Pierwszenstwo: 11.VI.1966 Wegry Opublikowano: 31.111.1970 59595 KI. 12 p, 1/01 MKP C 07 d H UKD Wspóltwórcy wynalazku: Pal Benko, Laszlo Pallos, Ferenc Ordógh, Julianna Rosdy Wlasciciel patentu: Egyesult Gyógyszer-es Tapszergyar, Budapeszt (Wegry) Sposób wytwarzania nowych pirydylo- lub pirydyloalkiloformamidyn i Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania no¬ wych chemoterapeutycznie czynnych pochodnych formamidyny.Chemia amidyn wykazala w ostatnich 30 latach nadzwyczaj szybki rozwój, co znalazlo swój wy- 5 raz w literaturze, na przyklad Chem. Rev. 1944, 351; Houben-Weyl: Sauerstoffverbindungen III, 702, G. Thieme Verl. Stuttgart, 1952.Zwiazki te stosuje sie w szerokim zakresie zwlaszcza jakq pólprodukty w syntezie organicz- 10 nej.W celu wytworzenia róznych formamidyn, któ¬ re zajmuja szczególnie wazna pozycje w grupie amidyn, stosowano dotychczas przewaznie synteze stosujac dwuarylosulfony jako zwiazki wyjsciowe 15 (opisy patentowe St. Zjedn. Am. nr nr 3073851, 3153033, 3133078, 3184482).Symetrycznie podstawione formamidyny otrzy¬ muje sie takze przez reakcje heterocyklicznych amin lub ich pochodnych z estrami kwasu orto- 20 mrówkowego (por. J, Pharm. Soc. Japan, 74,135, 1954). W opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 3117831 na przyklad podano caly szereg chwasto¬ bójczych N-arylo- lub N-(2-pirydylo)-N'-alkilo- -formamidyn wytworzonych z odpowiednich for- 25 mimino eterów przez reakcje z odpowiednimi ami¬ nami.Opisano ponadto podstawione fenyloalkilo-for- mamidyny o dzialaniu przeciwrobaczycowym (opis patentowy NRF nr 1172031). 30 Wedlug wynalazku otrzymuje sie nowe podsta¬ wione N-pirydylo- lub N-pirydyloalkilo-formami- dyny o wzorze ogólnym 1, w którym R1 i R2 moga byc takie same lub rózne i oznaczaja atom wo¬ doru, chlorowca lub grupy alkilowe, alkoksylowe lub nitrowe, R3 oznacza atom wodoru, R4 oznacza jednopierscieniowy rodnik arylowy niepodstawio- ny lub podstawiony nizszymi grupami alkoksylo- wymi, nitrowymi, trójchlorowcometylowymi lub atomami chlorowca, niepodstawiony dwupierscie- niowy rodnik arylowy, grupe cykloalkilowa o 4—7 atomach weglaj, nizsza grupe mono- lub dwualki- loaminoalkilowa lub grupe hydroksylowa, ponad¬ to R3 i R4 lacznie z atomem azotu tworza 5—7 czlonowy heterocykliczny pierscien zawierajacy ewentualnie jako drugi heteroatom atom tlenu lub azotu i podstawiony ewentualnie nizsza grupa al¬ kilowa, a n oznacza liczbe calkowita 0—3.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie rów¬ niez sole i czwartorzedowe pochodne amoniowe zwiazków o wzorze 1.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze formiminoeter o wzorze ogólnym 2, w którym R1, R2 i n maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza nizsza grupe alkilowa, korzystnie grupe metylowa lub etylowa, poddaje sie reakcji z amina o wzo¬ rze 3, w którym R3 i R4 maja wyzej podane zna¬ czenie, po czym otrzymany produkt przeprowadza sie ewentualnie w farmaceutycznie dopuszczalna 5959559595 U sól z kwasem nieorganicznym lub organicznym albo w czwartorzedowa pochodna amoniowa.Formiminoetery o wzorze ogólnym 2, stosowane jako produkty wyjsciowe wytwarza sie przez re¬ akcje odpowiednio podstawionej pirydyloalkiloami- ny z estrem alkilowym kwasu ortomrówkowego, prowadzona w rozpuszczalniku polarnym przy sto¬ sowaniu 1—5 molowego nadmiaru estru kwasu ortomrówkowego.Reakcje formiminoeterów o wzorze ogólnym 2 z, aminami o wzorze ogólnym 3 prowadzi sie w srodowisku polarnych lub niepelarnych rozpusz¬ czalników, a w pewnych przypadkach takze bez rozpuszczalnika w temperaturze 20°C—200°C, ko¬ rzystnie w temperaturze wrzenia mieszaniny reak¬ cyjnej.Skladniki reakcji stosuje sie w równowaznych molowo ilosciach, lecz w niektórych przypadkach korzystnie stosuje sie niewielki nadmiar aminy o wzorze 3. Otrzymany produkt o wzorze ogól¬ nym 1, w zaleznosci od jego stanu skupienia, oczyszcza sie przez destylacje, zwlaszcza frakcjo¬ nowana destylacje prózniowa, a w przypadku zwiazków stalych oczyszcza sie przez krystaliza¬ cje.N^-podstawione formamidyny o wzorze ogól- %nym 1, ich sole lub czwartorzedowe pochodne amoniowe mozna przerabiac w srodki lecznicze same lub w polaczeniu z innymi, biologicznie czynnymi i/lub podnoszacymi aktywnosc zwykle stosowanymi w farmacji substancjami nosniko¬ wymi i pomocniczymi.Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wyna¬ lazku wykazuja nie tylko dzialanie przeciwroba- czycowe, lecz równiez wykazuja w próbach mi¬ krobiologicznych aktywnosc przeciwko niektórym bakteriom i grzybom juz w bardzo malych steze¬ niach. Szczególnie korzystne wyniki uzyskano w próbach przeprowadzonych z Candida pulcherrima, C. utilis, Proteus vulgaris i Staphylococcus aureus Duncan 1, przy czymz minimalne stezenia hamu¬ jace rozwój sa czesto korzystniejsze od minimal¬ nych stezen najaktywniejszych antybiotyków lub znanych bakteriostatycznych i bakteriobójczych preparatów. Dzialanie przeciwrobaczycowe zbada¬ no glównie na robakach oblych (pierscienice), jak Tubifeux rivularium i Enchytraeus albidus.Wiekszosc nowych zwiazków wykazala wyzsza aktywnosc od dzialania' znanych i stosowanych srodków przeciwrobaczycowych: 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Sposób wedlug wynalazku objasniono blizej w przytoczonych przykladach, które jednak nie ogra¬ niczaja zakresu wynalazku. W tabeli podano zbior¬ czo wazniejsze zwiazki wytworzone ponizej opi¬ sanymi sposobami, ich stale fizyczne oraz zasto¬ sowany do ich wytwarzania sposób.Przyklad I. 21 g (0,2 mole) 3-pikoliloaminy rozpuszczono w 50 ml absolutnego benzenu i roz¬ twór zadano w ciagu 20 minut 32,8 g (0,2 mole) eteru N-(3-pikolilo)-formiminoetylowego. Miesza¬ nine reakcyjna ogrzewano w ciagu pól godziny pod chlodnica zwrotna, nastepnie ochlodzono, potrakto¬ wano weglem aktywnym, przesaczono i zadano kroplami 0,6 mola etanolowego roztworu kwasu solnego. Otrzymany trójchlorowodorek N,N'-bis- -(3-pikolilo)-formamidyny oddzielono przez sacze¬ nie. Temperatura topnienia 220—221°C. Wydajnosc: 87,5%.Przyklad II. 13,6 g (0,1 mola) eteru N-(3- -pirydylo)-formiminometylowego ogrzano do tem¬ peratury 40°C nastepnie zadano 9,4 g (0,1 mola) 2-aminopirydyny i temperature mieszaniny pod¬ niesiono stopniowo do 95°C przy jednoczesnym oddestylowaniu tworzacego sie metanolu. Otrzy¬ many w postaci stopu produkt zadano nastepnie n-heksanem, ochlodzono, a otrzymana N-(3-piry- dylo)-N'-(2-pirydylo)-formamidyne odsaczono. Tem¬ peratura topnienia 93—94°C. Wydajnosc: 93,2%.Przyklad III. 9,62 g (0,0522 mola) eteru N-(5-chloro-2-pirydylo)-formiminoetylowego i 6,1 g (0,0424 mola) 2-dwuetyloaminoetyloaminy rozpusz¬ czono w 30 ml bezwodnego dwuchloroetanu, mie¬ szanine ogrzewano w ciagu 3 godzin pod chlodni¬ ca zwrotna, nastepnie poddano frakcjonowanej destylacji. Otrzymana N-(5-chloro-2-pirydylo)-N'- -dwuetyloaminoetylo-formamidyna wrze pod cis¬ nieniem 0,2 tora w temperaturze 136—146°C. Wy¬ dajnosc: 85,5%.Przyklad IV. 21,9 g (0,1 mola) eteru N- -(3,5-dwuchloro-2-pirydylo -formaminoetylowego i 17,35 g (0,1 mola) 2-amino-3-chloro-5-nitropirydyny rozpuszczono w 100 ml ksylenu i ogrzewano w cia¬ gu 4 godzin pod chlodnica zwrotna. Po obróbce weglem aktywnym mieszanine przesaczono i otrzy¬ mana N-(3,5-dwuchloro-2-pirydylo)-N'-(3-chloro-5- - nitro-2-pirydylo)-formamidyne wykrystalizowano przez schlodzenie. Temperatura topnienia 163— 170°C. Wydajnosc: 54,3%.Powyzszymi sposobami wytworzono nizej podane zwiazki: Zwiazek N,N'-bis-(5-chloro-2-pirydylo)-formamidyna N,N'-bis-(2-pikolilo)-formamidyna HC1 N,N'-bis-(3-nitro-5-chloro-2-pirydylo)-formamidyna N,N'-bis-(5-nitro-2-pirydylo)-formamidyna HCI N,N'-bis-(3,5-dwuchloro-2-pirydylo)-formamidyna N,N'-bis-(6-amino-2-pirydylo)-formamidyna N-(2-chloro-3-pirydylo)-N'-(a-naftylo)-formamidyna N-(2-pirydylo)-N'-(p-chlorofenylo)-formamidyna N-(2-pirydylo)-N'-(p-chlorofenylo)-formamidyna Sposób opisany w przy¬ kladzie IV • I IV I IV IV IV IV IV Temperatura topnienia °C 193—175 208^210 190—171 196-200 213—214 263-265 154-155 154—155 147—148 Temperatura wrzenia/ton — — — — — — — — —59595 Zwiazek N-(5-chloro-2-pirydylo)-N/-(3,5-dwuchloro-2-pirydylo)-formamidyna N-(5-chloro-2-pirydylo)-N/-m-trójfluorometylofenylo)-formamidyna N-(3-pirydylo)-morfolinylo-(l)-azometyna N-(2-pirydylo)-N'-(2-chloro-3-pirydylo)-formamidyna N-(3-pirydylo)-N'-(4-pirydylo)-formamidyna N-(3-pirydylo)-N'-(5-bromo-2-pirydylo)-formamidyna N-(2-pirydylo)-N'-(6-amino-2-pirydylo)-formamidyna N-(2-pirydylo)-N'-(5-nitro-2-pirydylo)-formamidyna K-(3-pirydylo)-N'-(3-nitro-5-chloro-2-pirydylo)-formamidyna N-(2-pirydylo)-N'-(2-pikolilo)-formamidyna N-(5-chloro-2-pirydylo)-N'-(3-pikolilo)-formamidyna N-(3-chloro-5-nitro-2-pirydylo)-N/-(o-chlorofenylo)-formamidyna l^-(2-pirydylo)-N'-(3,5-dwuchloro-2-pirydylo)-formamidyna N-(3-pirydylo)-N'-(/?-naftylo)-formamidyna N-(3-pirydylo)-N/-(2-dwuetyloaminoetylo)-formamidyna U- (3-pirydylo)-N'-(cykloheksylo)-formamidyna N-(3-pirydylo)-N'-(a-naftylo)-formamidyna N,N'-bis-(2-pirydylo)-formamidyna ^,N'-bis-(3-nitro-2-pirydylo)-formamidyna N,N'-bis-(5-bromo-2-pirydylo)-formamidyna N,N'-bis-(5-jodo-2-pirydylo)-formamidyna N,N'-bis-(3,5-dwubromo-2-pirydylo)-formamidyna N,N'-bis-(2-metoksy-5-pirydylo)-formamidyna N,N'-bis-(2-chloro-5-pirydylo)-formamidyna N-(3-pirydylo)-l-(l'-metylo-4'-piperazynylo)-azometyna N-(5-nitro-2-pirydylo)-N'-hydroksyformamidyna sposób opisany w przy¬ kladzie IV IV III IV IV IV IV IV II II II IV IV III III III IV IV IV IV IV IV II IV III IV Temperatura topnienia ° C 241—242 177—176 — 142—146 146-150 166-169 247—249 298—300 — 35- 37 100—102 199 200 203—205 — — 116—117 164—167 202—205 147-148 180—181 200—202 225—227 120—121 190—191 — 184—188 Temperatura wrzenia/ton • — — 154-156/1 — — — — 125/0,15 110-115/0,05 160-165/02 ' 137-139/0,2 PL PL