Pierwszenstwo: Opublikowano: 15.XI.1972 65767 KI. 12p, 10/01 MKP C07d 53/06 UKD Wspóltwórcy wynalazku: Przemyslaw Lenkowski, Henryk Kycia, Janusz Surgie- wicz, Hanna Rolak, Barbara Lasocka-Tatar, Danuta Roszkowska, Marek Sobolew, Boguslaw Bartkiewicz Wlasciciel patentu: Tarchominskie Zaklady Farmaceutyczne „Polfa", Warszawa (Polska) Sposób wytwarzania pochodnych 1,4-benzodwuazepiny Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania pochodnych 1,4-benzodwuazepiny o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza chlorowiec, a R2 oznacza nizsza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla. Zwiazki przedstawione tym wzorem :sa .stosowane w lecznictwie jako srodki uspaka¬ jajace, przeciwskurczowe i nasenne.W znanych sposobach wytwarzania tych zwiazków pólproduktem wyjsciowym do ostatnich etapów syntezy jest badz 4-tlenek 7-chlo,rowco-5Hfenylo-2,3-dwuwodoro- -lH-l,4-benzodwuazepinonu-2 badz tez 7-chlorowco-5- -fenylo-2,3-dwuwodoro-1H-1,4-benzodwuazepinon-2.W pierwszym przypadku do zwiazków przedstawio¬ nych wzorem ogólnym 1 dochodzi sie przez alkilowanie 4-tlenku w pozycji 1, a nastepnie przez redukcje grupy N-tlenkowej. W drugim natomiast przypadku przepro¬ wadza sie juz tylko alkilowanie.Wada pierwszego sposobu jest niska wydajnosc przy otrzymywaniu substancji wyjsciowej, wynoszaca, na przyklad, tylko 53% w przypadku 4-tlenku 7-chlorow- co-5-fenylo- 2,3-dwuwodotro-1H-1,4-benzodwuazepinonu-2 otrzymywanego z 3-tlenku 6-chloro-2-chloTometylo-4-fe- inylochinazoliny (J. Org. Cham. 26, 4936, 1961).W drugim natomiast znanym sposobie proces syntezy jest co prawda krótszy, ale uzyskiwanie substancji wyj¬ sciowej w reakcji 2-amino-5-chlorowcobenzofenonu z chlorowodorkiem estru etylowego glicyny przebiega równiez z niska wydajnoscia.Wedlug znanych sposobów redukcje grupy N-tlenko¬ wej w zwiazkach przedstawionych wzorem ogólnym 3 przeprowadza sie badz za pomoca wodoru pod cisnie- 15 20 25 30 niem w obecnosci niklu Raneya lub platyny, badz tez przez ogrzewanie z haloidkiem fosforu w roztworze chloroformowym. Oba te sposoby sa niedogodne: przy katalitycznej redukcji wodorem tworza sie zwiazki uboczne zawierajace uwodorniony pierscien heterocy¬ kliczny, które jest trudno oddzielic, natomiast ogrzewa¬ nie z haloidkiem fosforu prowadzi do powstawania du¬ zej ilosci substancji smolistych i oczyszczenie produktu jest równiez uciazliwe.Wyzszosc sposobu wedlug wynalazku nad sposobami znanymi polega przede wszystkim na lepszej wydajnosci calego procesu syntezy. Zwiazkiem wyjsciowym jest la¬ two dostepny i otrzymywany z wysoka wydajnoscia N-tlenek (2-amino-5-chlorowcobenzhydryli'deno)-glicyny o wzorze 2, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie.Dzieki temu i dzieki dobrym wydajnosciom w dwóch nastepnych etapach syntezy sumaryczna wydajnosc zwiazków przedstawionych ogólnym wzorem 1 w spo¬ sobie wedlug wynalazku jest wyzsza niz w sposobach znanych.Stwierdzono, ze pod wplywem dzialania siarczanu dwualkilu, w którym alkil zawiera 1—4 atomów wegla, na alkaliczny, alkoholowy lub wodno-alkoholowy roz¬ twór isoli sodowej lub potasowej N-tlenku (2-amino-5- -cMorowcobenzhydryiideno)-gilicyny o wzorze 2 zacho¬ dzi reakcja alkilowania z równoczesna cyklizacja, w wyniku czego uzyskuje sie zwiazek przedstawiony ogól¬ nym wzorem 3, w którym Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie, z wydajnoscia okolo 75% (wedlug danych literaturowych wydajnosc analogicznego przejscia z 6576765767 4-tlenku 7-chlomwco-5-fenylo-2,3-dwuwodoiro-1H-1,4-ben- zodwuazepinonu-2 wynosi 68,5; (J. Org. Chem., 27, 563, 1962). Nastepnie grupe N-tlenkowa w zwiaz¬ kach przedstawionych wzorem 3 poddaje sie redukcji za pomoca podsiarczynu sodowego lub korzystniej za po¬ moca formaldehydosulfoksylanu sodowego, bedacego produktem dzialania aldehydu mrówkowego na podsiar- czyn sodowy. Do goracego wodno-alkoholowego roz¬ tworu 4-tlenku pochodnej 1,4-benzodwuazepiny wprowa¬ dza sie porcjami odczynnik redukujacy. Sposób ten jest bardzo dogodny technologicznie i znacznie tanszy w po¬ równaniu z wymienionymi juz znanymi sposobami prze¬ prowadzania tego procesu.Przyklad. Do roztworu zawierajacego 2,5 czesci wagowych wodorotlenku sodowego w 50 czesciach wa¬ gowych metanolu dodaje sie 15 czesci wagowych N-tlen- ku (2-amino-5-chlorowcobenzhydrylideno)-glicyny. Mie¬ szanine oziebia sie do temperatury 10°C i wkrapla przy ciaglym mieszaniu 9 czesci wagowych siarczanu dwume- tylu, po czym mieszanie kontynuuje sie przez 16 go¬ dzin. Wytracony osad odsacza sie, otrzymujac 11,8 cze¬ sci wagowych 4-tlenku 7-chlorowco-5-fenylo-l-mety- k-2,3-dwuwodoiro-1H-1,4-benzodwuazepinonu-2, który po przekrystalizowaniu z metanolu posiada temperature topnienia 178—180°C. 33,5 czesci wagowych 4-tlenku 7-ehlo;rowco-5-fenylo- -1-metylo- 2,3-dwuwodoro-lH- 1,4-benzodwuazepinonu-2 ogrzewa sie do wrzenia w 280 czesciach wagowych 95%-owego etanolu i trzykrotnie w odstepach 30 minu¬ towych, dodaje 9 czesci wagowych formaldehydosulfo¬ ksylanu sodowego w 30 czesciach wagowych wody. Po dodaniu ostatniej porcji mieszanine utrzymuje sie w stanie wrzenia przez godzine, ochladza i pozostawia na 12 godzin w temperaturze pokojowej. Po odstaniu odsa¬ cza sie osad nieorganiczny, a przesacz silnie alkalizuje 10 15 20 25 30 za pomoca 25 %-owego wodnego roztworu weglanu sodo¬ wego, dodaje 200 czesci wagowych wody, miesza i pozo¬ stawia w chlodnym miejscu. Produkt odsacza sie, prze¬ mywa etanolem rozcienczonym woda w stosunku 1 : 2, a nastepnie suszy. Otrzymuje sie 22,7 czesci wagowych 7-chilorowco- 5-fenylo-l-metylo-2,3jdwuwodoro- 1H-1,4- -benzodwuazepinonu-2, który po przekrystalizowaniu z metanolu lub z octanu etylu posiada temperature top¬ nienia 129—131 °C PL