PL62994B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: 07.X.1966 Szwajcaria Opublikowano: 25.VI.1971 62994 KI. 12 o, 11 MKP C 07 c, 63/54 UKD Ll,*\!A Ur-M-du • r- :'*ntcv;ego h\nli\ tiLLli^* fil lllfll»El Wlasciciel patentu: J. R. Geigy A. G., Bazylea (Szwajcaria) Sposób wytwarzania podstawionych kwasów fenylooctowych Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania podstawio¬ nych kwasów fenylooctowych.Wytwarzanie podstawionych kwasów fenylooctowych znane jest np. z opisu patentowego Nr 60218, przy czym otrzymuje sie je przez hydrolize odpowiednio podsta¬ wionej a-cyjano-N-fenylo-o-toluidyny.Stwierdzono, ze podstawione kwasy fenylooctowe o wzorce ogólnym 1, w którym Ri i R2 oznaczaja nieza¬ leznie od siebie nizsze grupy lalkilowe albo atomy chlo¬ rowca o liczbie atomowej do 35, R3 oiznacza wodór lub podstawnik o znaczeniu podanym dla Ri i R2; R4 ozna¬ cza wodór, nizsza grupe alkilowa lub alkoksylowa albo atom chlorowca do liczby atomowej 35 lotrzymuje sie na drodze ogrzewania zwiazku o wzorze ogólnym 2, w którym Ri—R4 maja wyzej podane znaczenie z siarka i morfolina wedlug metody Willgerodt-Kindlera i na¬ stepnej hydrolizie otrzymanego morfiolidu o wzorze ogólnym 3, w którym Ri—R4 maja wyzej podane zna¬ czenie. Na przyklad wymienione skladniki reakcji ogrze¬ wa isie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w nadmiarze morfoliny przez 5—40 godzin, oddziela powstaly smorfo- lid tiokwasu i hydrolizuje go na przyklad przez ogrze: wanie do wrzenia z (metanolowym rozwtorem wodoro¬ tlenku sodowego lub potasowego.Stosowane jako substancje wyjsciowe podstawione o-anilinoacetofenony zwiazki o wzorze ogólnym 2, w którym Ri—R4 maja wyzej podane znaczenie otrzymu¬ je sie na przyklad wychodzac z kwasów N-fenyloantra- nilowych podstawionych odpowiednio do definicji dla 10 15 20 25 30 Ri—R4, z których niektóre sa znane, a inne mozna wy¬ tworzyc w analogiczny sposób do otrzymywania zna¬ nych. Wspomniane podstawione kwasy N-fenyloantraini- lowe przeprowadza sie najpiemw w ich chlorki kwaso¬ we, a te ostatnie poddaje sie reakcji z estrem etylowym kwasu (etoksymagnezowo)-malonowego w bezwodnym etanolu, przy czym otrzymuje isie podstawione estry ety¬ lowe kwasu (N-fenyloantiranoilo)-maloniowego. Z estrów tych przy ogrzewaniu w kwasnym srodowisku, na przy¬ klad przez ogrzewanie do wrzenia w mieszaninie kwasu siarkowego i wodnego kwasu octowego, w trakcie hy¬ drolizy i nastepnego odszczepienia 2 czasteczek dwu¬ tlenku wegla powstaja podstawione o-anilinoacetofeno¬ ny o wzorze ogólnym 2.Otrzymane sposobem wedlug wynalazku kwasy posia¬ daja cenne wlasciwosci farmakologiczne, zwlaszcza prze- ciwzapalne, znieczulajace i przeciwgoraczkowe przy ko¬ rzystnym wskazniku terapeutycznym. Mozna je stoso¬ wac doustnie lub doodbytniczo w celu leczenia schorzen reumatycznych, artretycznych i innych chorób zapal¬ nych. Dzialanie przeciwzapalne wykazane na zwierze¬ tach, na przyklad na swinkach morskich za pomoca próby rumieniowej z nadfioletem oraz na szczurach za pomoca testu z wywolaniem obrzeku przez zastosowa¬ nie Bolus alba. Ponadto omawiane kwasy nadaja sie jako absorbery promieni ultrafioletowych dla celów kosmetycznych, na przyklad jako skladniki kremów ochronnych przed sloncem, poniewaz absorbuja one szkodliwe, powodujace zaczeirwienieniie promienie o dlu¬ gosci fali 290—300 mix, podczas gdy przepuszczaja po- 6299462994 zadane powodujace zbrazowienie promienie o dlugosci fali ponad 315 mu.W kwasach o wzorze ogólnym 1 i w ponizej poda¬ nych substancjach wyjsciowych, rodniki Ri—R4 jako nizsze grupy alkilowe oznaczaja niezaleznie od siebie na przyklad grupe metylowa lub etylowa. Czesc wymienio¬ nych podstawników moze takze loznaczac grupy nnpro- pylowa, izopropylowa, n-butylowa- II-rzed. butylowa lub III-rzed. butylowa. Atomami chlorowca w przypad¬ ku rodników Ri—R4 sa na przyklad atomy chloru lub fluoru.Pizytoczony pnzyklad wyjasnia blizej sposób wedlug wynalazku nie ograniczajac jego zakresu. Temperatury podano w stopniach Celsjusza.Przyklad. Mieszanine 2 g o-(2,6 no)-acetofenonu, 0,75 g siarki i 2,2 g morfioliny ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 15 go¬ dzin (temperatura lazni 150°). Przy oziebianiu roztwór krystalizuje. Filtracyjny placek krystaliczny rozpuszcza sie w 50 ml benzenu, odsacza czesci nierozpuszczalne i przesacz odparowuje do sucha pod cisnieniem 11 to¬ rów. Pozostala 4-{[o-(2,6Hdwuchkwx)ani'lino)-fenylo]-tio- ac©tylo}Hmorfoline rozpuszcza sie w 50 ml 5% etano- iowego roztworu wodorotlenku sodowego i roztwór ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 15 godzin. Nastepnie roztwór ochladza sie i odparowuje do sucha w temperaturze 40° pod cisnieniem 11 torów. Po¬ zostalosc rozpuszcza sie w 100 ml wody. Wodny roz¬ twór eksitrahuje sie 30 ml eteru, po czym zakwasza 2 n kwasem solnym. Wytracony olej rozpuszcza sie w 40 ml eteru, oddziela roztwór eterowy, przemywa go mala ilo¬ scia wody, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje do sucha pod cisnieniem 11 torów. Z mieszaniny eteru i eteru naftowegp krystalizuje kwas [o-(2,6^dwuchloro- anilino)-fenylo]joctowy o temperaturze topnienia 156 — 158°.W analogiczny sposób otrzymuje sie kwas [o-(2,6-dwu- chloro-m-toluidyno)-fenylo]Hoctowy o temperaturze top¬ nienia 146—149° (z mieszaniny eteru i eteru nafto¬ wego).Podstawione acetofemony, stosowane jako substancje wyjsciowe otrzymuje sie nastepujaao: Mieszanine 0,2 g bezwodnego etanolu i 0,17 ml czte¬ rochlorku wegla dodaje sie do 0,24 g wiórek magnezo¬ wych. Z rozpoczeciem reakcji mieszanine rozciencza sie eterem, ipo czym dodaje mieszanine 1,4 g malonianu etylu i 0,8 ml bezwodnego etanolu i mieszanine ogrze¬ wa do wrzenia na lazni parowej w ciagu 3 godzin, przy czym magnes przechodzi do roztworu z powstaniem estru etylowego kwasu (etoksymagnezo-malonowego.D10 wrzacego roztworu dodaje sie mieszanine 2,4 g chlorku kwasu N-(2,6Hdwuchlorofenylo)-antranilowego i 5 ml bezwodnego eteru.Po 15 minutach ochladza sie do temperatury 20° i za¬ daje rozcienczonym kwasem siarkowym (0,96 g stezone¬ go kwasu siarkowego + 8 ml wody). Mieszanine wy¬ trzasa sie do rozpuszczenia. Nastepnie oddziela sie faze eterowa. Faze wodna ekstrahuje sie 10 ml eteru. Roz¬ twory eterowe laczy sie, suszy je nad siarczanem sodo¬ wym i odparowuje do sucha pod cisnieniem 11 torów.Pozostalosc stanowiaca surowy ester etylowy kwasu 5 [N-(2,6-dwuchloirofenylo)- antranilo]-malonowego zadaje sie mieszanina 2,4 ml lodowatego kwasu octowego, 0,32 ml stezonego kwasu siarkowego i 1,6 ml wody.Roztwór ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin, ochladza do temperatury 5° i alkali- 10 zuje przez dodanie 30% roztworu wodorotlenku sodo¬ wego. Wodna alkaliczna zawiesine ekstrahuje sie 40 ml eteru. Roztwór eterowy oddziela sie, suszy nad siarcza¬ nem sodowym i odparowuje pod cisnieniem 11 torów.Pozostalosc przekrystalizowuje sie z metanolu. Otrzy- 15 many o-(2,6Hdwuchloroanilino)^acetofenon topnieje w temperaturze 115^117°.W analogiczny sposób otrzymuje sie o-(2,6-dwuchlo- ro-m-toluidyno)-acetofenon o temperaturze topnienia 104—106° z metanolu. 20 W analogiczny sposób otrzymuje sie równiez: a) kwas [o-(2,6Hksylidyno)-fenylo]-octowy, o tempe¬ raturze topnienia 133—137° z mieszaniny eteru i eteru naftowego, wychodzac z o-(2,6-ksylidyno)-acetofenonu; b) kwas [o-(6-chloroHO-jtoluidyno)-fenylo]-octowy o 25 temperaturze topnienia 140—147° z eteru; wychodzac z iOr(6-chloro-o-Jtoluidyno)-acetofeno(nu; c) kwas [2-(2',6'- dwuchloroanilino)- 5-chlorofenylo]- -octowy o temperaturze topnienia 181—183°; wychodzac z 2^(2^6'-dwuchlo^oanilmo)-5^hloroacetofenonu; 30 d) kwas [2-(2',6,Hdwuchlono-m-toluidyno)- 5-chlorofe- nylo]^ootowy o temperaturze topnienia 152—156° z ete¬ ru; wychodzac z 2-(2,,6/^dwuchloro-m-toluidyno)-5-chlo- roacetofenonu; e) kwas [2-(2/,6/-dwuchloro^mjtoluidyno)- 5-metoksyfe- 35 nylo]-octowy o temperaturze topnienia 120—122° z eteru; wychodzac z 2-(2',6'Hdwuchloro-m-totódyno)-5- -metoksyacetofenonu. f) kwas [2^(2,6-dwuetyloanilino) fenyloj-octowy, o temperaturze topnienia 88—90° z mieszaniny eteru i ete- 40 ru naftowego; wychodzac z 2-(2,6Hdwuetyloanilino)-ace- tofenonu. PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe 45 Sposób wytwarzania podstawionych kwasów fenylo- octowych o wzorze ogólnym 1, w którym Ri i R2 ozna¬ czaja niezaleznie od siebie nizsze grupy alkilowe lub atomy chlorowca o liczbie atomowej do 35, R3 oznacza wodór lub podstawnik o znaczeniu podanym dla Ri i 50 R2, R4 oznacza wodór lub nizsza grupe alkilowa albo alkoksylowa lub atom chlorowca do liczby atomowej ) 35, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym Ri—R4 maja wyzej podane znaczenie ogrzewa sie wedlug metody Willgerodt-Kindlera z siarka i mor- 55 folina i otrzymany morfolid o wzorze ogólnym 3, w którym Ri—R4 maja wyzej ipodane znaczenie nastep¬ nie hydrolizuje sie.KI. 12 o, 11 62994 MKP C 07 c, 63/54 R sO^C^—C0-0H 4 NH ^D R3 Wzór / ;£C0-CH; ,x* I NH x3 Wzór 2 \ /CH2-CH2X l VCH2-C—N. JC NH CH2—CH^ RrfHrRi 2^R MfcrJ PL PL