PL59594B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: 25.Y.1966 Wegry Opublikowano: 5.Y.1970 59594 KI. 12 o, 22 MKP C07c UKO ^e[oo Wspóltwórcy wynalazku: dr Laszlo Pallos, mgr inz. Pal Benkó, dr Fe¬ renc Órdógh, dr Julianna Rosdy Wlasciciel patentu: Egyesiilt Gyógyszer — es Tapszergyar, Budapeszt (Wegry) Sposób wytwarzania nowych naftyloformamidyn i czterowodoronaftyloformamidyn Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych naftyloformamidyn i czterowo¬ doronaftyloformamidyn, wzglednie ich soli i czwar¬ torzedowych zwiazków amoniowych wykazujacych dzialanie przeciw robakom oraz dzialanie bakterio¬ bójcze.Niektóre zwiazki z grupy naftyaoformamidj^n byly juz opisane w literaturze, na przyklad N,N'-dwu(a i ^-,naftyilo)^formamidyna (J. Pharm. Soc. Japan, 74, 135 (H954); Am. Ohem. J. 13,516 (1891); J. Am.Obem. Soc. 31, 1148 (1909); Angew. Chem. 1963, 825, itd./. N,N'-dwumetylo-N'-l-naftylofprmamidyna J. Prakt. Chem., 13, 265 (1961); Chem. Ber., 92, 887, (1959); jak i N4)enzhydrylo-[N'-2-naftylof.ormami- dyna (J. Chem. Soc. 1935, 1219). Zwiazki dwunafty¬ loformamidynowe znajduja zastosowanie jako sta¬ bilizatory niektórych mieszanin nienasyconych po¬ liestrów i styrenów (opis patentowy Stanów Zjed¬ noczonych Ameryki inr a84j641!l). Ponadto, sa to cenne produkty przejsciowe i moga byc wszech¬ stronnie wykorzystane w syntezach organicznych.Badania nad spasdbem wytwarzania symetrycznie podstawionych N-pirydyloalkiloformamiidyn i N- naftylo- luib czterowodoronaftyloformamidyn byly przedmiotem wczesniejszych prac. Zwiazki tego ro¬ dzaju otrzymuje sie na przyklad na drodze reakcji ortomrówczanów z odpowiednimi naftyloaminami, w ilosciach równowaznych (J. A. Chem. Soc, 31, 1148, (19'09), jak i przez reakcje izocyjanków naf- tylu z dwualkiiloformamiidami (J. Prakt. Chem. 13, 15 25 265 (1961)). N-naftylo-N,N'-dwumetyloformamidy- ny mozna równiez otrzymac na drodze reakcji od¬ powiedniej naftyloaminy z mieszanina, skladajaca sie z dwumetyloformamidu i tlenochlorku fosforu (Chem. Ber. 92,837 (1959)). Znana jest równiez syn¬ teza N,;N'-dwun,aftyloformamiidyny, oparta na reak¬ cji, zachodzacej pomiedzy eterem naftyloformimi- nometylowym i a-naftyloamina (Am. Chem. J. 13, 516 (18911)). Ta ostatnia synteza byla wyjsciowa dla niniejszego projektu i zostala dalej opracowana w celu wytwarzania nowych, dotychczas nieznanych zwiazków naftylo- lub czterowodoronaftylofo.rma- midynowych.Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania zwiazków o ogólnym wzorze 1, w którym o»ba wia¬ zania oznaczone liniami przerywanymi moga byc nienasycone (pochodne naftalenu), albo nasycone (pochodne czterowodoronaftalenu) i w którymi R1 oznacza atom wodoru, chloru, grupe hydroksylowa lub sulfonowa, a R2 oraz R8 oznaczaja dwa jedna¬ kowe albo rózne podstawniki, takie jak atom wo¬ doru, rodnik alkilowy o 2^12 atomach wegla, gru¬ pa dwualkiloaminoalkilowa lub cykloalkiiowa, przy czym ewentualnie rodniki alkilowe R2 i R3, pola¬ czone ze soba i z atomem azotu, jak równiez ewen¬ tualnie z dodatkowym heteroatomem, tworza pier¬ scien heterocykliczny, albo jeden z symboli R2 i R3 oznacza rodnik fenylowy luib aralkilowy, ewentual¬ nie podstawiony, najwyzej przez dwa jednakowe luib rózne, zawierajace 1—6 atomów wegla, rodni- 5959459594 ¦:«L7rr 3 ki alkilowe, atomy chlorowca, grupy nitrowe, gru¬ py alkoksylowe zawierajace 1—6 atomów wegla albo przez grupy trójohlorowcometylowe lub jeden z symboli R2 i Ra oznacza 5—7 czlonowy rodnik heterocykliczny, zawierajacy jeden lub dwa hete¬ roatomy.Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 otrzymuje sie w ten sposób, ze eter N-naftylo- albo N-czte- rowodioronaftyloformiminowy o ogólnym wzorze 2, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie, a R4 oznacza nizszy rodnik alkilowy, korzystnie rodnik metylowy lub etylowy, poddaje sie reakcji z amina 0 ogólnym wzorze 3, w którym R2 oraz R8 maja wyzej podane znaczenie.Reakcje prowadzi sie zarówno w polarnych, jak i niepolarnych rozpuszczalnikach, w niektórych przypadkach równiez bez rozpuszczalnika, w tem¬ peraturze 15°—2O0°C, korzystnie w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej. W niektórych przy¬ padkach niewielki nadmiar aminy o ogólnym wzo¬ rze 3 wplywa korzystnie na wydajnosc. Na ogól jednak skladniki reakcyjne stosuje sie w ilosciach równowaznikowych. Otrzymana formamidyne o ogólnym wzorze 1, w zaleznosci od stanu skupie¬ nia, oczyszcza sie albo przez przekrystalizowanie, albo przez frakcjonowaina destylacje prózniowa.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 przeprowadza sie w sole z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi, majace zastosowanie w lecznictwie. .Podobnie przy¬ datne dla celów leczniczych moga byc równiez ich czwartorzedowe pochodne, które otrzymuje sie przez reakcje trzeciorzedowych zasad z nizszymi halo¬ genkami alkilowymi.Zwiazki N-naftylo- lub, N-czterowodoronaftylo- formamidynowe wytwarzanie sposobem wedlug wy¬ nalazku wykazuja wyjatkowe dzialanie przeciw ro¬ bakom, co zostalo udowodnione w badaniach prze¬ prowadzonych na pierscienicach Tubdfex rivularium i Enchytraens albiduis. Niektóre sposród pochod¬ nych, zwlaszcza te, które posiadaja dluzsze lancu¬ chy alkilowe albo cykloalkilowe, wykazuja równiez silne dzialanie bakteriobójcze i grzybobójcze. Ba¬ dania porównawcze wykazaly, ze zwiazki o wzorze 1 przewyzszaja dzialanie bakteriobójcze lub grzy¬ bobójcze takich zwiazków jak chloramfenikol i 2- metylo-i5,,7-dwuchloro-8-hydroksychijnolina. Sposób wedlug wynalazku objasniono w podanych poni¬ zej przykladach.Przyklad I. Do kolby zaopatrzonej w miesza¬ dlo i chlodnice zwrotna wprowadza sie 19,5 g (0,1 mola) eteru N-/a-naftylo/-formimino-etylowego i roztwór skladajacy sie z 12,7 g (0,1 mola) p-chloro- aniliny w 200 ml bezwodnego toluenu. Otrzymany roztwór gotuje sie pod chlodnica zwrotna w czasie 6 godzin, stale mieszajac. Nastepnie zadaje sie we¬ glem aktywowanym, przesacza i rozpuszczalnik oddestylówuje pod próznia. Otrzymana pozostalosc w postaci oleistego produktu zaszczepia sie i kry¬ stalizuje. Surowy produkt mozna nastepnie prze- krystalizowac z etanolu. Otrzymana N-(a-naftylo)- -N'-/p-cMorofenylo/-formamidyna posiada tempera¬ ture1'^ 145—146°C. Chlorowodorek jej wy¬ twarza sie w roztworze etanolowym za pomoca gazowego chlorowodoru. Temperatura topnienia wy- 10 20 25 30 35 40 45 50 55 65 4 * nosi 228—280°C. Wyniki analizy: C17HUC1^NA (317,19) wyliczone: N 8,83% Cl 22,4e/o; otrzymane: N8,95% Cl 22,55%.Przyklad II. 4,98 g (0,025 mola) eteru N-(/?- naiftylo)-formiminoetylowegio i 3,19 g (0,0251 mola) cyklooktyloaminy rozpuszcza sie w 50 ml albsolut- nego toluenu. Roztwór ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin, nastepnie traktuje weglem aktywowanym i przesacza na go¬ raco. Otrzymany roztwór koloru bladozóltego wkrapla sie do etynolowego roztworu kwasu sol¬ nego, równoczesnie chlodzac lodowata woda. Po zakonczeniu reakcji odparowuje sie mieszanine pod próznia do suchosci. Surowy chlorowodorek N-(^- naftyloJ-^N^yklooktyloforniamidyny rozpuszcza sie w goracym etanolu, dodaje octanu etylu i ochladza, mieszajac od czasu do czasu. Otrzymany czysty chlorowodorek odsacza sie i suszy. Temperaturatop¬ nienia wynosi 151—152QC.Wyniki analizy: C19H2501N2 (316,87) wyliczone: N8,82% Cl ll"l,2*/o; otrzymane: N 9,'10*Vo Cl 11,0%.Przyklad III. 5e (0,027 mola) eteru N-(a-naf- tylo)-formiiminometyloweigo i 2,29 g (0,027 mola) piperydyiny rozpuszcza sie w 40 ml toluenu. Roz¬ twór utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 3 godzin pod chlodnica zwrotna. Nastepnie na cieplo zadaje sie weglem aktywowanym i przesacza. Roz¬ puszczalnik z kolei oddestylówuje pod próznia i otrzymana pozostalosc oleista odstawia do lodów¬ ki. W ciagu nocy wykrystalizowuje N-(a-naftylo)- N'-piperydylo-l-formamidyna o temperaturze top¬ nienia 54—5i5°C.Wyniki analizy: C16H18N2 (238,32) wyliczane: N (111,75% otrzymane: N 11,55%.Przyklad IV. 10 g (0,054 mola) eteru N-(a- naftylo)-formiminometylowego i 7,0 g (0,0542 mola) oktyloaminy rozpuszcza sie w 120 ml bezwodnego benzenu. Mieszanine utrzymuje sie w stanie wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4,5 godzin. Na- . stepnie traktuje sie na goraco weglem aktywowa¬ nym i przesacza. Po oddestylowaniu rozpuszczalni¬ ka pozostaje zielonkawy olej, który podczas chlo¬ dzenia szybko krystalizuje. Otrzymana N-(a-nafty¬ lo)-N'-oktyloformamidyna ma temperature topnie¬ nia 52—53°C.Wyniki analizy: C19H2„N2 (282,42) wyliczone: N 9,89% otrzymane: N 9,74%.Przyklad V. 4,98 g (0,026 mola) eteru N-(^- naftylo)-formiminoety!lowego i 2,5 g (0,0252 mola) szesciometylenoiTniny rozpuszcza sie w 50 ml abso¬ lutnego toluenu. Dalsze czynnosci wykonuje sie jak podano w przykladzie IV. Otrzymuje sie N-(/?-naf- 1ylo)-szesciotmetylenoiimino-azometyne o tempera¬ turze wrzenia 180^1fó2°C .ponizej cisnienia 0,2 tora.Wyniki analizy: C17H20N2 (1252,35) wyliczono: N !lil,l°/o otrzymano: N 11,0%.Przyklad VI. 4,98 g (0,025 mola) eteru N-(0- naftylo)-toiindminoetylowego rozpuszcza sie w 70 ml •* -'•.<;¦59594 dioksanu i poddaje reakcji z 2,79 g (0,252 mola) benzyloamdiny. Z otrzymana mieszanina reakcyjna postepuje sie jak podano w przykladzie III. Otrzy¬ muje sie N-^-naiftyloJ^N^benzyloformamidyne o temperaturze topnienia 141—142°C.Wyniki analizy: C18H19N2 (250,33) wyliczono: N 10,75% otrzymano: N 10,86% Przyklad VII. 10 g (0,054 mola) eteru N-(a- naftylo)-fonniminometyloweigo i 5y24 g (0,054) fur- furyloaminy rozpuszcza sie w 40 ml absolutnego ksylenu. Roztwór utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin. Nastepnie zadaje sie weglem aktywowanym i przesacza na goraco. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc poddaje sie frakcjonowanej destylacji. Otrzymana N-(a-naftylo) -N'-ifurfuryloformamidyna wrze pod cisnieniem po- zej 0,4 tor w temperaturze 124—126°C.Wyniki analizy: C^H^NgO (260,32) wyliczono: N 11,22% otrzymano: N 10,63%.Przyklad VIII. 10g (0,0502 mola) eteru N-(a- naftylo)-formiminoetylowego w 100 ml absolutnego toluenu poddaje sie reakcji z 5,82 g (0,0505 mola) heptyloaminy wedlug sposobu podanego w przykla¬ dzie II. Otrzymuje sie chlorowodorek N-(a-naftylo)- N'-heptyloformamidynowy o temperaturze topnie¬ nia 278—280°C.Wyniki analizy: C18H25CIN2 (304,86) wyliczono: N 9,18% Cl 11,63% otrzymano: N 9,26% Cl 11,55% Przyklad IX. 4,08 g (0,025 mola) eteru N-(a- naftyloMormiminoetylowego w 70 ml absolutnego toluenu poddaje sie reakcji z 3,29 g (0,0253 mola) 3-dwuetyloarnLnopropyloaminy w sposób podany w przykladzie II. Otrzymuje sie dwuchlorowodorek N-(a-naftylo) -N'- 3-dwuetyloaminopropyloformam:- dymy o temperaturze topnienia 280°C—282°C.Wyniki analizy: C18H27C12N3 (356,33) wyMozono: Cl 19,9% otrzymano: Cl 19,62% Przyklad X. 10 g (0,054 mola) eteru N-(a-naf- tylo)-formimTnometylowego i 6,70 g (0,0544 mola) p-anizydyny utrzymuje sie w stanie wrzenia w cza¬ sie 3 godzin w absolutnym benzenie. Z mieszanina reakcyjna postepuje sie dalej jak podano w przy¬ kladzie IV. Otrzymuje sie N-(a-,naftylo)-1N,-p-anizy- loformamidyne o temperaturze topnienia 163—165°C.Wyniki analizy: C18HieN^0 (276,33) wyliczono: N 10,02% otrzymano: N 9,98% Przyklad XI. Mieszanine o skladzie: 5 g (0,027 mola) eteru N-(a-naftylo)-foiimiminometylo- wego, 4,34 g (0,027 mola) trójfluorku m-aminoben- zylidynu i 40 ml absolutnego toluenu podaje sie reakcji jak podano w przykladzie IV. Otrzymana N-(a-naftylo)-'N'-ni-trójfluorometylofenyloformami- dyne mozna oczyscic przez przekrystalizowanie z etanolu. Temperatura topnienia produktu wynosi 10 15 20 30 35 40 50 65 190^192°C.Wyniki analizy: C18H18F^Nf (314,30) wyliczono: F 18,115% N 8,32% otrzymano: F 18!% N 9,00% Przyklad. XII. 4,06 g (0,02 mola) eteru NH(5,6,7,8-czterowodoro-annairtylLo) -formiiminoetylto- wego poddaje sie reakcji z 1,88 g (0,02 mola) 3- -aminopirydyny wedlug sposobu podanego w przy¬ kladzie IV. Otrzymuje sie N-(!5^6,7,8-czterowodoro- -a^naft^JnN^npijrydyilofoiTmamidyne o temperatu¬ rze topnienia li28-HiaO°C.Wyniki analizy: .C16H17N, (251*34) wyliczono: N 16,75% otrzymano: N 16,60% Przyklad XIII. 10 g (0,0502 mola) eteru N-(^-naftylo)-&iTOQjminoerylowego poddaje sie re¬ akcji z 5 g (0,0503 mola) cyklohekisyloaminy wedlug sposobu podanego w przyikladzie IV. Otrzymuje sie N-^nnaiftyloJ-iN^ykloheksyloifoiinamidyne o temperaturze topnienia 130—132°C.Wyniki analizy: C^H^N* (252,35) wyliczono: N 11,1% otrzymano: N 10,95% Przyklad XIV. 5,9 g (0,02 mola) eteru [2-hydroksy^l-sulitonatftylo- (11)]-formiminoetylowego i 2,32 g (0,02 mola) 2Hdwuetyloaminoetyloajmny utrzymuje sde w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w czasie 5 godzin stale mieszajac z 50 ml absolutnego ksylenu. Po zakonczeniu reakcji od¬ sacza sie otrzymana N-(2-hydroksy-4-sulfonaftylo- -1)-N-2,-dwuetyloaminoetyMormamidyne. Produkt przerabia sie znanym sposobem. Temperatura top¬ nienia wynosi 124—il,26°C.Wyniki analizy: C17H2iNs04S (365,46) wyliczono: N 11,53% S 8,77% otrzymano: N 11,88% S 8,79% Przyklad XV. 5 g (0,027 mola) eteru N- -(a-nafty1lo)-forniiniinometylowego poddaje sie re¬ akcji z 3,27 g (0,027 mola) a-fenyloetyloaminy w ab¬ solutnym toluenie, jak podano w przykladzie II.Otrzymany chlorowodorek N-(a-naftylo)- loetyloformamiidyny ma temperature topnienia 174^17I5°C.Wyniki analizy: C19HlflClH2 (310,82) wyliczono: N 9,03% otrzymano: N 9,13% Przyklad XVI. 11,25 g (0,05 mola) eteru N-(a-naftylo)-formiminobutylowego i 6,10 g (0,0503 mola) N-etyloaniliny rozpuszcza sie w 50 ml dwu- chloroetanu i przeraibia dalej wedlug sposobu po¬ danego w przykladzie IV. Otrzymuje sie N-(a-naf- tylo)^N,-etylo-N,-fenylo£ormamidyne o temperatu¬ rze topnienia 186—187°C.Wymiki analizy: C19H18N2 (274,35) wyliczono: N 10,02% otrzymano: N 10,56% Przyklad XVII. 10 g (0,054 mola) eteru N- -(a-naf1^o)-farnii!monametylowego utrzymuje sie w stanie wrzenia w 120 ml absolutnego dwuchlo-59594 roetanu z 3,97 g (0,06 mola) pirolu w przeciagu a godain, równoczesnie oddestylowujac metanol wywiazujacy sie z mieszaniny reakcyjnej. Koniec reakcji zaznacza sie iloscia oddestylowanego meta¬ nolu, odpowiadajaca teoretycznej. Z kolei produkt reakcji poddaje frakcjonowanej destylacji. Otrzy¬ muje sie N-(aHnaf^o)npiiry'lo-il-azonietyne o tem¬ peraturze wrzenia lli3i—115°C pod cisnieniem 2 tor.Wyniki analizy: C^H^Ng (220,27) wyfticzono: N l,2,73°/o otrzymano: N 12,0% Przyklad XVIII. 31,14 g (0,il mola) eteru N-(^-narlylo)-iformTminodecylowego i 9,-81 g (0,1 mola) 3-metylopiperydyny poddaje sie reakcji w absolutnym toluenie wedlug sposobu podanego w przykladzie II. Nastepnie oddestylowuje sie z mie¬ szaniny reakcyjnej rozpuszczalnik i otrzymany su¬ rowy produkt poddaje frakcjonowanej destylacji.Otrzymuje sie N- (/?-eaftylo)-3-metylopiperydylo- (1) - -azomeryne 6 temperaturze wrzenia 175—178°C pod cisnieniem 0,2 tor.Wyniki analizy: C17H19N2 . (251,34) wyliczono: N 11,15% otrzymano: N lll,04°/o Przyklad XIX. 13,05 g (0,05 mola) eteru N-(^-naftylo)-formiinino(benzylowego i 4,3 g (0,05 mola) piperazyny ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w aibsolutnym dwuchloroetanie.Mieszanine reakcyjna zadaje sie weglem aktywo¬ wanym i na goraco przesacza. Po ochlodzeniu kry¬ stalizuje z»mieszaniny reakcyjnej N-'(/?-naftylo)-pi- perazynylo-1-azometyna. Odsaczony produkt suszy sie. Temperatura topnienia wynosi 170—173°C.Wyniki analizy: C15H17N3 (239,33) wyliczono: N 17,52% otrzymano: N 17,03°/o. PL PL

Claims (1)

1.