PL63187B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: Opublikowano: 10.VIII.1967 (P 122 141) 18.VIII.1966 Niemiecka Republika Federalna 20.VHI.1971 63187 KI. 12q,24 MKP C 07 d, 7/20 CZYTELNIA UiL{KPPGienfOWeg0 Polskiej Hz3C7rr0c;j.q Lc^ej Wlasciciel patentu: E. Merck Aktiengesellschaft, Darmstadt (Niemiecka Republi¬ ka Federalna) Sposób wytwarzania pochodnych flawanu Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania no¬ wych pochodnych flawanu o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupe alkilowa lub alkoksylowa o 1—3 ato¬ mach wegla, R2 oznacza atom wodoru, R3 oznacza atom wodoru lub grupe alkoksylowa o 1—5 atomach wegla, przy czym symbole R2 oraz R3 razem oznaczaja takze grupe dwuoksymetylenowa, jak równiez estrów i soli estrowych tych zwiazków. Stwierdzono, ze zwiaz¬ ki te maja icenne wlasciwosci farmakologiczne, a w szczególnosci powoduja one obnizanie poziomu chole- steryny, przy slabym dzialaniu estrogennym lub bez ta¬ kiego dzialania.Na przyklad dojelitowe podawanie szczurom nizej wymienionych zwiazków w ilosci 25 mg/kg wedlug me¬ tody Counsell i in., J. med. phairtm. Chem., tom 5, str. 720 i 1224 (1962), powoduje nastepujace obnizenie zawartosci cholesteryny w surowicy: 37»4,-trójmetoksy- -ó^acetoksyf lawom — 39%, 3-etylo-6-acetoksy-7-metoksy- flawon — 18%, 3-nipropylo-6-acetoksy-7-metoiksyfla- won — 17% i 34metylo-6-hydroksy-7,4'-dwumetokisyfla- won — 13%.W porównaniu ze znanymi srodkami obnizajacymi poziom cholesteryny, jak 20,25-dwuazacholesteryna, 22,25-dwuazachoilesteryma, 25-iazacholesteryna, 3|3-dwu- etyloaminoetoksy- 5-androsten-17-om, l-p-(2-dwuetylo- aminoetoksy)- femylo-1-p-tolilo- 2-^p-chlorofenyloetanol oraz trans-1,4-bis- (2^chlorobenzyloaminiometylo)-cyklo- heksan, zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wyna¬ lazku wyrózniaja sie tym, ze w miare nagromadzania sie ich w organizmie, w sterolach surowicy nie zachodzi 10 15 20 25 30 niefizjoiogiezny wzrost zawartosci desmosteryny wzgled¬ nie 7-dehydrocholesteryny, a tym samym calkowita za¬ wartosc steroli w surowicy maleje.W porównaniu z odpowiednimi zwiazkami niepod- stawiionymi w pozycji 7, dzialanie estrogenne otrzymy¬ wanych wedlug wynalazku 7-metoksyzwiajzków jest znacznie slabsze. Tak na .przyklad u kastrowanych zen¬ skich szczurów Wistar, przy jednorazowym, dojelito- wym podaniu 10 mg/100 g nizej podanych substancji (metodyka Allen i Doisy, J. Amer. Med. Assoc., tom 81, str. 819 (1923) ) nastepuje pelna ruja: (odpowiedni 7-metoksy- zwiazek 3-etylo-6-acetoksy-4'-metoksy0awon 3-metylo-ó-hydroksy-4'-metoksyflawon 3-etylo^ó-hydroksyflawon 100% 100% 100% 100% 100% 0% 0% 0% (jako octan) 0% (jako octan) 50%. 3-n-propylo-6-hydroiksyrlawon 3,4'-dwumetoiksy-6-acetoksyflawan Sposób wedlug wynalazku, polega na tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Y loznacza grupy o wzorach 3A 5,6 lub 7, w których to wzorach Ar oznacza grupe o wzorze 8, X° oznacza anion mocnego kwasu, Z oznacza atom wodoru, grupe wodorotlenowa lub atom tlenu, a 63187 /(3187 R1, R2 oraz R3 maja wyzej podane znaczenie, a feno¬ lowa grupa wodorotlenowa moze byc ewentualnie funk¬ cjonalnie przemieniania, traktuje sie wodorem w obec¬ nosci ciezkiego metalu jako katalizatora, przy czym w tak otrzymanym zwiazku funkcjonalnie przemieniona grupe wodorotlenowa ewentualnie uwalnia sie przez traktowanie srodkami hydrolizujacymi oraz ewentual¬ nie estryfikuje te grupe, wzglednie otrzymany ewentual¬ nie kwasny lub zasadowy ester przeprowadza w sól estrowa.Reszta R1 i grupa fenylowa w pozycji 2 moga stac wzgledem siebie w polozeniu cis lub trans tak, ze zwiaz¬ ki o wzorze 1 wystepuja w 2 odmianach stereoizome- trycznych. Jezeli w nizej podanym opisie nie zaznaczo¬ no inaczej, wówczas oba te podstawniki sa wzgledem siebie w polozeniu cis. R3 oznacza oprócz wodoru na przyklad grupe metoksylowa, etyksylowa, n-propoksylo- wa, izopropoksylowa, butioksylowa, izobutoksylowa, Il-rzed.-butoksylowa, Ill-rzed.-butoksylowa, n-amyloksy- lowa lub izoamyloksylowa.Jako estry bierze sie pod uwage przede wszystkim estry kwasów karboksylowych, których reszta acylowa zawiera 1—6 atomów wegla, na przyklad mrówczany, octany, propioniany, maslany, izomaslany, walerianiany, izowalerianiany, trójmetylooctany, kaproniany, izoka- proniiany, pikoliniany, nikotyniany, izonikotyniany, dwuetyloaminooctany i ich sole addycyjne z kwasami, zwlaszcza chlorowodorki. Szczególnie korzystne jest stosowanie octanów jako estrów. Wazne sa tez estry kwasu siarkowego i fosforowego oraz wyprowadzane od nich, fizjologicznie nieszkodliwe sole estrowe, na przy¬ klad sodowe, amoniowe i podstawione sole amoniowe, gdyz stanowia one rozpuszczalne w wodzie, a tym sa¬ mym szczególnie dobrze dajace sie stosowac pochodne zwiazków o wzorze 1.Zwiazki o wzorze 2 obejmuja sole flawilionowe, 2- lub 3-flaweny, flawanony, flawanole lub flawony, które jak podano moga byc podstawione. Sole flawilionowe o wzorze 2 moga zawierac aniony dowolnych, mocnych kwasów, korzystnie stanowia lone chlorki, a takze brom¬ ki, jodki, nadchlorany, czterochilorozelaziany lub wodo¬ rosiarczany.Jako katalizatory do uwodorniania zwiazków o wzo¬ rze 2 nadaja sie na przyklad metale szlachetne, nikiel i kobalt oraz tlenek miedziowachroimowy. Katalizatory z metali szlachetnych moga byc stosowane na nosnikach, na przyklad pallad na weglu, weglanie wapniowym lub weglanie strontu, jako katalizatory tlenkowe, na przy¬ klad tlenek platyny, lub jako silnie rozdrobnione kata¬ lizatory metaliczne. Niklowe i kobaltowe katalizatory stosuje sie korzystnie jako metale Raney'a, nikiel rów¬ niez na krzemionce lub pumeksie jako nosniku. Uwo¬ dornianie mozna prowadzic w temperaturze pokojowej i pod normalnym cisnieniem, ale równiez i w tempera¬ turze podwyzszonej oraz ewentualnie pod zwiekszonym cisnieniem.Korzystnie jest prowadzic reakcje pod cisnieniem 1—100 atm li w Itempenaturze od —80 do +150°C. Ce¬ lowo; stosuje sie tez rozpuszczalnik, jak metanol, etanol, izopropanol, ni-srzed. butanol, octanu etylu, dioksan, lodowaty kwas octowy, czterowodorofuran, woda lub mieszaniny tych rozpuszczalników. W niektórych przy¬ padkach zaleca sie stosowac dodatek katalitycznych ilo¬ sci kwasu mineralnego, na przyklad kwasu solnego lub siarkowego. Jezeli jako produkty wyjsciowe stosuje sie zwiazki o wzorze 2, w których fenolowe grupy wodoro¬ tlenowe sa chromiione grupami (benzylowymi, wówczas te ochronne grupy moga byc przy uwodornianiu usuwane.Zgodnie z wynalazkiem, szczególnie korzystnie jest 5 prowadzic katalityczne uwodornianie chlorku flawiiio- nowego przy uzyciu katalizatorów platynowych i palla¬ dowych w metanolu, w temperaturze' pokojowej i pod normalnym cisnieniem.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 2 mozna wytwarzac zna- 10 nymi metodami. Sole flawilionowe mozna ma przyklad wytwarzac przez kondensacje 2,5-dwuhydroksy-4-meto- ksybenzaldehydu, ewentualnie zestryfikowanego w po¬ zycji 5, z ketonem o wzorze RiCH^COAr. 2-flaweny mozna wytwarzac przez odszezepianie alkoholu z odpo- 15 wiednich 2^alkoksyflawanów, a 3-flaweny, — przez re¬ dukcje odpowiednich soli flawilionowych wodorkiem litowoglinowym, zas flawanony — przez kondensacje 2,5-dwuhydrolksy-4-metoksyacetofenonu, ewentualnie ze¬ stryfikowanego w pozycji 5, z aldehydem o wzorze 20 Ar CHO. Flawanole otrzymuje sie przez redukcje odpo¬ wiednich flawanonów, a flawony — z flawanonów przez odwodornienie dwutlenkiem selenu lub przez utlenianie nadtlenkiem wodoru w roztworze alkalicznym, zas 2-fla- wenole — przez redukcje odpowiednich flawonów wo* 25 dorkiem litowoglinowym.Ze zwiazków wyjsciowych o wzorze 2 nalezy wymie¬ nic na przyklad nastepujace: chlorek 3-rnietylo-6-hydro- ksy-7-metoksyfilawi'lionowy, chlorek 3-metylo-ó-hydro- ksy-7,4-dwumetoksyflawilioniowy, chlorek 3-metylo-6-hy- 30 droksy- 7Mmetoksy-3', 4,-metylenodwuoksyflawilionowy, 3Hmetylo-6-hydroksy-7jmetoksy-2- oraz -3-flawen, -fla- wamon i -flawon, 3-metylo-6-hydroksy-7,4,-dwume(tok«y- -2- oraz -3- flawen, jflawanon i -flawon, 3-metylo-6-hy- droksy-7Tmetoksy-3/,4'-metylenodwuoksy-2- oraz -3-fia- 35 wen, -flawanon i -flawon, 3-metylo-4,6-dwuhydroksy-7- -metoksyflawan, 3-metylo-4,6-dwuhydroksy- 7,4'-dwume* toksyflawan, 3Hmetylo-4,6-dwuhydroksy- 7-metoksy-3',4'- -metylenodwuoksyflawan i odpowiednie 6-acylowane pochodne, zwlaszcza ó^octany oraz analogiczne pochod- 40 ne 3-etylowe, 3Hn-propylowe, 3-izopropylowe, 3-metoksy- lowe, 3-etoksylowe, 3-n-propoksylowe i 3-izopropoksy- lowe.Fenolowa grupa wodorotlenowa w zwiazkach o wzo¬ rze 2 moze tez wysitepowac w postaci przemienionej, na 45 przyklad moze byc zeteryfikowana lub zestryfikowana.Funkcjonalne grupy dajace sie hydrogeniOlizowac, na przyklad etery benzylowe, dwufenylometylowe lub trój- fenylometylowe, podczas uwodorniania zgodnie z wyna¬ lazkiem ulegaja rozszczepianiu, przy czym uwolniona 50 zostaje grupa wodorotlenowa.Funkcjonalnie przemieniona grupa wodorotlenowa w pozycji 6 w produkcie otrzymanym przez uwodornianie zwiazku o wzorze 2 moze, a w przypadku eteru powin¬ na, byc uwolniona przez traktowanie srodkami hydroli- 55 zujacymi. Na przyklad czterowodoropiranylo-(2)-oksy- zwiazki moga byc rozszczepiane kwasami, a estry, na przyklad ocftany, propioniany, benzoesany, metano^ lub p-toluenosulfoniany, moga byc hydrolizowane w zasa¬ dowym, obojetnym lub kwasnym srodowisku. Jako za- 60 sady bierze sie tu pod uwage przede wszystkim wodne, wodnoalkoholowe lub alkoholowe roztwory wodorotlen¬ ku sodowego lub potasowego, a jako kwasy — zwla¬ szcza kwas solny lub siarkowy.W otrzymanych produktach mozna ewentualnie estry- 65 fikowac wolna grupe wodorotlenowa. Acylowanie feno-5 63187 6 lowej grupy wodorotlenowej moze byc przeprowadzane na przyklad pracz traktowanie bezwodnikiem lub halo¬ genkiem kwasu octowego, propionowego, maslowego, izoimaslowego, walerianowego, izowalerianowego, trój- metylooctowego, kaproiniowego, nikotynowego', izoniko¬ tynowego lub pikolinowego, korzystnie w obecnosci za¬ sady, na przyklad pirydyny, lub! soli alkalicznej odpo¬ wiedniego kwasu, albo nieznacznej ilosci kwasu mine¬ ralnego, jak kwasu siarkowego lub solnego. Proces moze byc prowadzony w temperaturze pokojowej lub pod¬ wyzszonej.W celu wytwarzania estrów kwasu siarkowego i fos¬ forowego zwiazków o wzorze 1, zwiazki te poddaje sie reakcji z kwasem siarkowym lub fosfomowym albo z pochodna takiego kwasu odpowiednia do estryfikacji, stosujac metody, które jako itakie sa znane z literatury.Mozna tez prowadzic realkcje z pochodna kwasu siarko¬ wego wzglednie fosforowego, blokujac jedna lub dwie grupy wodorotlenowe i w tak lotrzymanych estrach usu¬ wac nastepnie wystepujace grupy ochronne za pomoca hydrolizy albo hydrogenolizy. Otrzymane estry kwasu karbowego wzglednie fosforowego mozna wreszcie przez traktowanie zasadami przeprowadzac w ich fizjologicz¬ nie dopuszczalne sole metaliczne lub amoniowe.Sposobem wedlug wynalazku wiozna korzystnie wy¬ twarzac zwiazki o wzorach 9, 10, 11 i 12 oraz estry wzglednie siole estrowe zwiazków io tychze wzorach, w których R2 oraz R3 maja wyzej podane znaczenie, R4 oznacza grupe alkilowa Ol—3 atomach wegla, R5 ozna¬ cza grupe alkoksylowa o i.l—3 atomach wegla, a R6 oznacza atom wodoru, grupe metoksylowa lub razem z R2 oznacza grupe dwuoksymetylenowa.Nowe zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wyna¬ lazku moga byc stosowane w medycynie lub weterynarii w mieszaninie ze znanymi nosnikami istosowanymi w lecznictwie. Takimi nosnikami moga byc substancje or¬ ganiczne lub nieorganiczne, które nadaja sie do stoso¬ wania pozajelitowego, dojeiitowego lub miejscowego i które z tymi zwiazkami nie reaguja, na przyklad woda, oleje roslinne, glikole polietylenowe, zelatyna, cukier mlekowy, skrobia, stearynian magnezowy, talk, wazeli¬ na, cholesterol. Do podawania pozajelitowego szczegól¬ nie nadaja sie roztwory, korzystnie roztwory olejowe lub wodne oraz zawiesiny i emulsje. Do podawania do¬ jeiitowego mozna tez stosowac tabletki lub drazetki, a do podawania miejscowego: — mascie lub kremy, przy czym ewentualnie moga one byc sterylizowane lub za¬ wierac substancje pomocniioze, jak srodki konserwujace, stabilizujace lub zwilzajace, albo sole zmieniajace ci¬ snienie osmotyczne lub substancje buforowe. Korzyst¬ nie jest stosowac omawiane pochodne flawanu w daw¬ kach 1—500 mg.P rz y k l a d I. 2,5 g dwutlenku platyny uwodornia sie wstepnie w 700 ml metanolu, a nastepnie traktuje 33,3 g chlorku 3^metylo-6-hydroksy-7,4'-dwumeto:ksy- flawiliowego i uwodornia dalej az wchloniete zostana 2 mole wodoru. Wówczas dodaje sie 35 ml pirydyny, odsacza platyne w atmosferze azotu i odparowuje prze¬ sacz do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Pozosta¬ losc przekirystalizowuje sie z metanolu, uzyskujac 3-me- tylo-6-hydroksy-7,4'-dwumetyloflawan o temperaturze topnienia 139—140°C.Przyklad II. W sposób analogiczny do opisanego, w przykladzie I uwodornia sie 34,8 g chlorku 3-mety- lo-6-hydroksy- 7-metoksy- 3,4^metylenddwuoksyflawilio- wego w metanolu na dwutlenku platyny i przerabia da¬ lej po dodaniu pirydyny. Otrzymany oleisty, surowy 3^metylo- 6-hydroksy-7-metoksy- 3',4'-metylenodwuoksy- flawaln ogrzewa sie z 150 ml pirydyny i 150 ml bez- 5 wodniilka octowego w ciagu 5 godzin w temperaturze 50°C i po ochlodzeniu wylewa na lód, ekstrahuje kilka¬ krotnie chloroformem, przemywa faze chloroformowa kilkakrotnie rozcienczonym kwasem solnym i woda. Z wyciagów oddestylowuje sie chloroform i otrzymany 10 3-metyio- 6-acetoksy-7-metoksy- 3/,4/-metylenodwuoksy- flawan przekrystalizowuje z metanolu. Produkt ten topi sie w temperaturze 139—142°C.W analogiczny sposób przez uwodornianie odpowied¬ nich chlorków flawiliowych otrzymuje sie nastepujace 15 surowe 6-hydroksyflawany: 3-eitylo-7-metoksy-, 3,7,4'- trójmetoksy-, 3-metylo-7-metoksy-, 3,7-dwumetoksy-, 3-nrpropylo- 7-metoksy-3/,4'-mety,lenodwuoksy-, 3-etylo^ -7,4'^dwumetoksy-, 3,7^dwumetoksy- 3',4'-metylenodwu- oksy-, 3-n-propylo-7Tmetoksy-, 3-e'toksy-7Hmetoksy, 3-eto- 20 ksy-7,4'-dwumetoksy- oraz 3-eitoksy- 7-metoksy-3',4'-me- tylenodwuoksy.Przez nastepujace po tym acetylowanie tych zwiaz¬ ków, przy czym produkt surowy moze byc 'oczyszczony przez dodatkowa chromatografie na zelu krzemionko- 25 wym, otrzymuje sie nastepujace zwiazki: 3Tetyloi-6-ace- toklsy-7-metoksyflawan o temperaturze topnienia 125 — 127°C, 3,7,4'-trójmetoksy-6-acetoksyflawan o tempera¬ turze topnienia 116—1,18°C, 3-metyio-6-acetoksy-7-me- toksyflawan o temperaturze topnienia 108—110°C, 3,7- 30 -dwumetoksy-6-acetoksyflawan io temperaturze topnienia 168—170°C, 3Hn-propylo-6-acetoksy- 7-metoksy-3',4'-me- tylenodwuoksyflawan o temperaturze topnienia 122 — 124°C, 3-etylo-6-acetoksy-7,4'-dwumetoksyflawan o tem¬ peraturze topnienia 84—85°, 3,7-dwunietoksy-6-aceto- 35 iksy-3',4%metylenodwuoksyflawan o temperaturze top¬ nienia 145^147°C, 3-n-propylo- 6-acetoksy-7-metoksy- flawan o temperaturze topnienia 98—101°C, 3-etoksy- -6^acetoksy-7imetoksyflawan o temperaturze topnienia 128—130°C, 3-etoksy-6-acetoksy- 7,4'-dwumetoksyflawan 40 o temperaturze topnienia 104—10ó°C oraz 3-etoksy-6- jacetOksy-7^meftoksy-3',4/-metylenodwuoksyflawan oi tem¬ peraturze topnienia 118—121°C.Przyklad III. W sposób lanalogiczny do opisanego w przykladzie II uwodornia sie chlorek 3-etylo-6-hydro- 45 ksy-7Hmetoksy- 3,,4/-metylenodwuoksyflawiliowy i acety- luje surowy oleisty 3-etylo-6-hydroksy-7-metoksy-3',4'- metylenodwuoksyflawan. Otrzymany równiez oleisty 3-etylo-6-acetoksy- 7-metoksy- 3\4'-metylenodwuoksyfla- wan w ilosci 20 g miesza sie z] 400 ml 5%-owego roz- 50 tworu wodorotlenku potasowego w metanolu w, ciagu 45 nlinut w temperaturze pokojowej. Mieszanine po¬ reakcyjna wlewa sie do wody lodowej, zakwasza stezo¬ nym kwasem solnym i ekstrahuje chloroformem. Suro- wy produkt, otrzymany w zwykly sposób z fazy orga- 55 nicznej, chromaitografuje sie na zelu krzemionkowym i nastepnie przekrystalizowuje z metanolu. Uzyskuje sie 3-etylo-6-hydttioksy- 7-metoksy- 3',4'-metylenodwuoksy- flawan o temperaturze topnienia 79—81 °C.W lanalogiczny sposób z odpowiedniego chlorku fla- 60 wiliowego otrzymuje sie 3-n-propylo-6-hydroksy-7,4'- -dwumetoksyflawan o temperaturze Itopnienia 50—-55°C.Przyklad IV. 2 g 3^metyloH6Jbenzyloksy-7,4'-dwu- metoksy-3-flawenu. uwodornia sie na 500 mg niklu Ra- ney^a w 20 ml etanolu az do wchloniecia obliczonej ilo- 65 sci (2 mole) wodoru, po iczym odsacza sie katalizator,63187 odparowuje [rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnie¬ niem i pozostalosc przekry&tailizJowuje z metanolu. Uzy¬ skuje sie 3Hmetylo-6-hydiroksy-7,4'-dwumetó o temperaturze topnienia 139—140oC.Przyklad V. 2 g 3-metylo-6-acetoksy-7-metoksy- -3\4'-metylenodwuoksy-3-flaweou rozpuszcza sie w 50 ml octanu etylu i w obecnosci 500 mg 10%-owego wegla palladowego pod poczatkowym cisnieniem 2,5 atm wstrzasa z wodorem laz do zaniku spadku cisnienia. Po¬ stepujac dalej jak podano w przykladzie IV, po przekry- stalizowaniiu produktu z metanolu, uzyskuje sie 3-me- tylo- 6-aceltoksy- 7-metokisy- 3'»4'Hmetyleniodwuoksyfla- wan o temperaturze topnienia 136—138°C.Przyklad VI. a) 2,4 g 3-etylo-6-czterowodoropira- nylo-<2)^tosy-7,4'-dwumetoksyflawanonu mozpuszcza sie w 100 ml dioksanu, traktuje 1,2 g chlorku palladowego i w temperaturze pokojowej wstrzasa az do wchloniecia obliczonej ilosci (2 mole) wodoru, po czym odsacza sie katalizator, zageszcza pod zmniejszonym cisnieniem, rozciencza woda i ponownie zageszcza w celu usuniecia reszty dioksanu. Oleisty, surowy 3-eitylo-6-czterowodoiro- piiainylo-(2)-oksy-7,4'-dwume(tokisyflawan utrzymuje sie w ciagu 3 godzin we wrzeniu z 50 ml 5%-owego roz¬ tworu wodnoetanolowego kwasu solnego. Po ochlodze¬ niu traktuje sie chloroformem i woda, a po przekrysta- lizowaniu z metanolu uzyskuje sie 3-etylo-6-hydroksy- -7,4'-dwumetoksyflawan. b) Do 16 ml ogrzanej do temperatury 90°C, bezwod¬ nej pirydyny dodaje sie mieszajac 3 g 3-etylo-6-hydro- ksy-7,4'-dwumetoksyflawanu i 4 g kwasu amidasulfono- wego. Po ochlodzeniu dodaje sie 50 ml bezwodnego ete- mi, oddekaatowuje warstwe eterowa i (pozostaly osad traktuje mieszanina 45 ml 12%-owego wodorotlenku so¬ dowego i 30 ml bezwodnej pirydyny, przy czym tworza sie 2 warstwy. Oddziela sie faze pirydynowa, dwukrot¬ nie plucze mala iloscia eteru, rozpuszcza w metanolu, odparowuje i pozostalosc traktuje etanolem. Oddziela sie czesci nierozpuszczone i roztwór saczy przez zasa¬ dowy tlenek glinowy. Z przesaczu po zageszczeniu uzy¬ skuje sie sól sodowa estru 3-etylo-6-hydroksy-7,4/Klwu- metoksy^flawano-6-siarkowego. c) Roztwór 2 g 3-etylo-6-hydroksy-7,4/-dwumetoksy- filawonu w 20 ml bezwodnej pirydyny traktuje sie w temperaturze —25°C 10 ml roztworu chlorku estru dwu- benzylofosforowego w bezwodnym eterze, miesza w cia¬ gu 1 godziny w temperaturze —25°C i pozostawia na noc w temperaturze —5°C.Mieszanine reakcyjna miesza sie nastepnie z lodowa¬ tym kwasem octowym, zakwasza kwasem solnym, eks¬ trahuje eterem i suszy wyciag eterowy nad siarczanem sodowym. Po odparowaniu eteru (pozostalosc rozpuszcza sie w 100 ml metanolu i po dodaniu 180 mg 10%-owe¬ go wegla palladowego uwodornia az do zaniku reakcji pochlaniania wodoru. Odsacza sie katalizator, odparo¬ wuje przesacz, otrzymujac ester 3-etylo-6-hydroksy-7,4'- Klwumetoksyflawano-6-fosforowy, kótry przez rozpusz¬ czenie w wodnym roztworze amoniaku i odparowaniu 3 moze byc przeprowadzony w odpowiednia sól amo¬ nowa.Przyklad VII. 2 g 3-etylo^-acetoksy-7-metoksy- fliawonu uwodornia sie w obecnosci 0,5 g niklu Raney'a w 50 ml etanolu w temperaturze 120°C, pod cisnieniem 10 40 atm w ciagu 4 godzin. lPo ochlodzeniu odsacza sie katalizator i steza przesacz az do wykrystalizowania 3^tylo-6-acetoksy-7-metoksyflawanu O/ temperaturze top¬ nienia 125—127°C.Przyklad VIII. W sposób analogiczny do opisaoe- 15 go w przykladzie I przez uwodornianie odpowiednich chlorków flawidiowych otrzymuje sie nastepujace zwiaz¬ ki: 3-izopropylo- 6-hydroksy-7Hrnetoksyflawan, 3-n-pro- ipoksy- 6-hydroksy-7-metoksyflawan, 3-izopropoksy-6-hy- droksy- 7-metoksyflawan, 3-izopropylo- 6-hydroksy-7,4- 20 ^dwumetoksyflawan, 3-n-propokisy-6-hydroksy- 7,4'-dwu¬ metoksyflawan', 3-izopropoksy- 6-hydroksy- 7,4'-dwume- toksyflawan, 3-izopropylo- 6-hydroksy- 7-metoksy-3',4'- ^metylenodwuoksyflawan, 3nnrpropoksy-6-hydroksy-7-me- (toksy- 3^4/Jmetylenodwuoksyflawan, 3-izopropoksy-6-hy- 25 dTok8y-7nmetoksy- 3\4'nmetylenodwuoksyflawain* 3Hmeity- lo-6-hydToksy- 7-metoksy-4'-etok!syfiLawan, 3jmetylo-6-hy- drokisy-7-metoksy- 4'nizopropoksyflawan, 3-metylo-6-hy- droksy-7-metaksy- 4'^izobutoksyfliawan oraz 3-metylo-6- -hydroksy-7-metoksy-4'4zoamyloksyflawan. 30 PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania pochodnych flawanu o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupe alkilowa lub alkoksylowa 33 o 1—3 atomach wegla, R2 oznacza atom wodoru, R3 oznacza atom wodoru lub grupe alkoksylowa o 1—5 aitomach wegla, albo R2 oraz R3 razem oznaczaja grupe dwuoksymetylenowa, jak równiez estrów i soli estro¬ wych tych zwiazków, znamienny tym, ze zwiazek o wzo- 40 rze 2, w którym Y oznacza grupy o wzorach 3, 4, 5, 6 lub 7, w których to wzorach Ar oznacza grupe o wzo¬ rze 8, X° oznacza anion mocnego kwasu, Z oznacza atom wodoru grupe wodorotlenowa lub atom tlenu, a R1, R2 oraz R3 maja wyzej podane znaczenie, zas femo- 45 Iowa grupa wodorotlenowa moze byc ewentualnie funk¬ cjonalnie przemieniona, traktuje sie wodorem w obec¬ nosci ciezkiego metalu jako katalizatora, przy czym w otrzymanym zwiazku funkcjonalnie przemieniona gru¬ pe wodorotlenowa ewentualnie uwalnia sie przez trak- 50 towanie srodkami hydrólizujacymi oraz ewentualnie estryfikuje wolna grupe wodorotlenowa, wzglednie otrzy¬ many ewentualnie kwasny albo zasadowy ester przepro¬ wadza w sól estrowa. WDA-l. Zam. 930. naklad 250 esz.KI. 12 q,24 63187 MKP C 07 d, 7/20 H.CO H3C0 HOXX Wzór 2 H.CO Wzór 3 Wzór 4 Wz dr 10 Wzór 5 z Wzór 6 Wzór 11 Z Wzór 7 Wzór 8 Wzór 12 PL PL