PL64392B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: Opublikowano: 18.VII.1968 (P 128 191) 29.H.1972 64392 KI. 12 o, 16 MKP C 07 c, 103/30 UKD Wspóltwórcy wynalazku: Alicja Swirska, Janina Brajtburg Wlasciciel patentu: Instytut Farmaceutyczny, Warszawa (Polska) Sposób wytwarzania dwu-(3-karboksy-2,4,6-trójjodoanilidów) ali¬ fatycznych kwasów dwukarboksylowych Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania dwu- (3-karboksy-2,4,6-trójjodoanilidów) alifatycznych kwasów dwukarboksylowych o wzorze ogólnym 1, w którym A oznacza lancuch alifatyczny nasycony prosty zawieraja¬ cy 2—4 atomów wegla, przy czym jedna ze znajdujacych sie w srodku lancucha grup —CH2 moze byc zastapiona przez atom tlenu. Niektóre z tych zwiazków sa stosowa¬ ne w rentgenodiagnostyce woreczka zólciowego i dróg zólciowych, a mianowicie w postaci wodnych roztworów soli sodowej i N-metyloglukaminowej.Znany sposób otrzymywania tych zwiazków polega na kondensacji dwuchlorków kwasów dwukarboksylowych z kwasem 2,4,6-trójjodo-3-aminobenzoesowym w srodo¬ wisku benzenu lub chlorobenzenu (opisy patentowe NRF 936 928 i 962 698, opis brytyjski 748 786 oraz opisy USA 2 776 241 i 2 853 424). Sposób ten jest niewygodny z uwagi na wydzielajacy sie w reakcji chlorowodór, któ¬ ry nalezy pochlaniac w specjalnych urzadzeniach. Chlo¬ rowodór powoduje przy tym silna korozje stosowanej aparatury.Okazalo sie, ze mozna uniknac wydzielania chlorowo¬ doru przez zastosowanie do reakcji zamiast kwasu 2,4,6- trójjodo-3-aminobenzoesowego jego soli metalu alkalicz¬ nego lub amonowej. Uzyskuje sie przez to polepszenie warunków bezpieczenstwa i higieny pracy, a poza tym zmniejsza korozje aparatury. Sposób ten jest szczególnie korzystny w przypadku stosowanego zazwyczaj oczysz¬ czania surowego kwasu 2,4,6-trójjodo-3-aminobenzoeso- wego poprzez jego sól, poniewaz sól ta jest w procesie oczyszczania produktem posrednim i w sposobie wedlug 10 15 20 25 30 wynalazku nie zachodzi koniecznosc wyodrebnienia z niej wolnego kwasu.Wedlug wynalazku kwas 2,4,6-trójjodo-3-aminobenzoe- sowy, korzystnie w stanie surowym, przeprowadza sie w sól metalu alkalicznego lub amonowa, otrzymany roz¬ twór oziebia sie, wytracona sól wydziela sie i suszy, a nastepnie kondensuje z dwuchlorkiem alifatycznego kwa¬ su dwukarboksylowego o wzorze 2, w którym A ma po¬ dane wyzej znaczenie.Do wytworzenia soli metalu alkalicznego stosuje sie nadmiar wodorotlenku, weglanu lub wodoroweglanu me¬ talu alkalicznego w roztworze wodnym, natomiast do wytworzenia soli amonowej stosuje sie roztwór wodny amoniaku, przy czym korzystnie jest rozpuscic kwas 2,4,6-trójjodo-3-aminobenzoesowy w rozpuszczalniku mieszajacym sie z woda, takim jak np. aceton. Otrzy¬ many roztwór soli oziebia sie do temperatury okolo 0°—5°C, przy czym sól wytraca sie niemal ilosciowo.Kondensacje prowadzi sie w bezwodnym rozpuszczalni¬ ku, takim jak weglowodór aromatyczny, np. ksylen lub chlorobenzen, w temperaturze podwyzszonej, w szcze¬ gólnosci w temperaturze 80—150°C, przy czym najko¬ rzystniej jest prowadzic reakcje w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chlodnica zwrotna.Po oziebieniu mieszaniny produkt kondensacji od¬ sacza sie i uwalnia od nadmiaru soli nieorganicznych przez rozpuszczenie w wodzie z dodatkiem alkalii i na¬ stepne zakwaszenie roztworu np. kwasem solnym. Wy¬ tracony i wyodrebniony produkt mozna poddac dalsze¬ mu oczyszczaniu w sposób podany w opisach patento- 6439264392 wych nr 47 301 lub nr 56409 w celu uzyskania preparatu nadajacego sie do sporzadzania roztworów iniekcyjnych.Przyklad I. Do 150 ml wody ogrzanej do tempe¬ ratury 80°C dodano 20 ml 40%-owego roztworu wod¬ nego wodorotlenku sodowego i 100 g surowego kwasu 2,4,6-trójjodo-3-aminobenzoesowego, otrzymanego w znany sposób przez jodowanie kwasu 3-aminobenzoeso- wego. Po wymieszaniu i rozpuszczeniu kwasu roztwór oziebiono do temperatury okolo 2°C, a wytracony osad soli sodowej kwasu 2,4,6-trójjodo-3-aminobenzoesowego odsaczono, przemyto zimna woda i acetonem i wysuszo¬ no w temperaturze 100—105°C otrzymujac 100 g pro¬ duktu.Do 70 ml chlorobenzenu dodano 10,8 g soli sodowej kwasu 2,4,6-trójjodo-3-aminobenzoesowego, wkroplono 1,9 g dwuchlorku kwasu adypinowego i mieszanine ogrzewano w ciagu 5 godzin w temperaturze wrzenia.Po oziebieniu wytracony osad odsaczono, przemyto, wy¬ suszono i rozpuszczono w 50 ml 0,5 n roztworu wodne¬ go wodorotlenku sodowego. Roztwór zakwaszono roz¬ cienczonym kwasem solnym, a wytracony osad odsaczo¬ no i przemyto uzyskujac dwu-(3-karbóksy-2,4,6-trójjodo- ariilid) kwasu adypinowego z wydajnoscia 90%. Produkt ten oczyszczono do preparatu nadajacego sie do sporza¬ dzania roztworów iniekcyjnych sposobem podanym w opisie patentowym nr 47 301.Przyklad II. W 600 ml roztworu rozpuszczono 100 g surowego kwasu 2,4,6-trójjodo-3-aminobenzoeso- wego, roztwór ogrzano z weglem aktywnym, przesaczo¬ no, po czym do goracego przesaczu dodano 30 ml 25%-owej wody amoniakalnej. Po oziebieniu do tem¬ peratury 0°C wytracony osad odsaczono, przemyto zim¬ nym acetonem i wysuszono w temperaturze 70—80°C, uzyskujac 100 g soli amonowej kwasu 2,4,6-trójjodo- aminobenzoesowego.Do 70 ml o-ksylenu dodano 10,6 g otrzymanej soli amonowej, po czym wkroplono 1,8 g dwuchlorku kwa¬ su dwuglikolowego i ogrzewano mieszanine reakcyjna w ciagu 2 godzin w temperaturze 100—105°C, a nastepnie 10 15 20 25 30 35 w ciagu 3 godzin w temperaturze wrzenia. Po oziebieniu wytracony osad odsaczono, przemyto, wysuszono i roz¬ puszczono w 100 ml wody z dodatkiem wody amonia¬ kalnej, po czym roztwór odbarwiono weglem aktywnym i zakwaszono kwasem solnym. Wytracony osad odsaczo¬ no i przemyto uzyskujac 10,2 g dwu-(3-karboksy-2,4,6- trójjodoanilidu) kwasu dwuglikolowego. Produkt ten oczyszczono do preparatu nadajacego sie do sporzadza¬ nia roztworów iniekcyjnych sposobem podanym w opi¬ sie patentowym nr 56 409. PL PL

Claims (3)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania dwu-(3-karboksy-2,4,6-trójjo- doanilidów) alifatycznych kwasów dwukarboksylowych o wzorze ogólnym 1, w którym A oznacza lancuch ali¬ fatyczny nasycony prosty zawierajacy 2—4 atomów we¬ gla, przy czym jedna ze znajdujacych sie w srodku lan¬ cucha grup —CH2 moze byc zastapiona przez atom tle¬ nu, znamienny tym, ze kwas 2,4,6-trójjodo-3-aminoben- zoesowy przeprowadza sie w sól metalu alkalicznego lub sól amonowa przez ogrzewanie z wodnym roztworem wodorotlenku, weglanu lub wodoroweglanu metalu alka¬ licznego albo tez amoniaku, otrzymany roztwór oziebia sie, wytracona sól wydziela i suszy, kondensuje z dwu- chlorkiem alifatycznego kwasu dwukarboksylowego o wzorze 2, w którym A ma podane wyzej znaczenie, a produkt kondensacji oczyszcza od nadmiaru soli przez rozpuszczenie w wodzie z dodatkiem alkalii i wykwasze- nie L poddaje dalszemu oczyszczeniu do. preparatu nada¬ jacego sie do iniekcji w sposób znany.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kon¬ densacje prowadzi sie w bezwodnym rozpuszczalniku or¬ ganicznym, takim jak weglowodór aromatyczny, np. ksy¬ len lub chlorobenzen.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kon¬ densacje prowadzi sie w temperaturze 80—150°C, zwla¬ szcza w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej. C00H H00C 3 J S wzór i aocAcoa W2ÓT2 Cena zl 10.— WDA-l. Zam. 2190, naklad 195 egz. PL PL