PL59589B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo; Opublikowano; 5.Y.1970 59589 KI. 12 o, 25 MKP C07* UKD d 64|cfi Wlasciciel patentu: Rhóne — Póulenc S. A., Paryz (Francja) Sposób wytwarzania pochodnych dwubenzo[a,d]cykloheptadienu i Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych dwufoenzo [a, d] cyklohepta- dieniu o wzorze ogólnymi 1, w którym R oznacza atom wodoru lufo rodnik alkilowy, hydroksy-alkilo¬ wy, hydroksyalkoksyalkilowy, alkenylowy, alkinylo- wy, fenylowy, fenyloalkilowy lub fenyloalkenylowy, w których pierscien fenylowy jest ewentualnie pod¬ stawiony jednym lufo kilkoma podstawnikami na¬ lezacymi do grupy skladajacej sie z atomów chlo¬ rowca i rodników alkilowego, alkoksylowego, ni¬ trowego, aminowego i trójfluorometylowego, X oznacza atom chlorowca lufo rodnik cyjanowy, trój- fluorometylowy, alkilowy, aUkokisylowy, alkilotio, alkanosiilfinylowy lub alkanosulfonylowy. Wymie¬ nione rodniki alkilowe i czesci alkilowe róznych innych rodników zawieraja li—5 atomów wegla.Rodniki alkenylowe lulb alkinylowe, a takze czesci alkenylowe rodników fenyloalkenylowych zawiera¬ ja 2—5 atomów wegla.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynala¬ zku mozna ewentualnie przeprowadzic w sole addy¬ cyjne z kwasami lufo w czwartorzedowe pochodne amoniowe.Sposobem wedlug wynalazku nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1 wytwarza sie przez dzialanie zdolnego do reakcji estru o wzorze ogólnym 2, w którym X ma znaczenie podane poprzednio, a Y oznacza reszte zdolnego do reakcji estru, taka jak atom chlorowca lub reszte estru siarkowego lufo sulfonowego (np. reszta metanosulfonyloksylowa 20 25 30 lufo p-tdluanosuilfonyioksyilowa), na piperazyne o wzorze ogólnym 3, w którym R ma znaczenie po¬ dane poprzednio.Korzystnie jest prowadzic reakcje w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak weglowo¬ dór aromatyczny korzystnie w temperaturze wrze¬ nia rozpuszczalnika i jako srodek kondensujacy stosowac nadmiar piperazyny o wzorze ogólnym 3.W przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze 1, w którym R ma wyzej podane znaczenie z tym, ze R nie oznacza ani atomu wodoru, ani tez rodnika fenylowego, ewentualnie podstawionego, zdolny, do reakcji ester o wzorze ogólnym Y-R\ w którym Y ma znaczenie podane poprzednio, a R' oznacza rodnik alkilowy, hydroksyalkilowy, hydroksyalko¬ ksyalkilowy, alkenylowy, alkinylowy, fenyloalkilo¬ wy, lufo fenyloalkenylowy, w których pierscien fe¬ nylowy moze byc ewentualnie podstawiony jednym lufo kilkoma podstawnikami nalezacymi do grupy skladajacej sie z atomów chlorowca i rodników alkilowego, alkoksylowego, nitrowego, aminowego i trójfluorometylowego, poddaje sie reakcji z 11- piperazynodwubenzo [a, d] cykloheptadienem o wzorze ogólnym 4, w którym X ma znaczenie poda¬ ne poprzednio.Korzystnie reakcje prowadzi sie w obojetnjTii roz¬ puszczalniku organicznym, takim jak etanol, najle¬ piej w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika i ja¬ ko srodek kondensujacy stosuje sie nadmiar zwiaz¬ ku o wzorze ogólnym 4. 59589 *59589 Zwiazki o wzorze ogólnym 2 sa produktami no¬ wymi i moga byc otrzymywane wedlug klasycz¬ nych metod wytwarzania reaktywnych estrów z od¬ powiednich alkoholi, a wiec w tym przypadku otrzymuje sie te estry z odpowiednich alkoholi o wzorze ogólnym 5, w którym X zostalo okreslone wyzej.Alkohole o wzorze ogólnym 5, które stanowia nowe zwiazki, mozna wytworzyc przez redukcje od¬ powiednich ketonów o wzorze ogólnym 6, w któ¬ rym X ma znaczenie podane poprzednio. Redukcje te mozna przeprowadzic wedlug klasycznych metod redukcji ketonów do alkoholi, a zwlaszcza przez uwodornienie katalityczne w obecnosci platyny Adams'a albo niklu Raney'a albo dzialaniem bo¬ rowodorku metalu alkalicznego.Stosowane do procesów redukcji ketony o wzo¬ rze ogólnym 6, w których X oznacza atom chlorow¬ ca lub rodnik alkilowy, alkoksylowy, alkilotio lulb CF8, wytwarza sie przez cyklizacje zwiazków o wzorze ogólnym 7, w którym Xx jest jednoznaczne z X. Cyklizacje te prowadzi sie korzystnie ogrze¬ wajac zwiazki o wzorze ogólnym 7, w obecnosci kwasu polifosforowego lub jego estrów, korzystnie w temperaturze zawartej miedzy 60—180°C.Zwiazki o wzorze ogólnym 7 mozna takze prze¬ prowadzic wedlug metod klasycznych w odpowied¬ nie chlorki kwasowe, a nastepnie te ostatnie pod¬ dac cyklizacji za pomoca reakcji Friedela-Craftsa, np. za pomoca chlorku glinowego w rozpuszczalni¬ ku takim, jak dwusiarczek wegla.Kwasy o wzorze ogólnym 7 mozna równiez wy¬ tworzyc przez estryfikacje kwasu o wzorze ogól¬ nym 8 za pomoca metanolu i nastepna redukcje otrzymanego estru do pochodnej o wzorze ogólnym 9, która z kolei traktuje sie reagentem halogenu- jacym w celu wytworzenia zwiazku o wzorze ogól¬ nym 10, w którym Xx ma znaczenie podane po¬ przednio, a Yt oznacza atom chlorowca, korzystnie chloru, a przez dzialanie cyjankiem metalu alkalicz¬ nego na zwiazek 10 otrzymuje sie zwiazek o wzo¬ rze ogólnym 11, który poddaje sie hydrolizie.Ketony o wzorze 6, w którym X oznacza rodnik cyjanowy, otrzymuje sie przez przeprowadzenie 2- halogeno-11-ketodwuibenzo [a, d] -cykloheptadienu w pochodna cyjanowa, stosujac znane metody przeksztalcania pochodnych chlorowcowych w po¬ chodne cyjanowe. W przypadku zas wytwarzania ketonów o wzorze 6, w którym X oznacza rodnik afflkanostilfiinylowy lub aikanosullfonylowy, utlenia sie odpowiedni zwiazek o wzorze 6 w którym X oznacza rodnik alkilotio.Wedlug innej odmiany sposobu wedlug wyna¬ lazku zwiazki o wzorze 1, w którym X oznacza rodnik alkanosulfinylowy lub aOkanosulfonylowy, wytwarza sie przez utlenienie zwiazku o wzorze 1, w którym X oznacza rodnik alkilotio, przy czym zwiazki o wzorze 1, w którym X oznacza rodnik aJkanosulfonylowy moga takze powstac w wyniku utleniania zwiazku o wzorze 1, w którym X ozna¬ cza rodnik alkanosudlinylowy. Utleniania te mozna przeprowadzic np. za pomoca wody utlenionej w srodowisku kwasu octowego.Nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna ewen¬ tualnie oczyscic za pomoca metod fizycznych (ta¬ kich jak destylacja, krystalizacja, chromatografia) lub chemicznych (jak tworzenie sofli, ich krystali¬ zacja i nastepny rozklad w srodowisku alkalicz¬ nym). W operacjach tych obojetny jest charakter 5 anionu soli, jedynym warunkiem jest, aby sól da¬ wala sie latwo przekrysitalizowac.Nowe zwiazki wytworzone sposobem wedlug wy¬ nalazku mozna latwo przeprowadzic w sole addy¬ cyjne z kwasami oraz w czwartorzedowe sole amo- io niowe.Sole addycyjne mozna otrzymac dzialaniem zwia¬ zków o wzorze 1, w którym X i R maja wyzej po¬ dane znaczenie na kwasy w odpowiednich rozpusz¬ czalnikach, przy czym jako rozpuszczalniki orga- 15 niczne mozna stosowac np. alkohole, etery, ketony lub rozpuszczalniki chlorowane. Powstala sól wy¬ traca sie po ewentualnym zageszczeniu roztworu i oddziela sie ja przez odsaczenie lub dekantacje.Czwartorzedowe sole amoniowe mozna otrzymac 20 dzialaniem* nowych zwiazków na estry, ewentual¬ nie w rozpuszczalniku organicznym, w temperatu¬ rze zwyklej lub szybciej przy lekkim ogrzewaniu.Nowe zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wy¬ nalazku, a takze ich sole addycyjne oraz ich czwar- 25 torzedowe sole amoniowe wykazuja interesujace wlasciwosci farmakodynamiczne. Dzialaja one bar¬ dzo skutecznie, zwlaszcza na centralny system ner¬ wowy jako srodki neuroleptyczne, usmierzajace i przeciwdepresyjne. Wykazuja one takze dobre ^ dzialanie anryhistaminowe, antyserotoninowe, znie¬ czulajace, rozkurczowe i przeciwwymiotne.Przytoczone przyklady, nie ograniczajac wyna¬ lazku, wyjasniaija blizej sposób postepowania.Przyklad I. Roztwór 14,7 cm8 chlorku tiony- 35 lu w 100 cm* chloroformu wlewa sie w ciagu 3 godzin do utrzymywanego w temperaturze okolo 2°, mieszanego roztworu 16,4 g 2-metoksynU-hydro- ksy-dwufoenzo [a, d]Lcyklopentadienu w 130 cm8 chloroformu. Mieszanine reakcyjna miesza sie jesz- 40 cze przez 1 godzine pozwalajac, aby jej tempera¬ tura podniosla sie do 20°, po czym odpedza sie chloroform pod cisnieniem 20 mm Hg utrzymujac temperature lazni wodnej ponizej 40°.Otrzymana pozostalosc roztwarza sie w 100 cm8 45 bezwodnego benzenu i zageszcza ponownie pod cis¬ nieniem 20 mim Hg w temperaturze ponizej 40°.Otrzymany w ten sposób 2-metoksy-11-chloro-dwu- benzofa, d]-cyklopentadien rozpuszcza sie w 200 cm8 benzenu. 50 Roztwór ten wlewa sie powoli w ciagu 20 minut do mieszaniny 27,3 g 1-metyiopiperazyny w 130 cm8 benzenu, mieszanej i ogrzewanej pod chlodnica zwrotna.Calosc ogrzewa sie w ciagu 15 godzin. Nastepnie 55 ochladza sie i dodaje 230 cm8 wody i 230 cm8 eteru.Dekantuje sie i przemywa warstwe wodna 100 cm8 eteru. Polaczone roztwory eterowe przemywa sie 400 cm8 wody.Nastepnie roztwór eterowy ekstrahuje sie 200 cm8 co 1 normalnego kwasu metanosulfonowego, dekantu¬ je i warstwe kwasna przemywa 50cm8 eteru.Wodny roztwór metanosulfonianu alkalizuje sie 50 cmi wodnego roztworu wodorotlenku sodowego (d = 1,33) i zasade ekstrahuje 500 cm8 eteru. Otrzy- 65 many roztwór suszy sie nad bezwodnym siarcza-5 nem sodowym, przesacza i zageszcza pod cisnie¬ niem 20mmHg. Otrzymuje sie 10,9 g zóltej zywicy.Zywice te rozpuszcza sie w 40 cm* etanolu i do¬ daje 43,9 cm8 0,7 n roztworu kwasu solnego w eta¬ nolu. Otrzymuje sie roztwór, który krystalizuje.Odstawia sie go na noc do chlodziarki. Krysztaly . odsacza sie i otrzymuje 6,5 g produktu. Lug pokry- staliczny zageszcza sie do jednej czwartej pod cis¬ nieniem 20 mm Hg i dodaje 75 cm8 eteru. Otrzy¬ muje sie drugi rzut w ilosci 3,3 g, który jest po¬ dobny do rzutu pierwszego. Obydwa te rzuty la¬ czy sie i otrzymuje 9,i8 g jednochlorowodorku 2-me- toksy-(l(l- (4-metylopiperazyno)-dwubenzo [a, d] cy- kloheptadienu, o temperaturze topnienia 203—205°.Wyjsciowy 2Hmetoksyjll-hyÓjroksy-d.wubenzo [a, d]-cykloheptadien wytwarza sie w sposób na¬ stepujacy: Do roztworu zlozonego z 900 cm5*kwasu ortofos¬ forowego (d = 1,71) i 1,500 g bezwodnika fosforo¬ wego, ogrzanego do temperatury 80°, dodaje sie przy mieszaniu w ciagu 30 minut 154 g kwasu 2- (4-metoksyfbenzylo)-fenylooctowego o temperaturze topnienia 70°. Mieszanine reakcyjna utrzymuje sie przez 90' minut w temperaturze 80°, po czym odsta¬ wia ja do ochlodzenia i wlewa do mieszaniny 3 kg lodu i 3 litrów eteru w trakcie mieszania. Nastep- •nie dekantuje sie i warstwe wodna przemywa 2 litrami eteru.Polaczone roztwory eterowe przemywa sie naj¬ pierw 1 litrem wody, nastepnie 600 cm8 0,5 n roz¬ tworu wodorotlenku sodowego i na koniec 1 litrem wody. Otrzymany roztwór suszy sie nad bezwod¬ nym siarczanem sodowym w obecnosci wegla akty¬ wowanego, po czym przesacza i zageszcza pod cis¬ nieniem 20 mm Hg. Otrzymuje sie 119,3 g czerwo¬ nego oleju, który destyluje sie. W ten sposób otrzy¬ muje sie 87 g produktu wrzacego w temperaturze okolo 200° pod cisnieniem 0,7 mm Hg, który po przekrystalizowaniu z 170 cm8 etanolu, daje 80 g 2-metoksy-ill-ketodwulbenzo [a, d] -cykloneptadienu o temperaturze topnienia 82—84°. 21 g 2-metoksy-ill-keto-dwubenzo [a, d]-cyklohep- tadienu rozpuszcza sie w 200 cm8 metanolu utrzy¬ mujac temperaiture okolo 50° i przy mieszaniu -otrzymany rozitwór uwodornia w temperaturze okolo 30—40° pod cisnieniem atmosferycznym w obec¬ nosci 1,75 g platyny Adams'a. Absorbuje sie teo¬ retyczna ilosc wodoru w ciagu 90 minut. Nastepnie przesacza sie, przemywa metanolem i zageszcza pod cisnieniem 20 mm Hg. Otrzymane w ten sposób 20,6 g zywicy przekrystalizowuje sie z 100 cm8 tlenku izopropylu w obecnosci wegla aktywowane¬ go. Otrzymuje sie 18,9 g 2-metoksy-ll-hydroksy- -dwubenzo [a,d] -cykloheptadienu* o temperaturze topnienia 82°.Przyklad II. Roztwór 13 cm8 chlorku tionylu w 80 cm8 chloroformu wlewa sie w ciagu 30 minut do mieszanego roztworu 14,6 g 2Hchlóro-lll-hydro- ksy-dwulbenzo [a, d]-cykloheptadienu w 120 cm8 chloroformu, utrzymywanego w temperaturze oko¬ lo 2°. Nastepnie pozwala sie podniesc temperature do 18° w ciagu 30 minut, po czym zageszcza sie pod cisnieniem 7 mm Hg na lazni wodnej o tem¬ peraturze 25°.Pozostalosc roztwarza sie w 20cm* chloroformu i ponownie zageszcza; Otrzymana fózostalosc foz- 6 puszcza sie w 20 cm* bezwodnego benzenu. Roz¬ twór ten wlewa sie powoli w ciagu 30 minut do mieszanej i ogrzewanej pod chlodnica zwrotna mieszaniny 24 g 1-metyflopiperazyny w 5 cm* dwu- 5 metyloformamidu i 30 cm* benzenu. Calosc ogrze¬ wa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin.Po ochlodzeniu dodaje sie 150 cm* wody i 150 cm* eteru. Miesza sie i dekantuje. Warstwe wodna przemywa sie 100 cm* eteru a polaczone roztwory 10 eterowe przemywa do zobojetnienia 200 cm* wo¬ dy. Nastepnie roztwór eterowy ekstrahuje sie 100 cm3 1 normalnego kwasu metanosulfonowego. De¬ kantuje sie i wodny kwasny roztwór przemywa 100 cm8 eteru. 15 Kwasny roztwór metanosulfonianu alkalizuje sie 15 cm8 roztworu wodorotlenku sodowego (d = 1,33).Zasade ekstrahuje sie 75 cm* eteru i przemywa 250 cm* wody do zobojetnienia, a nastepnie suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym* przesacza 20 i zageszcza pod Cisnieniem 20 mm Hg. Otrzymuje sie 5,2 g zywicy, która przekrystalizowuje sie z 20 cm3 tlenku izopropylu. Otrzymuje sie 5 g 2hcMo- ro^il^(4Hmetylopiperazyno)-dwubenzo [a, d]-cyk!o- heptadienu, o temperaturze topnienia 115°. 25 Wyjsciowy 2-chloro-ill-hydroksy-dwubenzo- [a, d] -cykloheptadien wytwarza sie w sposób nastepu¬ jacy: Do mieszanej i utrzymywanej w temperaturze 100° mieszaniny 300 cm8 kwasu ortofosforowego (d = 1,71) i 500 g bezwodnika fosforowego dodaje sie w ciagu 30 minut 5:2 g kwasu 2-(4-chloroben- zylo)-fenylooctowego o temperaturze topnienia 140°.Nastepnie mieszajac ogrzewa sie w ciagu 4 i Vs godzin do temperatury 135°, po czym mieszanine _ reakcyjna odstawia do ochlodzenia do temperatury okolo 80° i wlewa ja mieszajac do 0,8 litra chlorku metylenu zawierajacego 1 kg lodu. Dekantuje sie, warstwe wodna przemywa 0,8 litra chlorku mety¬ lenu po czym warstwy organiczne przemywa 0,5 litra wody, nastepnie 50 cm3 1 normalnego roztwo¬ ru wodorotlenku sodowego i w koncu 200 cm* wo¬ dy. Roztwór chlorku metylu suszy sie nad bezwod¬ nym siarczanem sodowym w obecnosci wegla ak¬ tywowanego, przesacza i zageszcza pod cisnieniem 20 mm Hg. Otrzymuje sie 47,6 g zywicy, która przekrystalizowuje sie z 175 cm8 cykloheksanu.Otrzymuje sie 30 g krysztalów, a przez zageszcze¬ nie lugów pokrystallicznych 8 g, co stanowi w calos¬ ci 38 g 2-chloro-ll-keto-dwubenzo [a, d] cyklohep- tadienu o temperaturze topnienia 104°. 411,7 g 2-chloro-lil-ketoHdwabenzo [a, d]-cyklóhep- tadienu rozpuszcza sie w 1400 cm* metanolu ochla¬ dza do temperatury 5° i w ciagu 30 minut dodaje roztwór 8,7 g borowodorku potasowego w 48 cm* wody i 8 kropili 0,1 n roztworu wodorotlenku so- 65 dowego. Roztwór miesza sie jeszcze przez 1 godzine i odstawia na noc. Nastepnie w ciagu 10 minut do¬ daje sie powoli 100 cm* wody. Czesc metanolu od- destylowuje sie pod cisnieniem 2 mm Hg ogrze¬ wajac na lazni wodnej do temperatury 45°, po czym 60 dodaje 300 cm* eteru. 65 cm* roztworu wodorotlen¬ ku sodowego (d = il,33S) i 115 cm* wody. Miesza sie, a nastepnie dekantuje. Warstwe wodna przemywa sie 100 cm* eteru. Polaczone roztwcory eterowe przemywa sie 175 cm* wody do zobojetnienia. Na- es stepnie suszy sie je nad bezwodnym siarczanem7 sodowym, przesacza i zageszcza pod cisnieniem 20 mm Hg. Otrzymuje sie 38,5 g zywicy, która roz¬ puszcza sie w 120 cm8 cykloheksanu w temperatu¬ rze wrzenia, dodaje wegla aktywowanego, przesa¬ cza i odstawia do chlodziarki. Otrzymuje sie 28,7 g « krysztalów a przez zageszczenie lugów pokrysta- licznych dodatkowo 1,3 g, co stanowi w calosci 30 g 2-cihloro-(l,l-ihyda:oksy-dwiuibeinzo fod] cyklohep- tadienu, o temperaturze topnienia 80—84°. 10 Przyklad III. Roztwór 2,11-dwuchloro-dwu- benzo- [a, d] cykloheptadienu w 100 cm8 benzenu, wytworzony wedlug przykladu II z 24,6 g 2-chloro- 11-hydroksy-dwuibenzo [a, d] cykloheptadienu doda¬ je sie powoli (w. ciagu 40 minut) do mieszaniny 15 52,8 g l-(benzylopiperazyny w 160 cm8 benzenu, przy mieszaniu i ogrzewaniu pod chlodnica zwrotna.Nastepnie ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna przez 15 godzin, po czym ochladza i dodaje 50 cm8 wody, 10 cm8 1 n roztworu wodorotlenku sodowego i 50 cm8 2 eteru, dekantuje, po czym warstwe wodna prze¬ mywa 100 cm8 eteru. Polaczone warstwy eterowe przemywa sie 3 litrami wody do zobojetnienia. Na¬ stepnie warstwe eterowa ekstrahuje sie 300 cm8 1 normalnego kwasu metanosulfonowego i kwasny 2, roztwór metanosulionianu alkalizuje sie 40 cm8 roz¬ tworu wodorotlenku sodowego (d = 1,33). Zasade ekstrahuje sie 400 cm8 benzenu. Roztwór benzeno¬ wy przemywa sie 1 litrem wody do zobojetnienia, suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym, przesa- 3( cza i zageszcza pod zmniejszonym cisnieniem (20 mm Hg). Otrzymuje sie 9,4 g zasady, która prze- krystalizowuje sie z 60 cm3 tlenku izopropylu.Otrzymuje sie 7,1 g 2-cihloro-ill-(4-ibenzylo-pipera- zyno)-dwubenzo [a, d]cykloheptadienu, o tempera- turze topnienia 138^.Przyklad IV. Postepuje sie jak w przykladzie III lecz stosuje jako substancje wyjsciowe 172 g bezwodnej piperazyny i roztwór benzenowy 2,11- dwuchloro-dwubenzo [a, d] cykloheptadienu, wytwo¬ rzonego z 122,4 g 2-chloro-ll-hydroksy-dwubenzo [a, d] cykloheptadienu. Otrzymuje sie 23 g 2-chloro- -11-piperazyno-dwuibenzo [a, d] cykloheptadienu top¬ niejacego po przekrystalizowaniu z acetylonitrylu w temperaturze 114°C.^ Przyklad V. W ciagu 5 godzin przy mie¬ szaniu ogrzewa sie, pod chlodnica zwrotna roz¬ twór zlozony z 6,25 g 2-chloro-ll-piperazyno-dwu- benzo [a, d] cykloheptadienu w 80 cm8 dwume- tylofonTLamidu z 3,13 g chlorku 4-metoksyben¬ zylu i 3,36 g kwasnego weglanu sodowego. Po ochlodzeniu dodaje sie 800 cm8 wody i 200 cm8 eteru. Dekantuje sie, po czym warstwe wodna przemywa 200 cm8 eteru. Warstwy eterowe prze- 55 mywa sie 300 cm8 wody az do neutralizacji. Na¬ stepnie warstwe eterowa ekstrahuje sie 300 cm8 1 normalnego kwasu metanosulfonowego. Kwas¬ ny roztwór przemywa sie 100 cm8 eteru, po czym alkaHizuje 35 cm8 rozltworu wodorotlenku so- 60 dowego (d. = 1,33). Zasade ekstrahuje sie 300 cm8 eteru. Roztwór eterowy przemywa sie woda do zobojetnienia, suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym, przesacza i zageszcza. Otrzymuje sie 8,5 g 2-chloro-(ll-[4-(4-nie1x)ksy4)enzylo)-piperazy- 65 8 no-dwulbenzo-[a, d] cykLoheptadieniu^ którego jedno- chlorowodorek wytworzony w eterze, topnieje w teamperaiturze 232°C.Przyklad VI. Postepuje sie jak w przykla¬ dzie III, lecz stosuje z jednej strony roztwór ben¬ zenowy 2;lil-dwuchIloro-dwu)benzeno [a, d] cyklo¬ heptadienu, wytworzonego z 24,6 g 2-chloro-ill-hy- droksy-dwuibenzo [a, d] cylkopentadienu, a z dru¬ giej strony 45,2 g 1-etylopiperazyny i otrzymuje 7 ig 2-chloro-al-'(4-etylopLpe^azyno)^d^vUlbenzo [a, d] cykloheptadienu, który po przekrystalizowaniu z acetonitrylu topnieje w temperaturze 96^C.Przyklad VII. Postepuje sie jak w przykla¬ dzie III, lecz stosuje z jednej strony roztwór ben¬ zenowy 2,11-dwuchloroHdwubenzo [a, d] cyklohep¬ tadienu, wytworzonego z 24,6 g 2^chloro-ll-hydiro- ksy-dwubenzo [a, d] cykloheptadienu, a z drugiej strony 37,8 g 1-allilopiperazyny i otrzymuje 13,2 g 2-ohloro-lll-(4-allilo-piperazyno)-dwubenzo [a, d] cykloheptadienu, którego dwuchlorowodorek wytwo¬ rzony w eterze, topnieje w temperaturze 210— —2fl2°C.Przyklad VIII. Postepuje sie jak w przykla¬ dzie III, lecz stosuje z jednej strony roztwór ben¬ zenowy 2,111-dwuchloro-dwubenzo [a, d] cyklohepta¬ dienu, wytworzonego z 2i4,i6 g 2-dhloiro-lil-hydiroksy- dwulbenzo [a, d] cykloheptadiianu, a z drugiej strony z 37,2 g l-(2-piropyny11o)-piperazyny i otrzymuje 6 g 2-chloro-11- [4-<(2-piroipynyilo)-piperazyno]-dwubenzo [a, d] cykloheptadienu, który po przekrysitalazowa- niu z acetonitrylu topnieje w temperaturze 100°C.Przyklad IX. Postepuje sie jak w przykla¬ dzie III, lecz stosuje z jednej strony roztwór ben¬ zenowy 2,lil-dwuchloro-dwuibenzo [a, d] cyklohep¬ tadienu wyltworzonego z 24,6 g 2-iohlo:ro-lll-hydiro- ksydwuibenzo [a, d] cykloheptadienu a z drugiej strony 39 g l-(2-hydroksyetylo)-piperazyny i otrzy¬ muje 9,5 g 2-chloro-ll-![4-(2-hydroksyetylo)-pipera¬ zyno] -dwoiibenzo [a, d] cykloheptadieniu, który po przekrystalizowaniu z acetonitrylu topnieje w tem¬ peraturze 128°C.Przyklad X. Postepuje sie jak w przykla¬ dzie III, lecz stosuje z jednej strony roztwór ben¬ zenowy 2-fbromo^lll-chlorodwulbenzo-[a, d] cyklo¬ heptadienu, wytworzonego z 19,2 g 2-b.romo-ll-hy- droksydwulbenzo [a, d] cykloheptadienu, a z drugiej strony 20 g 1-metyilopiperazyny i otrzymuje sie 8,5 g 2Jbromo^ll-(4-metylo-piperazyno)-dwubenzo [a, d] cykloheptadienu, który po przekrystalizowa¬ niu z tlenku izopropylu topnieje w temperaturze 126°C. ¦ i . | Roztwór benzenowy 2-ibromo-lil-ohloro-dwubenzo [a, d]-cykloheptadienu ^stosowany ,w tym przykla¬ dzie wytwarza sie w sposób nastepujacy: 43,8 g 2-bramoHll-keto-dwulbenzo [a, d]-cykIo- heptadienu o temperaturze topnienia 10l6oC wytwa¬ rza sie przez cyklizaeje 68 g kwasu 2-(4-,bromo- benzylo)-fenylooctowego ó temperaturze topnienia 166°C w obecnosci 165 cm8 kwasu ortofosforowego (d = 1,71) i 280 g bezwodnika fosforowego, poste¬ pujac w sposób podany w przykladzie II dla 2-9 -chloro-lll-keto-dwufbenzo [a, d] cykloheptadienu. 28,7 g 2-ibromo-llHketo-dwulbenzeino [a, d] cyklo¬ heptadienu redukuje sie za pomoca 5,4 g borowo¬ dorku potasowego otrzymujac 28,5 g 2-ibromo-ll- -hydroksy-dwoilbenzoM[a, d]-cykloheptadienu o tem¬ peraturze topnienia 106°C, po czym 19,2 g tej pochodnej poddaje sie dzialaniu chlorku tionylu, przy czym wykonuje sie takie same operacje jak opisano w przykladzie II.Przyklad XI. Postepuje sie jak w przykla¬ dzie III, lecz stosuje z jednej strony roztwór ben¬ zenowy 2-cyjano-ll-chloro-dwubenzo-[a, d] cyklo¬ heptadienu, wytworzonego z 3 g 2-cyjano-ill-hy- droksy-dwuibenzo [a, d] cykloheptadienu, a z dru¬ giej strony 5T'l g 1-metylopdperazyny i otrzymuje 1,8 g 2^yjano-lll-'(4-inieityilopiiperazyaio)-dwulbenzo [a, d] cykloheptadienu, który po przekrystalizowa- niu z etanolu topnieje w temperaturze 175°C.Wyjsciowy 2-cyjano-ilil-hydroksy-dwuibenzo [a, d] cykloheptadien wytwarza sie w sposób nastepujacy: W ciagu 1 godziny ogrzewa sie przy mieszaniu pod chlodnica zwrotna, 7 g 2-broimo-llil-keto-dwu- benzo [a, d] cykloheptadienu z 98 cm8 N-metylo- pirolidonu i 11 g cyjanku miedziawego. Mieszani¬ ne reakcyjna ochladza sie do temperatury okolo 50qC, po czym wlewa ja do roztworu 32 g cyjanku potasowego w 1000 cm8 wody. Ekstrahuje sie za pomoca 1400 cm8 eteru, warstwe eterowa przemy¬ wa sie 200 cm8 wody, 400 cm3 1 normalnego kwa¬ su solnego i 1200 cm3 wody, po czym suszy nad bez¬ wodnym siarczanem magnezowym, przesacza i za¬ geszcza pod cisnieniem 20 mm Hg. Nastepnie pro¬ dukt przekrystalizowuje sie z acetonitrylu i otrzy¬ muje 3,2 g 2-cyjano-ll-keto-dwubenzo [a, d] cyklo¬ heptadienu o temperaturze topnienia 145°C. 3,2 g powyzszego produktu traktuje sie boirowo¬ dorkiem potasu, postepujac jak w przykladach I i II i otrzymuje 3,2 g 2-cyjano-ll-hydroksy-dwu- benzo [a, d] cykloheptadienu w postaci oleju. Pro¬ dukt ten stosuje sie w postaci surowej, bez oczysz¬ czania.Przyklad XII. Postepuje sie jak w przykla¬ dzie III, lecz stosuje z jednej strony roztwór ben¬ zenowy 2-metylo-ll-cMoro-dwuibenzo [a, d] cyklo¬ heptadienu, wytworzonego z 44,8 g 2-metylo-ll- -hydroksy-dwubenzo [a, d]-cykloheptadienu, a z drugiej strony 80 g 1-metylopiperazyny i otrzymuj s 28,1 g 2-metylo-ilil-(4-metylopiperazyno)-dwubenzo [a, d] cykloheptadienu, który po przekrystalizowa- niu z tlenku izopropylu topnieje w temperaturze 95°C.Wyjiscio'wy 2-imety^o-ill-thydroiksy-dK^ubenzo [a, d] cykloheptadien wytwarza sie w sposób naste¬ pujacy: Mieszanine 'kwasu polifosfoirowego z 303 g kwa¬ su 2-(4 metylo-benzylo)-fenylooctowego o tempera¬ turze topnienia 124°C ogrzewa sie w ciagu 3 go¬ dzin do temperatury 100°C i otrzymuje 207 g 2- -metylo-111-keto-dwuibenzo [a, dj-cyklloheptadienu o temperaturze topnienia 65°C. 55,5 g 2HmetyiIo-ill-keto-dwu[benzo [a, d] cyklo¬ heptadienu traktuje sie 27 g borowodorku potaso¬ wego, w sposób podany w przykladach poprzed¬ nich i otrzymuje 55,3 g 2-metytLo-,l!l-hydroksy-dwu- 10 benzeno [a, d] cykloheptadienu, który po przekry¬ stalizowaniu z tlenku izopropylu topnieje w tem¬ peraturze 85°C.Przyklad XIII. Postepuje sie jak w przykla- 5 dzie III, lecz stosuje z jednej strony roztwór ben¬ zenowy 2-metylotio-jll-chloro-dwiiibenzo [a, d] cy¬ kloheptadienu, wytworzonego z 7,7 g 2-metyloftio- -lil-hyidroksy-dwuibenzo [a, d] cykloheptadienu, a z drugiej strony lfi,4 g l-(4-metoksybenzylo)-pipera- io zyny i otrzymuje 2,4 g 2-metylotio-ll-([4-(4-meto- ksy-ibenzylo)-piperazyno]-dwuibenzo [a, d] cyklo¬ heptadienu, którego jednochlorowodorek wytworzo¬ ny w srodowisku eteru z etanolem topnieje w tem¬ peraturze 203—205°C. 15 Wyjsciowy 2-metyQotioHlil-hydroksy-dwu:benzo [a, d]-cykloheptodien wytwarza sie w sposób na¬ stepujacy: Mieszanine kwasu poliifoborowego i 136 g kwa¬ su 2-(4-metyllotiobenzylo)-fenylooctowego o tempe- 20 raturze topnienia 138°C ogrzewa sie do tempera¬ tury 91—92°C w ciagu 6 godzin i otrzymuje 97,5 g 2-metylotio-lll-ketOHdwuibenzo [a, d] cykloheptadie¬ nu topniejacego po przekrystalizowaniu z etanolu w temperaturze 104°C. 25 39,8 g powyzszego 2-metylotio-ill-keto-dwubenzo [a, d] cykloheptadienu traktuje sie 8,4 g borowo¬ dorku potasowego i otrzymuje 40 g 2-metylotio-ll- hydroksy-dwubenzo [a, id] cykloheptadienu, który po przekrystalizowaniu z tlenku izopropylu topnieje •30 w temperaturze 95°C.Przyklad XIV. Postepuje sie jak w przykla¬ dzie III, lecz stosuje z jednej strony roztwór ben¬ zenowy 2-niettylotio-lil-clMoro-dwutbenzo [a, d] cy¬ kloheptadienu, wytworzony z 14,3 g 2-metyilotio-ll- -hydroksy-dwuibenzo [a, d] cykloheptadienu a z dru¬ giej strony 19,3 g bezwodnej piperazyny i otrzy¬ muje 3,7 g zasady, która po dodaniu etanolu na¬ syconego gazowym chlorowodorem, daje 4,3 g dwu- chlorowodorku 2-metylotio-l 1 -piperazyno-dwuben- 40 zo [a, d] cykloheptadienu o temperaturze topnienia okolo H98^2O0°C.Przyklad XV. Mieszanine 4,7 g dwuchloro- wodorku 2-metylotio-lil-piperazyno-dwubenzo [a, d] cykloheptadienu w 60 cm3 dwumetyloformamidu z 1,9 g chlorku 4-metoksylbenzylu i 6 g kwasnego we¬ glanu sodowego, ogrzewa sie pod chlodnica zwrot¬ na mieszajac w ciagu 5 godzin.Wieksza czesc dwumetyloformamidu usuwa sie przez destylacje pod zmniejszonym cisnieniem (10 mm Hg).Pozostalosc roztwarza sie w 100 cm3 wody i 100 cm3 eteru, po czym przemywa warstwe wodna 100 cm3 eteru, a nastepnie roztwory eterowe prze¬ mywa 100 cm3 wody. Warstwe eterowa ekstrahuje sie 55 cm8 1 normalnego kwasu metanosulfonowe- go i przemywa 60 cm8 wody. Kwasny roztwór przemywa sie 50 cm3 eteru i alkalizuje 20 cm8 roztworu wodorotlenku sodowego (d=l,33). Za¬ sade ekstrahuje sie 350 cm3 eteru. Roztwór eterowy 60 przemywa sie woda do zobojetnienia, suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym, przesacza i za¬ geszcza. Otrzymuje sie 5 g '2-metyHotao-Ul-(4-(4-nne- tanosulfonylo-11-hydiroksy-dwuibenzo <[a, d] cyklo¬ heptadienu, którego jednochlorowodorek wytworzo- 65 ny w srodowisku eteru z etanolem, topnieje w tern-59589 H peraturze 203--205oC, jak produkt z przykladni xni.Przyklad XVI. Postepuje sie jak w przykla¬ dzie III, lecz stosuje z jednej strony roztwór ben¬ zenowy 2-meiylotio-llll-<^oro^wubenzo [a, d] cyklo¬ heptadienu, wytworzonego z 24,8 g 2-metylotio-ll- hydroksy^dwulbenzo [a, d] cyfldoheptaidienu, a z dru¬ giej strony 38,8 g 1-metyiopiperazyny i otrzymuje 14,8 g 2-metylotio-(lil-(4-metylopiperazyno)^dwuben- zo [a, d] cyMoheptadienu, który po przekrystalizowa- niu z acetonitrylu topnieje w temperaturze 102°C.Przyklad XVII. Do oziebionego do okolo 10°C roztworu zlozonego z 14,5 g 2Hmetyiotio-lll-(4-mety- lopiperaizy[m))Hdwuibenzo- [a, id] v cykloheptadienu, 75 cm8 kwasu octowego i 2,4 cm8 kwasu siarkowego (d = 1,83) dodaje sie po kropli przy mieszaniu roz¬ twór 4 cm8 33% wody utlenionej w 20 cm8 kwasu octowego. Nastepnie roztwór odstawia sie na noc, po czym dodaje 100 cm8 wody. Ochladza w kapieli lodowej i alkalizuje dodajac w ciagu 1 godziny 175 cm8 roztworu wodorotlenku sodowego (d = 1,33). Nastepnie miesza sie z 150 cm8 octanu etylu, dekantuje i warstwe wodna przemywa 300 cm8 octanu etylu. Roztwory octanu etylu laczy sie, przemywa 200 cm8 wody, po czym suszy nad bez¬ wodnym siarczanem sodowym. Po przesaczeniu i zageszczeniu pod zmniejszonym cisnieniem otrzy¬ muje sie 16,6 g produktu, który przekrystalizowuje sie z 150 cm8 tlenku izopropylu. Otrzymuje sie 14,1 g 2-metanosuMinylo^lil-(4-metylopiperazyno)- dwubenzo [a, d] cykloheptadienu o temperaturze top¬ nienia 136^.Przyklad XVIII. Postepuje sie jak w przy¬ kladzie III, lecz stosuje z jednej strony roztwór benzenowy 2-metanoisulfonylo-l 1^chloro-dwubenzo [a, d] cykloheptadienu, wytworzonego z 8,6 g 2-me- tanosuJMonylonll-ihydroksyHdwufbenzo [sl, d] cyklo¬ heptadienu, a z drugiej strony 12 g 1-metylopipera- zyny i otrzymuje 5,6 g 2Hmetanosuilfonyllo-ll-(4-me- tyloHpiperazyno)-dwuibenzo [a,d] -cykloheptadienu, którego kwasny dwumaleinian wytworzony w eta¬ nolu topnieje w temperaturze okolo 100°C.Wyjsciowy 2-metanosulfonylo-ilil-hydroksy-dwu- benzo [a, d] -cykloheptadien wytwarza sie w sposób nastepujacy: Roztwór 25,4 g 2-metylotio^ll-keto-dwuibenzo [a, d] cykloheptadienu w 250 cm8 chloroformu dodaje sie w ciagu 20 minut, dó mieszanej i ochladzanej do temperatury okolo 20°C zawiesiny 44 g kwasu p- nitronadibenzoesowego w 1000 cm8 chloroformu. Mie¬ szanie kontynuuje sie w temperaturze zwyklej w ciagu 14 godzin, utworzony kwas p-nitrobenzoesowy oddalala przez odsaczenie i przemywa 300cm8 chlo¬ roformu. Polaczone roztwory cMcraformowe prze- 12 mywa sie 750 cm8 wodnego 5% roztworu kwasnego weglanu sodowego, a nastepnie 500 cm8 wody. Su¬ szy sie nad bezwodnym siarczanem sodowym, przesacza i zageszcza pod zmniejszonym cisnieniem. 5 Pozostalosc przekrystallizowuje sie z 100 cm8 aceto¬ nitrylu. W ten sposób otrzymuje sie 22,7 g 2-meta- nosulfonylo-lll-keto^dwuibeinzo [a, d] cykloheptadie¬ nu o temperaturze topnienia 175°C.Przez potraktowanie 18,6 g 2-metanosulfonylo-ll- 10 ketodwubenzo [a, d] cykloheptadienu 3,5 g borowo¬ dorku potasowego w sposób podany w poprzednich przykladach, otrzymuje sie 18 g 2-metanosulfonylo- ll-hydroksy^dwubenzola, d] cykloheptadienu, który po przekrystalizowaniu z 00 cm8 etanolu topnieje w 15 temperaturze 134^h1350iC. ' PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania pochodnych dwubenzo [a, dj 20 cykloheptadienu o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru luib rodnik alkilowy, hydro- ksyalkilowy, hydroksyalkoksyalkiilowy, alkenylowy, alkinylowy, fenylowy, fenyloalkilowy lub fenyloal- kenylowy, w których pierscien fenylowy moze byc 25 podstawiony jednym lub kilkoma atomami chlo¬ rowca i/lub rodnikami alkilowym, alkoksylowym, nitrowym, aminowym, lub trójfluorometylowym, a X oznacza atom chlorowca lub rodnik cyjamowy, trójfluorometylowy, alkilowy, alkoksylowy, alkilo- 30 tio, alkanosulfinylowy lub alkanosulfonylowy, przy • czym rodniki alkilowe i czesci alkilowe innych rod¬ ników zawieraja 1—5 atomów wegla, a rodniki al- kenylowe lub alkinylowe, jak i czesci alkenylowe rodników fenyloalkenylowych zawieraja 2—5 ato- 35 mów wegla, znamienny tym, ze piperazyne- o wzo¬ rze ogólnymi 3, w którym R ma znaczenie podane poprzednio poddaje sie reakcja ze zdolnym do re¬ akcji estrem o wzorze ogólnym 2, w którym X ma znaczenie podane poprzednio, a Y oznacza reszte 40 zdolnego do reakcji estru, albo zdolny do reakcji ester o wzorze ogólnym Y-R', w którym Y ma 'wy¬ zej podane znaczenie, a R' jest jednoznaczne z wy¬ zej przytoczonym rodnikiem R, poddaje sie reakcji z 11-piperazynodwuibenzo [a,d] cykloheptadienem o " 45 wzorze ogólnym 4, w którym X ma wyzej podane znaczenie otrzymujac zwiazek o wzorze 1, w któ¬ rym R nie oznacza wodoru, ani rodnika fenylowe- go, ewentualnie podstawionego alfbo utlenia sie po¬ chodna dwubenzo [a,d] cykloheptadienu o wzorze 50 1, w którym R ma wyzej podane znaczenie, a X oznacza rodnik alkanosulfinylowy lub alkanosulfo¬ nylowy na sulfotlenek lub sulfon otrzymujac zwia¬ zek o wzorze 1, w którym X oznacza rodnik alka- nosulfinylowy lub aflkanosullfomyiowy, po czym 55 otrzymana zasade ewentualnie przeprowadza sie w sól addycyjna aflibo w czwartoirzedowa sól amonio- wa.KI. 12 o, 25 59589 MKP C 07 c Wzór i / \ HN N \ / -R WzOr 3 Wzór 4 PL