PL61681B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: 05.X.1965 Austria Opublikowano 5.1.1971 61681 KI. 12 q, 24 MKP C 07 d, 89/04 UKD Wspóltwórcy wynalazku: Matthias Pailer, Friedrich Takacs, Wolfgang Streicher Wlasciciel patentu: Rowa-Wagner K. G. Arzneimittelfabrik, Bensberg (Niemiecka Republika Federalna) Sposób wytwarzania nowych dwuoksolanów, oksatiolanów, dwutiolanów i ich soli Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych dwuoksolanów, oksatiolanów, dwutio¬ lanów i ich soli o ogólnym wzorze 1, w którym Rj i R2 oznaczaja jednakowe lub rózne rodniki fenylowe, alkilowe lub cykloalkilowe, ewentualnie podstawione zwlaszcza rodnikami alkilowymi lub grupami alkoksylowymi, R oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, przy czym oba podstawniki R moga byc jednakowe lub rózne, n oznacza liczbe calkowita 1—4, X oznacza atom tlenu lub siarki, zas A oznacza atom chlo¬ rowca lub grupe o ogólnym wzorze 2, 3 lub 4, w których to wzorach R4 i R5 sa jednakowe lub róz¬ ne i oznaczaja atomy wodoru lub rodniki alkilo¬ we o 1—8 atomach wegla, albo tez R4 i R5 razem z atomem azotu tworza pierscien heterocykliczny.W zakres wynalazku wchodzi równiez sposób wy¬ twarzania soli addycyjnych zwiazków o wzorze 1 z kwasami. Zwiazki te maja silne dzialanie spaz- molityczne.Znane srodki spazmolityczne sa przewaznie po¬ chodnymi dwóch alkaloidów wystepujacych w przyrodzie, a mianowicie atropiny i papaweryny.Jako pochodne atropiny stosuje sie przewaznie es¬ try kwasu dwufenyloglikolowego lub kwasów po¬ krewnych z alkoholami zawierajacymi grupe ami¬ nowa. Szczególnie skuteczne sa zwiazki, w których grupa OH kwasu dwufenyloglikolowego jest zete- ryfikowana róznymi grupami alifatycznymi, przy czym eteryfikacja ta stanowi zawsze oddzielna fa¬ lo 15 20 25 30 2 ze procesu syntezy tych zwiazków. Te estry kwa¬ su dwufenyloglikolowego maja dzialanie podobne do dzialania atropiny, przy czym dzialaja one wy¬ raznie neurotropowo, a okres ich dzialania jest stosunkowo krótki.Nowe zwiazki otrzymane sposobem wedlug wy¬ nalazku zawieraja w czasteczce równoczesnie ugrupowanie eterowe i estrowe, przy czym oba te ugrupowania wytwarza sie w jednej fazie procesu, co stanowi powazna zalete tego sposobu. Zwiazki te nieoczekiwanie dzialaja zarówno neurotropowo jak i muskulotropowo, przy czym ich dzialanie muskulotropowe, znane dotychczas tylko u pochod¬ nych papaweryny, jest szczególnie silne, a miano¬ wicie jest do 20 razy silniejsze od dzialania papa¬ weryny. Poza tym szczególnie cenna wlasciwoscia zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wyna¬ lazku jest dlugi okres ich dzialania. Badania prze¬ prowadzone na zwierzetach wykazaly, ze okres ten jest 2—3 razy dluzszy od okresu dzialania znanych srodków spazmolitycznych. Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa dobrze rozpusz¬ czalne w wodzie i odporne na lagodne dzialanie kwasów i zasad. Toksycznosc tych zwiazków jest nieznaczna i ich LD50 lezy znacznie powyzej daw¬ ki skutecznej, totez moga one byc bezpiecznie sto¬ sowane.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze kwas o ogólnym wzorze 5, w którym R^ R2 i X maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji 61681/' 61681 3 ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 6, w którym R, n i A maja wyzej podane znaczenie, a B oznacza grupe dwuchlorowcometylenowa lub grupe alde¬ hydowa albo jej pochodne, na przyklad pochodna acetalowa, tioacetalowa lub zwiazek addycyjny z 5 kwasnym siarczynem, po czym jezeli w otrzyma¬ nym produkcie o ogólnym wzorze 1 symbol A oz¬ nacza atom chlorowca, wówczas zwiazek ten ewen¬ tualnie poddaje sie nastepnie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 7, 8 lub 9, w których to wzorach R4 io i R5 maja wyzej podane znaczenie, a D oznacza atom wodoru lub metalu alkalicznego. Otrzymany zwiazek o wzorze 1 przeprowadza sie ewentualnie w sól, dzialajac nan kwasem.Reakcje zwiazków o wzorach 5 i 6, w których 15 wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, prowadzi sie w temperaturze 0—130°C, korzystnie w obecnosci kwasu, zwlaszcza lodowatego kwasu octowego, który moze równoczesnie stanowic roz¬ puszczalnik mieszaniny reakcyjnej. 20 Jako zwiazki o wzorze 5 stosuje sie na przyklad kwas dwufenyloglikolowy, kwas dwufenylotiogli- kolowy o wzorze 10, kwas fenylocykloheksylogli- kolowy, kwas dwucykloheksyloglikolowy i kwas dwufenylenoglikolowy o wzorze 11. Jako zwiazki 25 o wzorze 6 stosuje sie na przyklad dwuetyloaceta- le aldehydów takich jak aldehyd P-chloropropio- nowy, p-N-dwumetylopropionowy, (3-N-dwuetylo- propionowy, fl-N-piperydylopropionowy a, a-dwu- metylo-p-N-dwuetyloaminopropionowy lub P^tiome- go tylopropionowy. Nieznane dotychczas dwuetyloace- tale aldehydu p-N-dwumetylopropionowego, 0-N- dwuetylopropionowego i P-N-piperydylopropiono- wego wytwarza sie z dwuetyloacetalu aldehydu P-chloropropionowego i dwumetyloaminy, dwuety- 35 loaminy lub piperydyny. Reakcje te prowadzi sie w sposób stosowany przy wytwarzaniu analogicz¬ nych znanych zwiazków, a mianowicie przez ogrze¬ wanie do wrzenia w srodowisku obojetnego roz¬ puszczalnika lub przez ogrzewanie samych tylko 40 reagentów w zalutowanej rurze.Sposób wytwarzania tej klasy zwiazków np. z wolnego aldehydu i kwasu dwufenyloglikolowego jest znany. Nie jest natomiast znany sposób we¬ dlug wynalazku, umozliwiajacy droga doboru okre- 4g slonych zwiazków o wzorze ogólnym 6 wytwarzanie nowych produktów koncowych. Nalezy podkreslic, ze aminoaldehydy w wolnej postaci sa zwiazkami nietrwalymi i zastosowanie zgodnie z wynalazkiem reakcji acetali tych aminoaldehydów z kwasem 50 dwufenyloglikolowym umozliwia nowy sposób wy¬ twarzania zwiazków o cennych wlasciwosciach leczniczych.Wynalazek jest blizej wyjasniony w nastepuja¬ cych przykladach: 55 Przyklad I. Chlorowodorek 2-(|3-N-dwumety- loaminoetylo)-4,4-dwufenylo-l,3-dwuoksolanonu-5. 23 g (0,1 mola) kwasu dwufenyloglikolowego i 18,3 g (0,11 mola) dwuetyloacetalu aldehydu (3-(N- -dwumetylo)-propionowcgo rozpuszcza sie w 200 ml 60 lodowatego kwasu octowego i do roztworu wpro¬ wadza mieszajac w temperaturze pokojowej suchy gazowy chlorowodór az do nasycenia, po czym mieszanine pozostawia sie na przeciag jed¬ nej godziny. Po oddestylowaniu lodowatego kwa- 6g su octowego w niskiej temperaturze pod zmniej¬ szonym cisnieniem produkt reakcji wlewa sie do wody z lodem, zobojetnia stalym wodoroweglanem sodowym i ekstrahuje eterem dwuetylowym.Po osuszeniu i odparowaniu rozpuszczalnika po¬ zostaje surowy olej, który oczyszcza sie metoda chromatografii na zelu krzemionkowym w postaci kolumny o srednicy 0,05—0,2 mm. Eluuje sie za pomoca chloroformu z dodatkiem wzrastajacych ilosci metanolu. Nastepnie jednolity produkt uzy¬ skany na drodze chromatografii cienkowarstwowej na SiHF254 Przy uzyciu chloroformu jako fazy roz¬ wijajacej rozpuszcza sie w absolutnym eterze dwu¬ etylowym, a nastepnie oziebiony roztwór nasyca suchym gazowym chlorowodorem. Wytracony pro¬ dukt po przekrystalizowaniu z mieszaniny izopro- panolu z eterem dwuetylowym ma temperature topnienia 175—178°C.Przyklad II. Chlorowodorek 2-(0-N-pipery- dyloetylo)-4,4-dwufenylo-l,3-dwuoksolanonu-5. 33 g (0,14 mola) kwasu dwufenyloglikolowego i 22 g (0,13 mola) dwuetyloacetalu aldehydu p-chlo- ropropionowego rozpuszcza sie przez podgrzanie w 100 ml lodowatego kwasu octowego. Po oziebieniu do temperatury 40 °C wprowadza sie stale miesza¬ jac w ciagu 2,5 godzin wolny strumien suchego gazowego chlorowodoru. Po odparowaniu lodowa¬ tego kwasu octowego pod zmniejszonym cisnieniem pozostaly olej rozpuszcza sie CH2C12, po czym do¬ daje stalego KHC03. Po zakonczeniu wydzielania sie C02 dodaje sie wody, a faze organiczna zobo¬ jetnia za pomoca roztworu KHCO3. Po osuszeniu odparowuje sie rozpuszczalnik i pozostaly olej przedestylowuje pod cisnieniem 0,001 mm Hg w temperaturze 120—130°C, otrzymujac chlorowodo¬ rek 2-(fJ-chloroetylo-)-4,4-dwufenylo-1,3 dioksola- nonu-5. Zwiazek ten utrzymuje sie w stanie wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna w ciagu 12 godzin z roztworem 12 g bezwodnej pferydyny w 120 ml absolutnego benzenu, przy czym wydziela sie 6 g chlorowodorku piperydyny, który odsacza sie i roz¬ twór benzenowy odparowuje. Pozostalosc rozpusz¬ cza sie w malej ilosci chloroformu i wlewa do krótkiej suchej kolumny napelnionej tlenkiem gli¬ nu, po czym eluuje sie chloroformem. Po odparo¬ waniu rozpuszczalnika uzyskuje sie olej, który rozpuszcza sie w absolutnym eterze dwuetylowym i do chlodzonego roztworu wprowadza bezwodny gazowy chlorowodór. Otrzymany osad odsacza sie i przekrystalizowuje z mieszaniny izopropanol/eter.Temperatura topnienia produktu wynosi 193— —199°C.W analogiczny sposób wytwarza sie nizej po¬ dane zwiazki, przy czym w dwóch pierwszych przypadkach zamiast dwuacetali odpowiednich aminoaldehydów stosuje sie trwale wolne alde¬ hydy: a) 2 - (a-a-dwumetylo-P-N-dwumetyloamino)- 4,4- -dwufenylo-l,3-dioksolanon-5, wolna zasada — olej, chlorowodorek — olej b) 2-(P-tiometyloetylo)-4,4-dwufenylo-1,3-diokso- lanon-5, wolna zasada — olej, sól sulfoniowa z CH3J — olej c) 2-(p-N-dwuetyloaminoetylo)-4,4-dwufenylo-1,3-61681 6 -dioksolanon-5, wolna zasada — olej, chlorowodo¬ rek temperatura topnienia 166—173°C d 2-(|3-N-dwuetyloaminoetylo-)-4-dwufenyleno- -l,3-dioksolanon-5, wolna zasada — olej, chloro¬ wodorek — temperatura topnienia 202—204°C 5 e) 2 - (P-N-dwuetyloaminoetylo) - 4 - cykloheksylo- -4-fenylo-l,3-dioksolanon-5, wolna zasada — olej, chlorowodorek — temperatura topnienia 187— —190°C f) 2-'(P-N-dwuetyloaminoetylo-)-4,4-dwucyklohek- 10 sylo-l,3-dioksolanon-5, -wolna zasada — olej, chlo¬ rowodorek — temperatura topnienia 194—197°C.Przy wytwarzaniu nizej podanych zwiazków, za¬ miast kwasu dwufenyloglikolowego stosuje sie kwas dwufenylotioglikolowy: 15 g) 2-(P-N-dwumetyloaminoetylo-)-4,4-dwufenylo- -l,3-oksatiolanon-5, wolna zasada — olej, chloro¬ wodorek — temperatura topnienia 161—164°C. h) 2 - (P-N-dwuetyloaminoetylo-) - 4,4-dwufenylo- -l,3-oksatiolanon-5, wolna zasada — olej, chloror 2o wodorek — temperatura topnienia 161—166°C. i) 2 - (p-N-piperycTyloetylo-) - 4,4-dwufenylo - 1,3- oksatiolanon-5, wolna zasada ma konsystencje oleju k) 2 - (p-N-dwuetyloaminoetylo-) - 4 - fenylo-4-(p- 25 -metoksyfenylo-)-l,3-dioksolanon-5, wolna zasada — olej, chlorowodorek — temperatura topnienia 163^165°C.Wyzej przytoczone zwiazki odznaczaja sie inten¬ sywna absorpcja grupy karbonilowej w analizie 3Q widmowej w zakresie podczerwieni. Absorpcja ta wystepuje przy pochodnych kwasu dwufenylogli¬ kolowego przy dlugosci 1800 cm-1, a przy pochod¬ nych kwasu dwufenylotioglikolowego przy dlugosci 1780 cm-1. Wlasciwosc ta sluzy dla charakteryzacji oe 35 tej klasy zwiazków zarówno pod wzgledem ja¬ kosciowym, jak równiez do ich oznaczania ilos¬ ciowego. PL PL

Claims (6)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych dwuoksolanów, oksatiolanów, dwutiolanów i ich soli o ogólnym wzorze 1, w którym Ri i Rg oznaczaja jednakowe 40 lub rózne rodniki fenylowe, alkilowe lub cyklo- alkilowe, ewentualnie a podstawione, zwlaszcza rodnikami alkilowymi lub alkoksylowymi, R ozna¬ cza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—4 ato¬ mach wegla, przy czym oba podstawniki R sa jed¬ nakowe lub rózne, n oznacza liczbe 1—4, X ozna¬ cza atom tlenu lub siarki zas A oznacza atom chlorowca lub grupe o wzorze ogólnym 2, 3 lub 4, w których to wzorach R4 i* R5 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru lub rodniki alki¬ lowe zawierajace do 8 atomów wegla lub R4 i R5 tworza razem z azotem pierscien heterocykliczny, znamienny tym, ze kwas o ogólnym wzorze 5, w którym Rj i R2 i X maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzo¬ rze 6, w którym R, n i A maja wyzej podane znav czenie, a B oznacza grupe dwuchlorowcometyleno- wa lub grupe aldehydowa albo jej pochodne, zwlaszcza pochodna acetalowa, tioacetalowa lub zwiazek addycyjny z kwasnym siarczynem, po czym powstaly produkt o wzorze 1, w przypadku gdy A oznacza atom chlorowca, ewentualnie pod¬ daje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 7, 8 lub 9 w których to wzorach R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, a D oznacza atom wodoru lub metalu alkalicznego i otrzymany zwiazek o wzorze 1 prze¬ prowadza sie ewentualnie w sól dzialajac nan kwasem.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci kwasu.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, 2, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku organicz¬ nym, zwlaszcza w lodowatym kwasie octowym.

4., Sposób wedlug zastrz. 1—3, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze 0—130°C.

5. Sposób wedlug zastrz. 1—4, znamienny tym, ze jako zwiazek o wzorze 5 stosuje sie kwas dwu- fenyloglikolowy, kwas szesciowodorodwufenylogli- kolowy lub kwas dwunastowodorodwufenylogliko- lowy lub kwas dwufenylotioglikolowy.

6. Sposób wedlug zastrz. 1—5, znamienny tym, ze jako zwiazek o ogólnym wzorze 6 stosuje sie aldehyd P-N-dwumetylo- lub aldehyd P-N-dwu- etylopropionowy w postaci acetylu dwuetylowego.KI. 12 q, 24 61681 MKP C 07 d, 89/04 xxx Wzór t H [c(R;2]n-A N Ri R5 Wzór 2 S—R4 M\ C XH X^ C XH Wzór 5 B-[c(R)2]n-A D—N Wzór 6 N». Wtór ^ WCwr 7 D—S —R4 Wzór 4 Wzór 8 d-p: Wzór 9 CfiH 6M5\ ,SK CfiH 6n5 XOOH W7Ó" » PZG w Pat., zam. 1277-70, nakl. 230 egz. PL PL