えばR^wCH（NH₂）・
（CH₂）_oCO−（ただしｎは１〜10の整数である）
またはNH₂C_oH_2oAr（CH₂）_nCO−（ただしｍは０
または１〜10の整数であり、ｎは０，１または２
であり、R^wは水素原子またはアルキル、アラル
キルまたはカルボキシル基または上でR^uで定義
したような基であり、かつArはアリーレン基、
例えばｐ−フエニレンまたは１，４−ナフタレン
である。）このような基の例は英国特許第1054806
号に開示されている。この種の基はｐ−アミノフ
エニルアセチル基である。この種の他のアシル基
は天然産アミノ酸から誘導されるδ−アミノアジ
ポイル及びその誘導体、例えばＮベンゾイル−δ
−アミノアジポイルを包含する。 （） 式R^y・CO・CO−の置換グリオキシ
リル基ただしR^yは脂肪族、アルアリフアチツク
または芳香族基、例えばチエニル基、フエニル
基、またはモノー、ジーまたトリー置換フエニル
基であり、置換基は例えば１種またはそれ以上の
ハロゲン原子（Ｆ，Cl，Br，またはＩ）、メトキ
シ基、メチル基、またはアミノ基、または融合ベ
ンゼン環である。 導入されるアシル基がアミノ基を含有する時、
種々の反応段階中これを保護することが必要なこ
とがある。保護基は分子の残部、特にラクタム及
び７−アミド結合に影響することなく加水分解に
より除去できるものが都合がよい。アミン保護基
及び４−COOH位でのエステル化基は同じ試薬
を使用して除去できる。有利な操作は工程の最終
段階で両者を除去することである。保護されたア
ミノ基はウレタン、アリールメチル（例えばトリ
チル）アミノ、アリールメチレンアミノ、スルフ
エニルアミノまたはエナミン型を包含する。エナ
ミンブロツキング基はｏ−アミノ−メチルフエニ
ル酢酸の場合に特に有用である。このような基は
一般に希鉱酸、例えば希塩酸、濃有機酸、例えば
濃酢酸、トリフルオロ酢酸及び極低温、例えば−
80℃の液体臭化水素から選ばれた一種またはそれ
以上の試薬により除去できる。都合のよい保護基
はｔ−ブトキシカルボニル基であり、これは希鉱
酸、例えば希塩酸で、あるいは好ましくは強有機
酸（例えばギ酸またはトリフルオロ酢酸）で、例
えば０〜４℃の温度、好ましくは室温（15〜25
℃）で加水分解により容易に除去される。別の都
合のよい保護基は２，２，２−トリクロロエトキ
シカルボニル基であり、これは亜鉛／酢酸、亜
鉛／ギ酸、亜鉛／低級アルコールまたは亜鉛／ピ
リジンの如き試薬で開裂しうる。 アミノ基がプロトン化されたままの条件下で酸
付加塩としてアミノ酸塩化物を使用することによ
りNH₂基はNH₃ ⁺として保護しうる。 酸付加塩を形成するために使用する酸は、好ま
しくはｘ＋１のPka（25℃の水で）を有するもの
である（ただしｘはアミノ酸のカルボキシル基の
pka値（25℃の水で）である。酸は好ましくは一
価である。実際酸HQ（以下参照）は一般には３
未満、好ましくは１未満のpkaを有する。 酸塩化物がアミノ酸塩化物の塩である時、特別
有利な結果が本発明に従う方法から得られること
が判つた。アミノ酸塩化物は、 式 H₂N−R₁−COHal （ただし、R₁は二価の有機基であり、Halは塩
素または臭素である）を有する。このようなアミ
ノ酸塩化物の塩は、 式 〔H₃N−R₁−COHal〕⁺Q^- （ただし、R₁およびHalは上記と同じであり、
Q^-は酸のアニオンであり、HQは上記のpkaを有
する）を有する。酸HQは好ましくは強鉱酸、例
えば塩酸または臭化水素酸の如きハロゲン化水素
酸である。それから誘導される群を含有する貴重
なペニシリン抗生物質の理由から、重要なアミノ
酸塩化物はＤ−Ｎ−（α−クロロカルボニル−α
−フエニル）−メチルアンモニウム塩化物、Ｄ−
〔PhCH（NH₃）COCl〕⁺Cl^-であり、これは便宜上
Ｄ−α−フエニルグリシル塩化物塩酸塩として本
明細書中称される。 本法により得られ、かつアシルアミド基 R^uCH（NH₂）CONH−（ただしR^uは上記と同じ
である）を有するペニシリンはケトンR²COR³
（ただし、R²及びR³は低級アルキル基（C₁〜C₄）
である）と反応でき、基 を含有すると考えられる化合物を生じる。この種
の化合物はヘタシリン、サルピシリン、Ｐ−ヒド
ロキシヘタリシン及びサルモキシリンを包含す
る。 米国特許第4013648号７〜20欄を含めて記載の
アシル基もまた本明細書中に包含され参考として
十分に組み込まれる。 本法のアシル化法がペニシリンを生成するのに
使用される時、最終生成物が当業に公知の常法に
従つて単離、精製される。 式 （ただし、Ａはトリアルキルシリル基である）
を有する化合物をアシル化するのに本法で使用さ
れる、好ましいアシル塩化物は以下のものを包含
する。 （ただしＡは

【式】または

【式】または

【式】を表わし、Ｒは水素、ヒド ロキシまたはメトキシであり、R′は水素または
メチルであり、アミノ基は必要ならば特にプロト
ン化を包含する常用のブロツキング基により保護
される）； （ただし、Ｂは

【式】または

【式】または

【式】を表わし、R¹は 水素、ヒドロキシまたはアセトキシであり、R²
はR¹がヒドロキシの場合水素、クロロまたはヒ
ドロキシであり、R²はR¹が水素またはアセトキ
シの場合水素である）； （ただし、Ｒはフエニル、４−ヒドロキシフエ
ニル、３，４−ジヒドロキシフエニルまたはシク
ロヘキサ−１，４−ジエン−１−イルである） （ただし、Ｒはフエニル、４−ヒドロキシフエ
ニル、３，４−ジヒドロキシフエニルまたはシク
ロヘキサ−１，４−ジエン−１−イルである）； （ただし、Ｒはフエニル、４−ヒドロキシフエ
ニル、３，４−ジヒドロキシフエニルまたはシク
ロヘキサジエン−１−イルである）； （ただし、R¹はフエニル、４−ヒドロキシフ
エニル、３，４−ジヒドロキシフエニルまたはシ
クロヘキサジエン−１−イル−でありR²は水素
またはヒドロキシである）； （ただし、Ｒはフエニル、４−ヒドロキシフエ
ニル、３，４−ジヒドロキシフエニルまたは、シ
クロヘキサジエン−１−イルである）； （ただし、Ａは水素または１〜４個の炭素原子
のアルキルまたはCH₃SO₂−であり、Ｘは酸素ま
たは硫黄であり、Ｒはフエニル、４−ヒドロキシ
フエニル、３，４−ジヒドロキシフエニルまたは
シクロヘキサ−１，４−ジエン−１−イルであ
る）； （ただし、Ｒは水素またはメチルである）； （ただし、R¹及びR²の各々は水素、クロロま
たはフルオロである）； （ただし、Ｂは

【式】又は

【式】又は

【式】であり、R¹は水 素、ヒドロキシまたはアセトキシであり、R²は
R¹がヒドロキシの場合水素、クロロまたはヒド
ロキシでありR²はR¹が水素またはアセトキシの
場合水素である）； （ただし、Ｂは

【式】または

【式】または

【式】を表わし、R¹は 水素、ヒドロキシまたはアセトキシであり、R²
はR¹がヒドロキシの場合水素、クロロまたはヒ
ドロキシであり、R²はR¹が水素またはアセトキ
シの場合水素であり、Ｒは水素またはシアノメチ
ルである）： （ただし、Ｂは

【式】または

【式】または

【式】を表わしR¹は水 素、ヒドロキシまたはアセトキシであり、R²は
R¹がヒドロキシの場合水素、クロロまたはヒド
ロキシでありR²はR¹が水素またはアセトキシの
場合水素である）； （ただしＲは水素またはメチルである） 及びアミノ基は、所望ならば、特にプロトン化
を包含する常用のプロツキング基で保護される； （ただし、Ｂは

【式】または

【式】または

【式】であり、R¹は水 素、ヒドロキシまたはアセトキシでありR²はR¹
がヒドロキシの場合水素、クロロまたはヒドロキ
シでありR²はR¹が水素またはアセトキシの場合
水素である）； （ただし、Ｂは

【式】または

【式】または

【式】を表わし、R¹は 水素、ヒドロキシまたはアセトキシでありR²は
R¹がヒドロキシの場合水素、クロロまたはヒド
ロキシでありR²はR¹が水素またはアセトキシの
場合水素である）； （ただし、Ｂは

【式】または

【式】または

【式】を表わし、R¹は 水素、ヒドロキシまたはアセトキシでありR²は
R¹がヒドロキシの場合水素、クロロまたはヒド
ロキシでありR²はR¹が水素またはアセトキシの
場合水素である）； （ただし、Ｂは

【式】または

【式】または

【式】を表わし、R¹は 水素、ヒドロキシまたはアセトキシでありR²は
R¹がヒドロキシの場合水素、クロロまたはヒド
ロキシでありR²はR¹が水素またはアセトキシの
場合水素である）： 酸塩化物は還流下塩化チオニルでの酸の処理に
よるような、激しい条件下で通常製造されるが、
感受性（sensitive）保護基を包含する感受性基
が存在する時、塩化オキサリルと酸の塩との反応
により実際上中性条件で酸塩化物は製造すること
ができる。 実施例 １ ６−アミノペニシラン酸（６−APA）および
CD₂Cl₂10mlおよびトリメチルクロロシラン1.13ml
の混合物に25〜27℃で、30分にわたりトリエチル
アミン1.23mlを滴下した。さらに２時間かきまぜ
を続けた。ついで乾燥二酸化炭素ガスを混合物に
約３時間バブルした。この時間の終りに、NMR
（核磁気共鳴）で次の構造 を有するシリル化カルボキシ６−APA（SCA）60
％の存在がわかつた。 この混合物を冷蔵庫に一夜保つた。翌日Ｎ，Ｎ
−ジメチルアニリン0.77mlを加え、混合物を−８
℃に冷した。ついで次の割合でＤ−（−）−ｐ−ヒ
ドロキシ−２−フエニルグリシルクロリド塩酸塩
（純度79％）1.2gを加えた。 時間(分) 温度(℃) 添加(ｇ) ０ −８ 0.30 20 −４ 0.30 40 −４ 0.30 60 −４ 0.30 120 ＋８ 220 ＋15 310 ＋20 310分の反応の終りに、酢酸エチル60％、酢酸
20％、水20％の溶剤系を使い反応混合物試料につ
き行なつた薄層クロマトグラフイー（TLC）は
アモキシシリンの存在を示した。 最終反応混合物の冷試料２mlにD₂O1.0mlを加
えた。遠心分離により分離後、水相はNMRによ
りアモキシシリン78％と６−APA約20％を含む
ことがわかつた。アモキシシリンの存在はTLC
によつても確認された。 実施例 ２ CH₂Cl₂40ml中の６−アミノペニシラン酸5.4ｇ
（0.025モル）および93％ヘキサメチルジシラザン
6.2ml（HMDS、0.0275モル）およびイミダゾー
ル0.07ｇ（約0.001モル）の混合物を窒素パージ
下約17.5時間還流した。この時間の終りに、トリ
メチルクロロシラン（TMCS）0.13ml（約0.001
モル）を加えた。溶液は濁つた。さらに７時間還
流を続け、冷却器にNH₄Clの析出が認められた。
この点でNMRは６−APAのアミノ基とカルボキ
シル基両者の約100％のシリル化を示した。つい
でHMDS0.2ml（0.00125モル、約５モル％）と
TMCS0.06ml（約0.0005モル）を加え、窒素パー
ジしながら還流をさらに17時間続けた。この時、
NMRスペクトルは少量のHMDSとTMCSの添
加前と同一であつた。ついで乾燥二酸化炭素を反
応混合物に室温で75分バルブし、ついでNMRは
HMDSは存在せず、92％以上のシリル化カルボ
キシ６−APA（SCA）を示した。 ついでＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（DMA）
4.45ml（0.035モル）を加え、混合物を−３℃に
冷した。ついで次の割合でＤ−（−）−２−フエニ
ルグリシルクロリド5.65ｇ（純度95％、0.026モ
ル）を加えた。 時間(分) 温度(℃) 添加(ｇ) ０ −３ 1.05 20 ０ 1.30 40 ０ 1.30 50 ０ 1.00 60 ０ 1.00 反応をNMRで追跡し、反応開始後約５時間で
ほとんど変化を示さなかつた。温度は３℃であつ
た。ついで反応混合物を次の16時間氷に入れて保
つた。ついで冷蔵から除去し、室温（約20〜24
℃）で3.5時間かきまぜた。多量の固体物質がな
お存在した。ついで反応混合物を室温（22〜24
℃）で約63時間かきまぜた。この時間の終りに、
わずかに濁りがあつた。試料をD₂0で抽出し、
NMRはアンピシリンと６−APAを示した。 反応混合物を約０℃に冷し、氷水35mlの添加後
冷時５分かきまぜた。ポリツシユ濾過後、混合物
を冷水およびCH₂Cl₂で洗つた。分離後、水相は
TLCによつてアンピシリンおよび６−APAより
も遅い大きな帯域を示し、これは新しい中間物Ｘ
を表わしている。水相をNH₄OHでPH3.0に調節
し、アンピシリンの種を入れた。メチルイソブチ
ルケトン（MIBK、35ml）を加え、混合物をかき
まぜ、さらにNH₄OHでPH5.2に調節し、20℃で
１時間かきまぜ、氷浴中でさらに１時間かきま
ぜ、一夜冷蔵した。アンピシリンの沈澱を濾過で
集め、まず冷水25mlで、ついで、MIBK40mlで、
最後にイソプロピルアルコール85部と水15部の混
合物40mlで洗い、50℃で乾燥し、TLCでアンピ
シリンと同定されるもの4.5ｇが得られたことが
わかつた。 実施例 ３ CH₂Cl₂50ml中の６−APA5.4ｇ、HMDS（93
％）6.2ml、イミダゾール0.06ｇの混合物を窒素
パージ下18時間還流した。ついでTMCS0.1mlを
加えると、濁りが生じた。さらに２時間還流し透
明溶液を得、冷却器にNH₄Clが析出した。つい
でさらにTMCS0.1mlを加え、ごくわずかに濁り
が残つた。窒素パージなしに次の65時間還流を続
けた。ついで混合物を約22℃に冷し、乾燥二酸化
炭素の添加をはじめた。75分後、NMRは90％以
上のビスシリル化カルバマート（SCA）の生成
を示した。 ついでDMA4.45mlを加え、次の割合でＤ−
（−）−２−フエニルグリシルクロリド塩酸塩（純
度97％）5.6ｇを加えた。 時間(分) 温度(℃) 添加(ｇ) ０ 20 1.35 20 20 1.30 32 20 1.00 48 20 1.00 75 20 1.00 この混合物をさらに17時間かきまぜた後、反応
混合物試料および希釈反応混合物（CH₂Cl₂2mlで
うすめた反応混合物１ml）につきTLCを行ない、
各々でアンピシリンの小さな帯域と新中間物Ｘの
大きな帯域を示した。 ついで反応混合物を０℃に冷し、氷水40mlを加
え、混合物を５分かきまぜ、ポリツシユ濾過し、
水およびCH₂Cl₂で洗つた。水相を分離し、10％
を試料として除き、残りをNH₄OHでPH3.0に調
節し、アンピシリンの種を入れ、かきまぜた。さ
らにMIBK40mlを添加後、混合物をかきまぜ、
NH₄OHでPHを5.2に調節し、室温で１時間かき
まぜ、氷浴でさらに１時間かきまぜた。結晶が沈
殿した。一夜冷蔵後、結晶性生成物を濾過で集
め、MIBK、水、MIBK、イソプロパノール−水
（85対15）40mlで順に洗い、45℃で乾燥しアンピ
シリン6.25ｇを得た。（試料用に対し補正し6.8
ｇ，68％収率）。 実施例 ４ CD₂Cl₂10ml中の６−APA1.0ｇおよび
TMCS1.13mlの混合物にTEA1.23mlを30分にわた
り滴下し、混合物をさらに２時間かきまぜた。つ
いで乾燥二酸化炭素を４時間バブルした。この時
間にNMRは約55〜60％のカルボキシシリル化を
示した。ついで混合物を一夜冷蔵した。朝
DMA0.77mlを加え、混合物をかきまぜ、−８℃に
冷し、次の割合でＤ−（−）−ｐ−ヒドロキシ−２
−フエニルグリシルクロリド塩酸塩1.2ｇを加え
た。 時間(分) 温度(℃) 添加(ｇ) ０ −８ 0.30 20 −４ 0.30 40 −４ 0.30 60 −４ 0.30 120 ８ 220 15 310 20 310分の終りに、NMRはアモキシシリン約78
％と６−APA約20％を示した。 実施例 ５ 乾燥６−アミノペニシラン酸（10.0ｇ，46.24
ミリモル、1.0当量）を無水塩化メチレン（175
ml）に25℃でかきまぜ懸濁した。トリエチルアミ
ン（10.76ｇ，106.36ミリモル、2.30当量）を25℃
で加え、ついでトリメチルクロロシランの添加速
度によつて温度を約32℃以下に保ちながらトリメ
チルクロロシラン（11.70ｇ，107.75ミリモル、
2.33当量）を10〜15分にわたり加えた。20〜30分
かきまぜ後、沈殿トリエチル塩酸塩を含む混合物
は80MHzNMRにより完全シリル化しているか
分析した。ついで混合物に20℃で約２時間二酸化
炭素ガスを通し、80MHzNMRにより完全にカ
ルボキシル化しているか分析した。ときにはさら
に炭酸ガス導入が必要であつた。必要ならば乾燥
塩化メチレンによつてカルボキシル化混合物の容
量を約175mlに再調節した。カルボキシル化完結
後、スラリをプロピレンオキシド（2.95ｇ，3.56
ml，50.87ミリモル、1.1当量）で処理し、０〜５
℃に冷した。Ｄ−（−）−２−（ｐ−ヒドロキシフ
エニル）グリシルクロリド塩酸塩ヘミジオキサン
溶媒和物を約２℃で５×2.71ｇの割で添加した
〔合計13.54ｇ（50.87ミリモル、1.1当量）加え
た〕。次の部分を添加する前に、上記酸塩化物の
各部分を溶解^*)させた。これは各部分当り約20分
を要した。この段階的添加は著しく重要であつ
た。最終アシル化混合物の未溶解酸塩化物塩酸塩
をしらべた。混合物を０〜５℃に30分保ち、冷し
た（０〜５℃）脱イオン（D1）水（100ml）で10
分高速かきまぜて処理した。混合物を分離させ、
下層の塩化メチレンを除去した。水性混合物をケ
イソウ土の薄い（グイカライト）プレコートを通
してポリツシユ濾過（ほとんど固体はない）し、
ケーキを冷（０〜５℃）D1水（15ml）で洗つた。
結晶化前に下層の有機層を除いた。透明な淡黄色
水溶液（PH２〜2.5）を０〜５℃でPH3.5に調節
し、必要により種を入れた。このスラリを０〜５
℃に40分保ち、PHを6N水酸化アンモニウムで4.8
〜5.0に調節し、２時間結晶化した。スラリを濾
過し、こうして集めた固体アモキシシリンを冷
（０〜５℃）１対１イソプロパノール／水の混合
物で洗い、ケーキを塩化メチレン（30ml）で洗
い、雪白色のアモキシシリン三水和物約13.5ｇ
（約70％）を得た。 ＊ かきまぜを止め、混合物のフラスコ底の固体
につきしらべた。この試料ではスラリを５℃以
上に加温してはならない、さもないと結果は誤
りとなろう。 実施例 ６ ６−アミノペニシラン酸108ｇ（0.5モル）、イ
ミダゾール1.0ｇ（0.017モル）、乾燥塩化メチレ
ン800ml、HMDS（約98％純度）120ml（0.56モ
ル）をかきまぜて3.3時間還流加熱した。還流じ
ゆう乾燥窒素ガスによつて反応をパージし、反応
で生成するNH₃を一掃した。ついでトリメチル
クロロシラン（TMCS）2.0ml（0.016モル）を加
えた。N₂でパージしながらさらに19時間還流を
続け、ついで冷却器に昇華したNH₄Clをきれい
に除き、TMCS2.6ml（0.0206モル）を反応に加
えた。N₂でパージしながらさらに34時間還流を
続けた。乾燥塩化メチレンで反応混合物容量を
1000mlにした。ついでNMRは６−アミノペニシ
ラン酸のアミノ基およびカルボキシル基の100％
のシリル化を示した。この溶液をN₂ガスで蔽い、
９日保つた。NMRで上記の安定性がわかつた。
この溶液をかきまぜ、CO₂を約90分バブルした。
温度は20〜22℃であつた。NMRでビストリメチ
ルシリル６−アミノペニシラン酸がビストリメチ
ルシリルカルボキシ６−アミノペニシラン酸
（SCA）に100％転換していることがわかつた。 このマスター混合物を下記のアシル化実験に使
つた。この溶液中の化学薬品は次の構造式を有し
ていた。 NMRはビストリメチルシリルカルボキシ６−
アミノペニシラン酸が９日後安定なことを示し
た。 このマスター混合物100ml（６−アミノペニシ
ラン酸10.8ｇに当量のSCA、0.05モル）を22℃で
かきまぜ、TEA・HCl8.0ｇ（0.058モル）とプロ
ピレンオキシド4.2ml（0.06モル）（米国特許第
3741959号参照）を添加した。若干のTEA・HCl
が沈殿した。混合物をかきまぜ、＋３℃に冷した。
次の割合でＤ−（−）−ｐ−ヒドロキシフエニルグ
リシルクロリド塩酸塩ヘミジオキサン溶媒和物
15.5ｇ（純度79％、0.055モル）を反応に加えた。 添加(ｇ) 時間(分) 温度(℃) 3.0 ０ ＋３ 3.0 ７ ＋２ 3.0 20 ＋２ 6.5 33 ＋２ 15.5 さらに70分後乾燥塩化メチレン約50mlを反応混
合物に加え、粘度を減らした。 さらに160分後、試料２mlをとり出し、D₂O1.0
mlに加えた。遠心分離後、水相のNMR分析は約
６％の未アシル化６−アミノペニシラン酸を示し
た。 10分後、反応混合物を600mlのビーカーに移し、
塩化メチレン50mlで洗つて移しかえを完全にし
た。氷浴中でかきまぜながら冷脱イオン氷水60ml
を加えて、固体を含まずPH1.0を有する２相溶液
を得た。 液体陰イオン交換樹脂（LA−１）15.0mlをか
きまぜてこの２相系に加え、PH2.0で種を入れた。
結晶化がはじまつた。さらにLA−１ 10.0mlを
徐々に約５分にわたり加えた。PHは3.0であつた。
ついでNaBH₄0.15ｇを加えた。ついでLA−１
5.0mlを加えた。PHは4.5であつた。かきまぜを続
け、水4.0ml中のNaHSO₃（重亜硫酸ナトリウム）
1.0ｇを滴下した。ついでLA−１ 10.0mlを加え
た。PHは上昇し続けた。合計LA−１ 40mlで、
最終PHは5.6であつた。ついでアセトン５mlを加
えた。この点で水6.0mlに溶かしたNaHSO₃1.5ｇ
を30分にわたり加えた。氷浴中でかきまぜを続け
た。沈殿した生成物を濾過で集め、ケーキを塩化
メチレン50ml、水40ml、イソプロピルアルコール
−水（80対20）100ml、塩化メチレン100mlで順に
洗つた。ケーキをついで常圧で45℃で乾燥しアモ
キシシリン三水和物18.2ｇを得、これは６−アミ
ノペニシラン酸に対し87％の収率であり、１％の
試料採取に対し補正すると全収率は約88％であつ
た。 LA−１液体陰イオン交換樹脂は、各第二級ア
ミンが次の構造式 （ただし、R¹，R²，R³の各々は脂肪族炭化水
素基であり、R¹.R²，R³は全体として11〜14個の
炭素原子を含んでいる）を有する第二級アミンの
混合物である。ときに「液体アミン混合物No.１」
と呼ばれるこの第二級アミンの特定の混合物は次
の物理特性を有する透明なこはく色液体である。
25℃の粘度70cps，２℃の比重0.845，25℃の屈折
率1.467，10mmでの蒸留範囲、160℃までが４％、
160〜210℃５％，210〜220℃74％，220℃以上17
％。 実施例 ７ トリメチルシリル６−トリメチルシリルオキシ
カルボニルアミノペニシリネート（0.54ｇ，
2.497ミリモル）の塩化メチレン溶液（5.0ml）を
トリエチルアミン塩酸塩（0.20ｇ，1.45ミリモ
ル）で処理し、続いてプロピレンオキサイド
（0.162ｇ，2.75ミリモル）で25℃で処理した。ト
リエチルアミン塩酸塩のほとんどの溶解を容易に
するために混合物を25℃で20分撹拌した。フエノ
キシアセチルクロライド（0.43ｇ，2.75ミリモ
ル）を25℃で滴下し混合物を25℃で30分撹拌し
た。試料を取り出しCMRで20.0MHzで分析し
た。CMR（C¹³核磁気共鳴スペクトル）データは
フエノキシアセチルクロライドおよびAPAカー
バメートの完全な消失並びにペニシリンＶトリメ
チルシリルエステルの出現を示した。ペニシリン
Ｖトリメチルシリルエステルの存在はトリエチル
アミン及びトリメチルクロロシランでのペニシリ
ンＶ遊離酸のシリル化により製造した同一試料と
のスペクトル比較により証明された。CMRスペ
クトルから概算した収率は85〜90％であつた。 同一モル量の試薬及び適当な酸塩化物を使用し
てクロキサシリン、ジクロキサシリン、スタフシ
リン及びナフシリンを同様にして製造した。これ
らのアシル化混合のCMRデータは少くとも85％
に概算される収率の極めてきれいなアシル化混合
を示した。 実施例 ８ 式 （ただしＢはトリアルキルシリル基である）を
有する化合物を、適当な酸塩化物または酸塩化物
塩酸塩である試薬（必要ならばブロツキング基を
含有する）と上記操作に従つて反応させ、続いて
除去が所望されるブロツキング基を除去すること
により以下の化合物を生成した：アルメシリン
（almecillin）、アーメシリン（armecillin）、アジ
ドシリン（（azidocillin）、アズロシリン
（azlocillin）、バカムピシリン（bacampicillin）、 式 を有するBay K4999、式 を有するBL−P1654、式 を有するBL−P1908、カルフエシリン
（carfecillin）、カリンダシリン（carindacillin）、
サイクラシリン（cyclacillin）、クロメトシリン
（clometocillin）、クロキサシリン（cloxacillin）、
ジクロキサシリン（dicloxacillin）、式 を有するEMD−32412、エピシリン（epicillin）、
フロキサシリン（floxacillin）、（フルクロキサシ
リン（flucloxacillin））、フルブシリン
（furbucillin）、ヘタシリン（hetacillin）、式 を有するI.S.F.−2664、イソプロピシリン
（isopropicillin）、メチシリン（methicillin）、メ
ズロシリン（mezlocillin）、ナフシリン
（nafcillin）、オキサシリン（oxacillin）、フエン
ベニシリン（phenbenicillin）、式 を有するPC−455、式 を有するアパルシリン（aparcillin）、（PC−
904）、ピペラシリン（piperacillin）、３，４−ジ
ヒドロキシピペラシリン（３，４−
dihydroxypiperacillin）、ピルベニシリン
（pirbenicillin）、ピブアンピシリン
（pivampicillin）、式 を有するPL−385、プラゾシリン（prazo−
cillin）、サルモキシシリン（sarmoxicillin）、サ
ルピシリン（sarpicillin）、チカルシリンクレジ
ルナトリウム（ticarcillin cresyl sodium）、チ
カルシリン（ticarcillin）、カルベニシリン
（carbenicillin）、カルフエシリン（carfe−
cillin）、フイブラシリン（fibracillin）及び式 を有するBay−ｅ−6905。 本発明は工業的応用が可能である。 （発明の効果） 以上の実施例から明らかな様に、本発明におけ
るアシル化反応は通常85％又はそれ以上の収率で
達成され、反応が発熱性ではないので特別な冷却
装置を必要とせずに工場で応用できる。 また、ビストリメチルシリルカルボキシ−６−
アミノペニシラン酸は安定であり、無水溶媒に調
整後長期保存できるので、本方法は広く応用可能
である。さらに特筆すべきは、アシル化溶液が製
造されたペニシリンの分解を生ぜずに長期にわた
り安定であるので、従来の方法に比してはるかに
高温度でアシル化反応を行うことができる。

【図面の簡単な説明】

第１図は、本発明の製造方法における中間体の
代表例であるトリメチルシリル体についての
NMRスペクトルを示すものである。第２図はト
リメチルシリル部分のピークについての積分を示
すものである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 （ただし、Ｂはトリアルキルシリル基である）
   を有するシリル化核を、Ｄ−（−）−α−アミノア
   リールアセチルクロライドでアシル化しついで基
   Ｂを水素に変換する連続工程からなる 式 （ただし、【式】はＤ−（−）−α−アミノ アリールアセチル基を示す） を有する通常のペニシリンの製造方法に於いて、
   アシル化の前に該シリル化核を無水の不活性有機
   溶媒中０℃〜100℃の範囲の温度で反応完結まで
   乾燥二酸化炭素を添加することにより式 （ただしＢは上と同じである）の化合物に変換
   することを特徴とする上記製造方法。 ２ 該トリアルキルシリル基がトリメチルシリル
   基である、特許請求の範囲第１項記載の方法。 ３ 式 を有する化合物のアシル化を約等モル量のＤ−
   （−）−α−アミノアリールアセチルクロライド塩
   酸塩で行う、特許請求の範囲第２項記載の方法。 ４ 該ペニシリンがアモキシシリンであり、かつ
   該Ｄ−（−）−α−アミノアリールアセチルクロラ
   イド塩酸塩がＤ−（−）−２−ｐ−ヒドロキシフエ
   ニルグリシルクロライド塩酸塩である、特許請求
   の範囲第３項記載の方法。 ５ 該ペニシリンがアンピシリンであり、かつ該
   Ｄ−（−）−α−アミノアリールアセチルクロライ
   ド塩酸塩がＤ−（−）−２−フエニルグリシルクロ
   ライド塩酸塩である、特許請求の範囲第３項記載
   の方法。 ６ 該アシル化反応を−10℃以上の温度で行う、
   特許請求の範囲第１項ないし第５項のいずれか１
   項に記載の方法。