PL65446B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: 25.X.1966 Szwajcaria Opublikowano: 31.X.1972 65446 KI. 12p,3 MKP C07d 99/02 UKD Wlasciciel patentu: CIBA Societe Anonyme, Bazylea (Szwajcaria) Sposób wytwarzania nowych antybiotycznie czynnych pochodnych 3-aminoryfamycyny 5 Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania no¬ wych antybiotycznie czynnych pochodnych 3-aminoryfa¬ mycyny S o wzorze 1, w którym R oznacza reszte feny- lowa lub pirydylowa ewentualnie podstawiona atomami chlorowca nizszymi rodnikami alkilowymi, nizszymi grupami alkoksylowymi, nitrowymi, grupa karboksylo¬ wa, cyjanowa lub sulfonowa, alkilomerkapto, merkapto, aminowa lub wodorotlenowa z tym, ze w polozeniu orto do atomu wegla zwiazanego z grupa aminowa moze byc podstawiona najwyzej jedna z grup rózna od trzech ostatnich wyzej wymienionych, ewentualnie w postaci ich odpowiednich 1,4-hydrochinonów lub ich ewentual¬ nie czesciowo uwodornionych pochodnych takich jak 16, 17, 18, 19-czterowodorowe lub 16, 17, 18, 28 i 29-sze- sciowodorowe, ewentualnie w postaci soli.Reszta fenylowa lub pirydylowa moze zawierac pod¬ stawniki zarówno przy atomach wegla jak i ewentualnie przy heteroatomach z tym, ze w polozeniu orto do ato¬ mu wegla zwiazanego z grupa 3-NH, 3-aminopochod- nych ryfamycyny S wzglednie 3-amino-pochodnych ryfa- mycyny SV wystepuje co najwyzej jeden z wyzej wy¬ mienionych podstawników, rózny jednak od trzech ostat¬ nich wyzej wymienionych. Moga one wystepowac rów¬ niez jako czwartorzedowe sole amoniowe.Sposród nowych zwiazków szczególnie wartosciowe sa nastepujace: 3-anilino-ryfamycyna S- i -ryfamycyna- SV 3-p-etyloanilina-ryfamycyna S- i -ryfamycyna- SV 3-0-, i p-toluidyno-ryfamycyna S- i -ryfamycyna SV 3-ksylidyno-ryfamycyna S- i -SV 10 15 20 25 30 3-[(4-pirydylo)-amino]-ryfamycyna S- i SV 3-[(2-pirydylo)-amino]-ryfamycyna S- i -SV 3-[(3-pirydylo)-amino]-ryfamycyna S- i -SV oraz ich sole z metalami alkalicznymi i sole addycyjne z kwasami.Nowe pochodne 3-amino-ryfamycyny S o podanym wzorze 1, jak równiez jej uwodorowane pochodne saj zwiazkami o barwie przewaznie zielonej, sa one nieroz¬ puszczalne w wodzie, natomiast dobrze sie rozpuszczaja w wiekszosci organicznych rozpuszczalników, takich jak alkohole, chlorowcowane weglowodory, estry, dwuheksan itd. Dzialaniem srodków redukujacych np. wodorosiar¬ czanu, dwutionitu albo zwlaszcza kwasu askorbinowego redukuja sie do zólto zabarwionych przewaznie krysta¬ licznych hydrochinonów o wzorze 2 lub ich uwodoro- wanych pochodnych. W roztworze alkalicznym hydrochi¬ nony te pod wplywem dzialania lagodnych srodków utleniajacych jak zelazicyjanek potasu, albo juz pod wplywem tlenu powietrza utleniaja sie na chinony.Hydrochinony tworza sole potasowe, których wodne roztwory wykazuja odczyn obojetny. Równiez i chinony, jesli tylko w reszcie podstawnika 3 posiadaja grupy kwasne, moga wystepowac w postaci soli potasowych.Zarówno chinony jak i hydrochinony, o ile tylko w re¬ szcie podstawnika 3 zawieraja grupe zasadowa, moga z kwasami tworzyc sole addycyjne i ewentualnie równiez czwartorzedowe sole amoniowe, zwlaszcza z estrami niz¬ szych alkoholi zestryfikowanych kwasami chlorowcowo- dorowymi, kwasem siarkowym albo kwasami sulfono¬ wymi. 6544665446 Do wytwarzania soli addycyjnych z kwasami stosuje sie przede wszystkim kwasy, odpowiednie do wytwarza¬ nia soli przydatnych w lecznictwie. Jako takie kwasy mozna np. wymienic: kwasy chlorowcowodorowe, kwa¬ sy siarkowe, fosforowe,, kwas azotowy, nadchlorowy, alifatyczne, alicykliczne, aromatyczne albo heterocyklicz¬ ne kwasy karboksylowe albo sulfonowe, jak: mrówkowy, octowy, propionowy, bursztynowy, glikolowy, mlekowy, jablkowy, winowy, cytrynowy, askorbinowy, maleinowy, hydroksy-maleinowy, albo pirogrohowy; kwas fenylooc¬ towy, benzoesowy, p-aminobenzoesowy, antranilowy, p-hydroksybenzoesowy, salicylowy albo p-aminosalicylo- wy, embonowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy, hy- droksyetanosulfonowy; kwasy chlorowcobenzenosulfono- we, toluenosulfonowe, naftalenosulfonowe albo kwas sul- fanilowy; metionine, tryptofan, lizyne albo arginine.Wymienione lub inne sole nowych zwiazków, jak np. pikryniany, mozna równiez stosowac do oczyszczania wytworzonych zasad na drodze wyodrebnienia wytwo¬ rzonej soli jak i nastepnym ponownym rozlozeniu soli na wolna zasade. Ze wzgledu na scisla zaleznosc miedzy zasadami w postaci wolnej i ich solami okreslenie „wol¬ ne zasady" stosowane w niniejszym opisie obejmuje równiez odpowiednie sole.Nowe zwiazki wedlug wynalazku moga równiez wy¬ stepowac w odmianach tautomerycznych.Nowe zwiazki wykazuja cenne wlasciwosci farmakolo¬ giczne. Odznaczaja sie zwlaszcza dzialaniem bakterio- statycznym i dlatego tez moga znalezc zastosowanie ja¬ ko chemoterapeutyki. Nowe zwiazki sa jednak równiez cennymi pólproduktami do wytwarzania innych uzytecz¬ nych substancji, zwlaszcza zwiazków farmakologicznie czynnych. Szczególnie cenna jest 3-anilinoryfamycyna SV, która w dawkach 0,0035 mg/ml wykazuje wyrazne dzia¬ lanie bakteriostatyczne wobec trzech szczepów Staphylo- coccus aureus.Nowe zwiazki mozna równiez stosowac jako srodki dezynfekcyjne, dodatki do paszy oraz jako srodki kon¬ serwujace produkty spozywcze.Nowe zwiazki wytwarza sie, wprowadzajac w reakcje ryfamycyne S albo ryfamycyne O albo ich pochodne co najmniej czesciowo uwodornione w pozycjach, 16, 17, 18, 19, 28 i 29, z pierwszorzedowa amina o wzorze R—NH2, w których R ma znaczenie podane wyzej dla wzorów 1 i 2, po czym tak otrzymany produkt 3-ami- no-podstawienia ryfamycyny S albo ryfamycyny SV od¬ powiednio o wzorze 1 lub 2 albo ich wymienionych po¬ chodnych wodorowych izoluje sie i ewentualnie w razie potrzeby przed albo po wyosobnieniu wytworzone hy¬ drochinony utlenia sie do chinonów, albo tez chinony redukuje sie do hydrochinonów i wymienione produkty 3-amino^podstawienia ryfamycyny S albo ryfamycyny SV wyodrebnia sie i/lub otrzymane zwiazki przeprowadza sie w sole ich albo w czwartorzedowe sole amoniowe.Ryfamycyne S albo jej uwodornione pochodne pod¬ daje sie reakcji w rozpuszczalniku korzystnie nie zawie¬ rajacym grup wodorotlenowych, jak np. w chloroformie, metylocellosolvie, tetrahydrofuranie, zwlaszcza w rozpu¬ szczalniku niepolarnym, np. w aromatycznym weglowo¬ dorze, jak benzen lub korzystnie dwuoksan.Kondensacje przy uzyciu ryfamycyny O jako mate¬ rialu wyjsciowego prowadzi sie korzystnie w obecnosci rozpuszczalnika, zwlaszcza polarnego albo mieszaniny rozpuszczalników, np. mieszaniny chloroformu, metano¬ lu i wody, nasyconego woda n-butanolu, dwuoksanu, czterohydrofuranu i ich mieszanin z metanolem i/lub woda.Reakcje prowadzi sie korzystnie w temperaturze poko- 5 jowej, a w razie powolnego przebiegu reakcji, stosuje sie temperature podwyzszona, np. 50—150°C. Przebieg reakcji mozna sledzic za pomoca cienkowarstwowej chromatografii. Okazalo sie, ze szybkosc reakcji zalezy równiez od budowy aminy. Celowo stosuje sie duzy nad- 10 miar aminy (5—10 moli). Jezeli amina jest ciekla, to reakcje mozna prowadzic równiez bez rozpuszczalnika.Na ogól produkt reakcji w roztworze poreakcyjnym -wystepuje czesciowo w postaci chinonu, a czesciowo w postaci hydrochinonu, i dlatego tez otrzymany produkt 15 korzystnie jest calkowicie utlenic do chinonu lub calko¬ wicie zredukowac do hydrochinonu i w tej postaci wy¬ odrebnic go z roztworu poreakcyjnego. Dogodny sposób utleniania polega na stosowaniu wyzej wymienionych srodków utleniajacych albo tez za pomoca nadtlenku 20 wodoru lub nadsiarczanu amonowego, natomiast reduk¬ cje prowadzi sie zwlaszcza za pomoca kwasu askorbino¬ wego albo jakiejs jego soli.Produkt reakcji mozna wyodrebnic a nastepnie oczy¬ scic za pomoca znanych metod stosujac np. ekstrakcje 25 rozpuszczalnikiem organicznym, podzial miedzy rózne rozpuszczalniki, chromatografie i/lub krystalizacje. Ko¬ rzystne jest równiez wyodrebnianie produktów z orga¬ nicznego roztworu w postaci chydrochinonów za pomo¬ ca ekstrakcji wodnymi roztworami obojetnych lub slabo 30 alkalicznych buforów.Aromatyczne albo heterocykliczne aminy, uzywane ja¬ ko material wyjsciowy, wykazuja sklad odpowiadajacy wyzej zdefiniowanej grupie aminowej. Najlepiej stoso¬ wac aminy, prowadzace do wspomnianych szczególnie 35 cennych produktów koncowych.Nowe zwiazki mozna stosowac w postaci preparatów farmaceutycznych, w których zwiazki te wystepuja w mieszaninie z nosnikiem organicznym albo nieorganicz¬ nym, stalym lub cieklym, odpowiednim do stosowania 40 wewnetrznego, miejscowego albo pozajelitowego. Jako nosniki stosuje sie substancje, które nie reaguja z nowy¬ mi zwiazkami, np. wode, zelatyne, laktoze, skrobie, al¬ kohol stearylowy, stearynian magnezu, talk, oleje ro¬ slinne, alkohole benzylowe, gume, glikol propylenowy, 45 polialkilenoglikole, wazeline, cholesterol, lub inne znane nosniki leków.Preparaty farmaceutyczne moga miec postac tabletek, drazetek, masci, kremów, kapsulek, albo tez postac cie¬ czy np. roztworów, zawiesin albo emulsji. W razie po- 50 trzeby moga byc wyjalowione i/lub moga zawierac ma¬ terialy pomocnicze, jak srodki konserwujace, stabilizato¬ ry, srodki zwilzajace albo emulgatory, srodki posredni¬ czace przy rozpuszczaniu albo sole w celu zmiany cisnie¬ nia osmotycznego albo bufory. Moga one równiez za- 55 wierac jeszcze inne substancje o wartosci leczniczej. Pre¬ paraty te wytwarza sie znanymi metodami. Nowe zwiazki mozna równiez stosowac w medycynie wetery¬ naryjnej np. w jednej z wyzej wymienionych postaci.Sposób wedlug wynalazku wyjasniaja nizej podane 60 przyklady, w których temperature podano w stopniach Celsjusza.Przyklad I. Roztwór 2,5 g ryfamycyny S w 5 ml aniliny pozostawia sie w ciagu kilku dni w temperaturze pokojowej, po czym obficie rozciencza eterem i nadmiar 65 aniliny usuwa kwasem cytrynowym. Roztwór eterowy65446 suszy sie i odparowuje. Pozostalosc po odparowaniu roz¬ puszcza sie w rozwodnionym metanolu, dodaje kwasu askorbinowego i nieco askorbinianu sodowego i pozo¬ stawia przez jakis czas w spokoju. Nastepnie dodaje sie roztworu chlorku sodowego i mieszanine wyciaga sie wielokrotnie chloroformem. Pozostalosc po odparowaniu chloroformu chromatografuje sie na zelu krzemionko¬ wym.Jako srodek do eluowania stosuje sie chloroform z do¬ mieszka acetonu. Zbiera sie glówna porcje materialu, eluujacego sie z zabarwieniem czysto zóltym. Frakcje zabarwione brazowo i czerwonawo odrzuca sie. Otrzy¬ many produkt krystalizuje sie z metanolu oraz z miesza¬ niny acetonu z woda. Otrzymuje sie 1,8 g 3-anilinoryfa- mycyny SV o temperaturze topnienia 165—166°C.Przyklad II. 14 g ryfamycyny S i 6 g 4-aminopi- rydyny ogrzewa sie w ciagu 15 minut na lazni wodnej w 100 ml dwuoksanu, co powoduje zestalanie sie mie¬ szaniny. Nastepnie do zestalonej masy dodaje sie chloro¬ form i miesza z nadmiarem roztworu zelazicyjanku po¬ tasu w ciagu 1 godziny, po czym oddziela sie faze chlo¬ roformowa, rozciencza ja obficie eterem i wielokrotnie wyciaga 3 % -roztworem kwasu cytrynowego. Polaczone wyciagi alkalizuje sie weglanem sodu i wyczerpujaco wyciaga sie chloroformem. W wyciagu chloroformowym znajduje sie 3-[(-4-pirydylo)-amino]-ryfamycyna S.W celu otrzymania postaci hydrochinoinowej tej sub¬ stancji odparowuje sie wyciag chloroformowy, rozpusz¬ cza pozostalosc w 90% metanolu i redukuje za pomoca kwasu askorbinowego. Hydrochinon szybko wykrystali- zowuje. Krystalizuje sie jeszcze raz w metanolu, otrzy¬ mujac 10 g 3-[(4Hpirydylo)-amino]-ryfamycyny SV w po- stacii zóltych krysztalów, które podczas ogrzewania stop¬ niowo ulegaja zwegleniu i nie wykazuja ostrej tempera¬ tury topnienia.Przyklad III. Ogrzewa sie roztwór 20 g ryfamy¬ cyny O w 40 ml aniliny na wrzacej lazni wodnej w cia¬ gu 1 godziny. Jak wykazala chromatografia plytkowa, powstaje przy tym najpierw zwiazek czerwony, który podczas ogrzewania w roztworze przeksztalca sie stop¬ niowo w substancje o barwie zielonej. W celu wyosob¬ nienia substancji zielonej odparowuje sie przewazajaca czesc nadmiaru aniliny w wysokiej prózni, pozostalosc rozpuszcza sie w chloroformie i usuwa pozostala aniline za pomoca wytrzasania z wodnym roztworem kwasu cy¬ trynowego. Nastepnie faze chloroformowa miesza sie w ciagu jakiegos czasu z nadmiarem wodnego roztworu zelazicyjanku potasowego, suszy i odparowuje.Z pozostalosci za pomoca chromatografowania na obojetnym zelu krzemionkowym chloroformem z domie¬ szka acetonu wyosabia sie skladnik zabarwiony zielono.Material ten redukuje sie kwasem askorbinowym w roz¬ wodnionym metanolu, przy czym barwa zmienia sie na zólta. Dodaje sie roztworu soli kuchennej i wyciaga zólty hydrochinon chloroformem. 3-anilino-ryfamycy- ne-SV pozostajaca po wysuszeniu i odparowaniu roztwo¬ ru chloroformowego przekrystalizowuje sie z rozwod¬ nionego metanolu, otrzymujac 8,5 g zóltych krysztalów o temperaturze topnienia 165—166°C.Przyklad IV. Preparaty farmaceutyczne zawiera¬ jace 3-anilino-ryfamycyne SV jako chemoterapeutyk do stosowania pozajelitowego: 25 mg soli sodowej 3-anili- no-ryfamycyny SV rozpuszcza sie w 1 ml wody destylo¬ wanej. Roztwór ten sterylizuje sie za pomoca saczenia i liofilizuje w temperaturze — 30°C. Tak otrzymany suchy produkt po rozcienczeniu np. 50 ml destylowanej i wy¬ jalowionej wody albo 100 ml fizjologicznego roztworu soli kuchennej stosuje sie do wytwarzania roztworów in- 5 jekcyjnych.Przyklad V. Roztwór 2,5 g ryfamycyny w 5 ml stopionej p-toluidyny ogrzewa sie 1 godzine w tempe¬ raturze 50°C, a nastepnie zadaje nadmiarem eteru, od¬ sacza wydzielony produkt i usuwa nadmiar p-toluidyny 10 przez wytrzasanie z rozcienczonym roztworem kwasu solnego, po czym suszy ekstrakt eterowy i zageszcza.Pozostalosc rozpuszcza sie w malej ilosci metanolu i po dodaniu 2 g askorbinianu sodu oraz duzej ilosci wody odstawia sie na pewien okres czasu. Otrzymuje sie mie- 15 szanine ciemnobrunatno zabarwiona, która rozdziela sie w przeciwpradzie za pomoca eteru i rozcienczonego wodnego roztworu kwasnego weglanu sodu az do uzy¬ skania wodnej fazy o czysto zóltym zabarwieniu. Na¬ stepnie faze wodna zakwasza sie kwasem cytrynowym i 20 ekstrahuje chloroformem. Po wysuszeniu i odparowaniu roztworu chloroformowego otrzymuje sie 2 g zóltego zabarwionego produktu, który krystalizuje sie z wodne¬ go metanolu. Otrzymuje sie 1,7 g krystalicznej 3-(p-to- luidyno)-ryfamyeyny SV o temperaturze topnienia 25 168°C. PL

Claims (12)

1. Zastrzezenia patentowe 30 35 40 45 1. Sposób wytwarzania nowych antybiotycznie czyn¬ nych pochodnych 3-aminoryfamycyny S o wzorze 1, w którym J*. oznacza reszte fenylowa lub pirydylowa ewen¬ tualnie podstawiona atomami chlorowca, nizszymi rodni¬ kami alkilowymi, nizszymi grupami alkoksylowymi, ni¬ trowymi, grupa karboksylowa, cyjanowa lub sulfonowa, alkilómerkapto, merkapto, aminowa lub wodorotlenowa z tym, ze w polozeniu orto do atomu wegla zwiazanego z grupa aminowa moze byc podstawiona najwyzej jed¬ na z grup rózna od trzech ostatnich wyzej wymienio¬ nych, ewentualnie w postaci ich odpowiednich 1,4-hy- drochinonów lub ich ewentualnie czesciowo uwodornio¬ nych pochodnych takich jak 16, 17, 18, 19-czterowodoro- we lub 16, 17, 18, 28 i 29-szesciowodorowe, ewentualnie w postaci soli, znamienny tym, ze ryfamycyne S albo ryfamycyne O albo ich pochodne co najmniej czesciowo uwodornione w pozycjach 16, 17, 18, 19, 28 i 29, pod¬ daje sie w reakcji z pierwszorzedowa aromatyczna albo heterocykliczna amina o wzorze R—NH2, w której R ma wyzej podane znaczenie i otrzymana ewentualnie uwodorniona pochodna 3-aminoryfamycyny S o wzo¬ rze 1 lub ryfamycyny SV o wzorze 2, w których to wzo^ rach R ma wyzej podane znaczenie ewentualnie wyod¬ rebnia sie i/lub w razie potrzeby redukuje sie do odpo¬ wiedniego chinonu lub powstale hydrochinony utlenia 5 sie do chinonów i wyodrebnia sie pochodna 3-amino-ry- famycyny S lub jej 1,4-hydrochinono pochodna ryfamy¬ cyne SV, i/lub otrzymane zwiazki przeprowadza sie w ich sole albo w czwartorzedowe sole amoniowe.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w 60 przypadku stosowania jako materialu wyjsciowego ryfa¬ mycyny S albo jej uwodornionych pochodnych reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku wolnym od grup wodo¬ rotlenowych.
3. 3. Sposób wedlug zastrz. 1—2, znamienny tym, ze 65 reakcje prowadzi sie w dwuoksanie.65446
4. 4. Sposób wedlug zastrz. 1—2, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w niepolarnym rozpuszczalniku organicznym.
5. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku stosowania jako materialu wyjsciowego ryfa- mycyny O albo jej uwodornionych pochodnych reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku polarnym albo w mie¬ szaninie rozpuszczalników.
6. 6. Sposób wedlug zastrz. 1—5, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w mieszaninie woda-metanol, dwu- oksan-woda albo czterohydrofuran-woda.
7. 7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w w przypadku stosowania cieklej aminy reakcje prowadzi sie bez rozpuszczalnika. 10 8
8. 8. Sposób wedlug zastrz. 1—7, znamienny tym, ze re¬ akcje prowadzi sie w temperaturze pokojowej.
9. 9. Sposób wedlug zastrz. 1—7, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze 50—150°C.
10. 10. Sposób wedlug zastrz. 1—9, znamienny tym, ze hydrochinony utlenia sie do odpowiednich chinonów za pomoca nadtlenku wodoru, nadsiarczanu amonowego albo zelazicyjanku potasowego.
11. 11. Sposób wedlug zastrz. 1—9, znamienny tym, ze chinony redukuje sie do hydrochinonów za pomoca kwasu askorbinowego lub jego soli.
12. 12. Sposób wedlug zastrz. 1—11, znamienny tym, ze jako amine aromatyczna stosuje sie amine o wzorze R—NH2, w którym R oznacza reszte 4-pirydylowa. 32 31 CH3 CH3 CH3COO 34 CH CHjO CHj 0 13 Mfeór 1 CHjCOO 34CH3 CHjO 32 31 CH3 CH3 HQ\23Jk21 33 CH, NH-R Nzór 2 WDA-l. Zam. 3047, naklad 195 egz. Cena zl 10,— PL