PL64272B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: 19.IV.1967 Szwajcaria Opublikowano: 10.1.1972 64272 KI. 12 p, 4/05 MKP C 07 d, 93/14 UKD Wspóltwórcy wynalazku: Ernst Jucker, Anton Ebnóther, Erwin Rissi Wlasciciel patentu: Sandoz A.G., Bazylea (Szwajcaria) Sposób wytwarzania nowych pochodnych fenotiazyny Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania no¬ wych pochodnych fenotiazyny o wzorze ogólnym 1, w którym RL oznacza atom wodoru, chloru, bromu, grupe trójfluorometylowa, cyjanowa lub niskoczasteczkowa grupe alkanoilowa o 2—4 atomach wegla, a R2 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa oraz sole z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi tych zwiazków.Sposobem wedlug wynalazku nowe pochodne fenotia¬ zyny o wzorze ogólnym 1 oraz ich sole addycyjne z kwa¬ sami wytwarza sie ogrzewajac zwiazki o wzorze ogól¬ nym 2, w którym Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie a Z oznacza atom chloru, bromu lub jodu lub reszte organicznego kwasu sulfonowego, na przyklad kwasu p-toluenosulfonowego, w obecnosci srodka wiazacego kwasy, z 4-hydroksy-4-(2-keto-3-czterowodorofurylo)-pi- perydyna o wzorze 3 i nastepnie pochodne fenotiazyny o wzorze ogólnym 1 poddaje reakcji z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami i przeprowadza w ten spo¬ sób w odpowiednie sole.Ponizej omówiony jest szczególowo sposób wedlug wynalazku. Jako produkty wyjsciowe o wzorze 2 stosuje sie na przyklad 2-chloro-10-(3-mezyloksypropylo)-feno- tiazyne, 2-acetylo-10-(3-chloropropylo)-fenotiazyne, 2- -bromo-10-(3-chloropropylo)- fenotiazyne, 10-(3-chloro- propylo)-fenotiazyne, 2-trójfluorometylo-10-(3-chloropro- pylo)-fenotiazyne, 2-cyjano-10-(3-chloropropylo)-fenotia¬ zyne, 2-chloro-10-(3-chloro-2-metylopropylo)-fenotiazyne i inne zwiazki tego typu.Zwiazki o wzorach 2 i 3 ogrzewa sie przez 10—50 godzin w absolutnym toluenie, absolutnym ksylenie lub 10 15 20 25 30 w innym bezwodnym organicznym rozpuszczalniku, mie¬ szajac pod zwyklym cisnieniem, ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna lub w zatopionej rurze w tem¬ peraturze 130—180°C. Jako srodek wiazacy kwasy sto¬ suje sie zasady nieorganiczne takie jak weglan potaso¬ wy, trzeciorzedowe zasady organiczne lub tez zwiazek o wzorze 3, w nadmiarze molowym.Wytworzone sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1 wydziela sie z mieszaniny reakcyjnej i oczyszcza znanymi metodami, na przyklad za pomoca krystalizacji, chromatografii adsorpcyjnej, wytwarzania soli. Zwiazki te sa substancjami zasadowymi i tworza z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami trwale, kry¬ staliczne w temperaturze otoczenia sole, których wytwa¬ rzanie równiez jest przedmiotem niniejszego wynalazku.Przykladami takich soli sa chlorowodorki, bromowodor- ki, siarczany lub maloniany, bursztyniany, fumarany, p-toluenosulfoniany, cykloheksylosulfaminiany.Stosowana jako produkt wyjsciowy pochodna pipery- dynowa o wzorze 3 nie zostala dotychczas opisana i mozna ja wytworzyc w nastepujacy sposób: 1-benzylo- -4-piperydon poddaje sie reakcji w obecnosci amidku metalu alkalicznego, na przyklad amidku litowego w cieklym amoniaku i/lub absolutnym eterze, absolutnym dioksanie z y-butyrolaktonem i odszczepia grupe benzy¬ lowa od powstalej l-benzylo-4-hydroksy-4-(2-keto-3-czte- rowodorofurylo)-piperydyny, otrzymujac 4-hydroksy-4- -(2-keto-3- czterowodorofurylo)-piperydyne o wzorze 3, na przyklad za pomoca uwodornienia w kwasie octo¬ wym lodowatym w obecnosci katalizatora palladowego 642723 64272 4 pod lekko podwyzszonym cisnieniem i w podwyzszonej temperaturze, na przyklad 5 atm/60°C.Zwiazki o wzorze 2 sa znane lub tez mozna je wy¬ tworzyc znanymi metodami z odpowiednich fenotiazyn o wzorze 4, w których Ri ma wyzej podane znaczenie, na przyklad poddajac reakcji zwiazki o wzorze ogólnym 5, w którym R2 oznacza atom wodoru lub grupe mety¬ lowa, a Z' oznacza atom chloru, bromu lub jodu lub o wzorze ogólnym 6, w którym Y oznacza atom chloru lub bromu, w obecnosci amidku sodowego w cieklym amoniaku, a nastepnie poddanie wytworzonych w dru¬ gim przypadku 3-hydroksypropylo-fenotiazyn reakcji z chlorkiem tionylu, trójbromkiem fosforu lub p-tolueno-, metano- lub etanosulfochlorkiem i podobnymi zwiaz¬ kami.Pochodne fenotiazyny o wzorze ogólnym 1 dotychczas nie byly opisane w literaturze, odznaczaja sie one cen¬ nymi wlasnosciami farmakodynamicznymi i moga zna¬ lezc zastosowanie jako srodki lecznicze. Posiadaja one zwlaszcza wyrazne dzialanie uspokajajaco-neuroleptycz- ne, potegujac (w doswiadczeniu na zwierzetach) narko¬ ze barbituranowa, hamuja aktywnosc ruchowa i reakcje emocjonalne oraz wplywaja równiez na inne objawy na które wplywaja inne leki uspokajajaco-neuroleptycznie.Poza tym posiadaja równiez wyrazne wlasnosci hypo- tensyjne i adrenolityczne.Zwiazki te nadaja sie do stosowania w psychiatrii dla chorych z psychozami i nerwicami jak równiez do le¬ czenia róznych zaburzen psychosomatycznych, w których wskazana jest terapia uspokajajacp-neuroleptyczna.Prócz tego te nowe zwiazki moga znalezc zastosowanie w medycynie chorób wewnetrznych do leczenia schorzen serca i krazenia.Nowe zwiazki, stosowane jako leki, lub ich rozpusz¬ czalne w wodzie, fizjologicznie dopuszczalne sole ad¬ dycyjne z kwasami mozna stosowac same lub w odpo¬ wiedniej postaci leku jak tabletki, drazetki, roztwory do zastrzyków, czopki doodbytnicze lub w innej postaci droga jelitowa lub poza jelitowa.Poza zwykle stosowanymi nieorganicznymi lub orga¬ nicznymi farmakologicznie obojetnymi srodkami pomoc¬ niczymi jak cukier mleczny, skrobia, talk, kwas steary¬ nowy, woda, alkohole, gliceryna, oleje naturalne, utwar¬ dzane lub woski, preparaty te moga równiez zawierac odpowiednie srodki konserwujace, stabilizujace, po¬ wierzchniowo czynne, ulatwiajace rozpuszczenie, slo¬ dzace, barwniki, srodki zapachowe i inne. W przytoczo¬ nych nizej przykladach objasniajacych blizej sposób we¬ dlug wynalazku, nie ograniczajac jednak w zadnej mie¬ rze jego zakresu, temperatury nie korygowane podano w stopniach Celsjusza.Przyklad I: 2-chloro-10-{3-[4-hydroksy-4(2-keto-3- -czterowodorofurylo)-piperydyno]propylo}fenotiazyna Mieszanine 9,5 g 2-chloro-10-(3-mezyloksypropylo)fe- notiazyny, 4,75 g 4-hydroksy-4-(2-keto-3-czterowodoro- furylo)piperydyny i 10,6 g weglanu potasowego w 120 ml absolutnego, toluenu ogrzewa sie mieszajac w stanie wrzenia przez 17 godzin. Nastepnie przesacza sie mie¬ szanine reakcyjna, zadaje odsaczony osad woda i eks¬ trahuje dwukrotnie chloroformem. Przesacz przemywa sie woda do odczynu obojetnego i laczy sie z ekstrak¬ tem chloroformowym, suszy nad siarczanem sodowym, odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem i krystalizuje z benzenu pozostajaca surowa 2-chloro-lÓ-{3-[4-hydroksy- -4-(2-keto- 3-czterowodorofurylo) piperydyno]propylo}fe- notiazyne, otrzymujac produkt o temperaturze topnienia 152—154°C. 4-hydroksy-4-(2-keto-3-czterowodorofurylo)- piperydyne, stosowana jako produkt wyjsciowy wytwa¬ rza sie w nastepujacy sposób: 5 a) 1 v»enzylo-4-hydroksy-4-(2-keto-3-czterowodorofury- lo)piperydyna.Zawiesine amidku litowego (sporzadzonego z 2,8 g litu) w 700 ml cieklego amoniaku zadaje sie kroplami mieszanina 37,8 g l-benzylo-4-piperydonu i 68,8 g y-bu- 10 tyrolaktonu. Miesza sie przez 1 godzine w temperaturze cieklego amoniaku, a nastepnie wkraplajac 500 ml to¬ luenu pozwala sie odparowac amoniakowi. Mieszanine reakcyjna zadaje sie teraz kroplami 200 ml 20-procento- wego wodnego roztworu chlorku amonowego i oddziela 15 warstwe organiczna. Warstwe wodna saczy sie przez ziemie okrzemkowa i ekstrahuje raz toluenem. Pola¬ czone warstwy organiczne suszy sie nad siarczanem so¬ dowym i odparowuje. Pozostalosc, bedaca surowa 1-ben- zylo-4-hydroksy-4(2-keto- 3-czterowodorofurylo)- pipery- 20 dyna krystalizuje sie z benzenu — eteru naftowego, otrzy¬ mujac produkt o temperaturze topnienia 108—109°C. b) 4-hydroksy-4-(2-keto-3-czterowodorofurylo) pipery¬ dyna 9,7 g l-benzylo-4-hydroksy-4- (2-keto-3-czterowodoro- 25 furylo)-piperydyny rozpuszcza sie w 100 ml kwasu octo¬ wego lodowatego i uwodornia w obecnosci 1,0 g kata¬ lizatora palladowego (10-procentowy na weglu) pod cisnieniem poczatkowym 5 atm. i w temperaturze 60°C.Pochlanianie wodoru ustaje po 5 godzinach. Odsacza sie 30 katalizator, odparowuje przesacz pod zmniejszonym ci¬ snieniem, otrzymana gesta pozostalosc zadaje sie 200 ml chloroformu i otrzymany roztwór traktuje sie energicz¬ nie mieszajac roztworem 70 g weglanu potasowego w 70 ml wody. Miesza sie jeszcze przez 15 minut, nastep- 35 nie saczy przez ziemie okrzemkowa, oddziela warstwe organiczna przesaczu i ekstrahuje wodna warstwe dwu¬ krotnie chloroformem. Polaczone ekstrakty chlorofor¬ mowe suszy sie nad siarczanem sodowym i odparowuje.Krystaliczna pozostalosc suszy sie pod próznia w tem- 40 peraturze 70°C. Otrzymuje sie surowa 4-hydroksy-4-(2- -keto-3-czterowodorofurylo) piperydyne o temperaturze topnienia 138—140°C, która stosuje sie do dalszych re¬ akcji bez oczyszczania.Przyklad II: Bromowodorek 2-acetylo-10-{3-[4-hy- 45 droksy-4-(2-keto- 3-czterowodorofurylo) piperydyno]pro- pylo }fenotiazyny Mieszanine 13,1 g 2-acetylo-10-(3-chloropropylo)feno- tiazyny, 7,6 g 4-hydroksy-4-(2-keto-3-czterowodorofury- lo)piperydyny i 17,1 g weglanu potasowego w 200 ml 50 absolutnego ksylenu ogrzewa sie do wrzenia wsród mie¬ szania przez 17 godzin. Nastepnie saczy sie mieszanine reakcyjna, przemywa przesacz woda do odczynu obojet¬ nego i dwukrotnie ekstrahuje 10% wodnym roztworem kwasu winowego. Kwasne ekstrakty alkalizuje sie, ozie- 55 biajac lodem, weglanem potasowym i uwolniony kwas przeprowadza do chloroformu.Celem oczyszczenia surowego produktu, adsorbuje sie go na 20-krotnej ilosci tlenku glinowego. Poczatkowo eluuje sie mieszanina benzen-chloroform (7:3) i nastep- 60 nie chloroformem. Eluat chloroformowy odparowuje sie, rozpuszcza pozostalosc w acetonie i przeprowadza w bromowodorek przez dodanie roztworu bromowodoru w kwasie octowym lodowatym. Po dwukrotnym przekry- stalizowaniu z acetonu otrzymuje sie czysty bromowo- 65 dorek 2-acetylo-10-{3-[4-hydroksy-(2-keto- 3-czterowodo-64272 rofurylo)piperydyno]propylo}fenotiazyny o temperaturze topnienia 130—135°C z niewielkim rozkladem.Przyklad III: 2-bromo-10-{3-[4-hydroksy-4-(2-ke- to-3-czterowodorofurylo) piperydyno] propylojfenotia- zyna Sposobem opisanym w przykladzie II otrzymuje sie z 21,25 g 2-bromo-10-(3-chloropropylo)fenotiazyny, 11,1 g 4-hydroksy-4-(2-keto- 3-czterowodorofurylo)piperydyny i 24,9 g weglanu potasowego w 250 ml absolutnego ksyle¬ nu, po oczyszczeniu za pomoca chromatografii jak w przykladzie II i przekrystalizowaniu z acetonu i miesza¬ niny chloroform-eter naftowy czysta 2-bromo-10-{3-[4- -hydroksy-4- (2-keto-3-czterowodorofurylo) piperydyno] propylo}fenotiazyne o temperaturze topnienia 147 — 149°C.Przyklad IV. 10-{3-[4-hydroksy-4-(2-keto-3-cztero- wodorofurylo)piperydyno]propylo}fenotiazyna Sposobem opisanym w przykladzie II otrzymuje sie z 13,1 g 10-(3-chloropropylo)fenotiazyny, 8,8 g 4-hydro- ksy-4-(2-keto-3-czterowodorofurylo)piperydyny i 19,8 g weglanu potasowego w 200 ml absolutnego ksylenu su¬ rowa 10-{3-[4-hydroksy-4-(2-keto- 3-czterowodorofurylo) piperydyno]propylo}fenotiazyne. Surowy produkt bez oczyszczania za pomoca chromatografii, po dwukrotnym przekrystalizowaniu z acetonu jest czysty i posiada tem¬ perature topnienia 117—119°C.Przyklad V: 10-{3-[4-hydroksy-4-(2-keto-3-cztero- wodorpfurylo)piperydyno]propylo}- 2-trójfluorometylofe- notiazyna Sposobem opisanym w przykladzie II otrzymuje sie z 26 g 10-(3-chloropropylo)-2-trójfluorometylofenotiazyny, 14,0 g 4-hydroksy-4-(2-keto-3-czterowodorofurylo)pipery- dyny i 31,4 g weglanu potasowego w 300 ml absolutne¬ go ksylenu surowa 10-{3-[4-hydroksy-4-(2-keto-3-cztero- wodorofurylo) piperydyno]propylo}- 2-trójfluorometylo- fenotiazyne. Produkt surowy adsorbuje sie na 10- krotnej ilosci tlenku glinowego, eluuje na poczatek mie¬ szanina benzen-eter naftowy (1:1) i nastepnie benzenem i mieszanina benzen-chloroform (1:1). Pozostalosc po odparowaniu eluatów po dwukrotnej krystalizacji z mie¬ szaniny aceton-eter naftowy posiada temperature topnie¬ nia 113—114°C.Przyklad VI: 2-cyjano-10-{3-[4-hydroksy-4-(2-keto- -3-czterowodorofurylo)piperydyno]propylo}fenotiazyna Sposobem opisanym w przykladzie II i po chromato¬ graficznym oczyszczeniu jak w przykladzie V otrzymuje sie z 7,0 g 2-cyjano-10-(3-chloropropylo)fenotiazyny, 4,3 g 4-hydroksy-4- (2-keto-3-czterowodorofurylo)piperydyny i 9,7 g weglanu potasowego w 100 ml absolutnego ksyle¬ nu czysta 2-cyjano-10-{3-[4-hydroksy-4-(2-keto-3-cztero- wodorofurylo)piperydyno]propylo}fenotiazyne o tempe¬ raturze topnienia 131,5—134°C po krystalizacji z mie¬ szaniny aceton-eter naftowy.Przyklad VII: 2-chloro-10-{3-[4-hydroksy-4-(2-ke- to-3-czterowodorofurylo) piperydyno]-2- metylopropylo} fenotiazyna Sposobem opisanym w przykladzie II otrzymuje sie z 24,0 g 2-chloro-10-(3-chloro-2-metylopropylo)fenotia¬ zyny, 13,7 g 4-hydroksy-4-(2-keto-3-czterowodorofurylo) piperydyny i 30,7 g weglanu potasowego w 300 ml ab¬ solutnego ksylenu surowa 2-chloro-10-{3-[4-hydroksy-4- -(2-keto- 3-czterowodorofurylo)piperydyno] 2-metylopro- pylo}fenotiazyne.Produkt surowy adsorbuje sie na 10-krotnej ilosci tlenku glinowego, eluuje poczatkowo mieszanine ben¬ zen-eter naftowy (1:4) a nastepnie benzenem. Pozosta¬ losc po odparowaniu eluatu benzenowego krystalizuje 5 sie dwukrotnie z mieszaniny aceton-eter naftowy i otrzy¬ muje produkt o temperaturze topnienia 184—185°C (substancja mieknie od 173 °C). 10 PL PL

Claims (8)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych fenotia- zyny o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza atom wodoru, chloru, bromu, grupe trójfluorometylowa, cyja-, 15 nowa lub niskoczasteczkowa grupe alkanoilowa o 2—4 atomach wegla, a R2 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa oraz soli addycyjnych tych zwiazków z kwa¬ sami, znamienny tym, ze zwiazki o wzorze 2, w którym Ri i R2 posiadaja powyzej podane znaczenie, a Z ozna- 20 cza atom chloru, bromu lub jodu lub reszte kwasowa organicznego kwasu sulfonowego, ogrzewa sie w obec¬ nosci srodka wiazacego kwasy z 4-hydroksy-4-(2-keto-3- -czterowodorofurylo)-piperydyne o wzorze 3 i nastepnie otrzymane pochodne fenotiazyny o wzorze ogólnym 1 25 ewentualnie przeprowadza sie w odpowiednie sole, dzia¬ lajac nieorganicznym lub organicznym kwasem. 2. *

2. Sposób wedlug zastrz. 1 znamienny tym, ze 2-chlo- ro-10-(3-mezyloksypropylo)fenotiazyny ogrzewa sie z 4-hydroksy-4-(2-keto- 3-czterowodorofurylo)piperydyna w 30 obecnosci srodka wiazacego kwasy przy czym wytwarza sie 2-chloro-10-{3-[4-hydroksy-4(2-keto-3-czterowodorofu- rylo)piperydyno]propylo}fenotiazyne i ewentualnie prze¬ prowadza w sól addycyjna z kwasem.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 2-ace- 35 tylo-10-(3-chloropropylo)feiiotiazyne ogrzewa sie z 4-hy- droksy-4- (2-keto- 3-czterowodorofurylo)piperydyna w obecnosci srodka wiazacego kwasy przy czym wytwarza sie 2-acetylo-10-{3-[4-hydroksy-4-(2-keto-3-czterowodoro- furylo) piperydyno]propylo} fenotiazyne i ewentualnie 40 przeprowadza w sól addycyjna z kwasem.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 2-bro- mo-10-(3-chloropropylo)fenotiazyne ogrzewa sie z 4-hy- droksy-4- (2-keto- 3-czterowodorofurylo)piperydyna w obecnosci srodka wiazacego kwasy, przy czym wytwarza 45 sie 2-bromo-10-{3-[4-hydroksy-4-(2-keto- 3-czterowodoro- furylo)piperydyno]propylo}fenotiazyne, która ewentual¬ nie przeprowadza sie w sól addycyjna z kwasem.

5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 10-(3- -chloropropyli)fenotiazyna ogrzewa sie z 4-hydroksy-4- 50 -(2-keto- 3-czterowodorofurylo)piperydyna w obecnosci srodka wiazacego kwasy przy czym wytwarza sie 10-(3- -[4-hydroksy- 4-(2-keto- 3-czterowodorofurylo)piperydy- no]propylo}fenotiazyne, która ewentualnie przeprowa¬ dza sie w sól addycyjna z kwasem. 55

6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 2-trój- fluorometylo- 10-(3-chloropropylo)fenotiazyna ogrzewa sie z 4-hydroksy-4-(2-keto- 3-czterowodorofurylo)pipery- dyna w obecnosci srodka wiazacego kwasy, przy czym wytwarza sie 2-trójfluorometylo-10-{3-[4-hydroksy-4-(2- 60 keto- 3-czterowodorofurylo) piperydyno]propylo}fenotia¬ zyne, która ewentualnie przeprowadza w sól addycyjna z kwasem.

7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 2-cy¬ jano- 10-(3-chloropropylo)fenotiazyne ogrzewa sie z 4- 65 hydroksy-4-(2-keto- 3-czterowodorofurylo)piperydyna w64272 obecnosci srodka wiazacego kwasy, przy czym wytwa¬ rza sie 2-cyjano-10-{3-[4-hydroksy-2- (2-keto-3-czterowo- dorofurylo)-piperydyno]propylo}fenotiazyne, która ewen¬ tualnie przeprowadza sie w sól addycyjna z kwasem.

8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 2-chlo- ro-10-(3-chloro-2-metylopropylo)fenotiazyne ogrzewa sie 8 z 4-hydroksy-4-(2-keto- 3-czterowodorofurylo)piperydyna w obecnosci srodka wiazacego kwasy, przy czym wytwa¬ rza sie 2-chloro-10-{3-[4-hydroksy-4- (2-keto-3-czterowo- dorofurylo) piperydyno]- 2-metylopropylo} fenotiazyne która ewentualnie przeprowadza sie w sól addycyjna z kwasem. CH2-CH-CH2-N WZÓR 1 —D* CHg—CH-CH2-Z WZÓD 2 —Di WZÓD A Z-CH2-CH- CH2-Z' HO-CH2- CH- CH2-Y WZÓR 5 WZÓD 6 WDA-l. Zam. 1872, naklad 240 egz. PL PL