PL59562B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: 30.VI.1965 Stany Zjednoczone Ameryki Opublikowano: 25.in.1970 59562 KI. 12 p, 2 MKP C07d UKD *f|5fc Wspóltwórcy wynalazku: George Gal, Raymond Armond Firestone Wlasciciel patentu: Merck and Co., Inc., Rahway (Stany Zjednoczone - Ameryki) Sposób wytwarzania esiru Ill-rzed. butylowego kwasu 2-metylo-5-alkoksy-3-indolilooctowego i jego pochodnych a-alkilowych Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia estru Ill-rzed. butylowego kwasu 2-metylo-5- -alkoksy-3-indolilooctowego i jego pochodnych a-alkilowych o wzorze ogólnym przedstawionym na rysunku w którym R1 oznacza rodnik alkilo¬ wy o nie wiecej niz 4 atomach wegla, zas R2 oznacza nizsza grupe alkoksylowa, korzystnie gru¬ pe metoksylowa lub etoksylowa.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku sa cennymi produktami posrednimi, przy wytwarzaniu znanych zwiazków niestereoidowych dzialajacych przeciwzapalnie i nalezacych do gru¬ py reprezentowanej przez kwas l-(p-chlorobenzo- ilo)-2-metylo-5-metoksy-3-indolilooctowy, kwas 1- -(p-fluorobenzoilo) -2-metylo-5-metoksy-indolilo-a- -propionowy oraz ich estry, amidy i bezwodniki.Zwiazki tego typu w wysokim stopniu dzialaja przeciwzapalnie i sa znane ze skutecznego zapo¬ biegania oraz powstrzymywania formowania sie ziarniniaków. Znajduja one zastosowanie w le¬ czeniu zaburzen artretycznych i skórnych oraz podobnych stanów, które wymagaja leczenia srod¬ kami przeciwzapalnymi.Znany sposób wytwarzania zwiazków o wzorze przedstawionym na rysunku, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie polega na tym, ze chlorowodorek 5-alkoksyfenylohydrazyny poddaje sie reakcji z lewulinianem Ill-rzed. butylowym lub jego odpowiednio podstawiona pochodna a-alkilo- wa w srodowisku Ill-rzed. butanolu, otrzymujac 10 15 20 25 30 posrednio fenylohydrazon, który ulega cyklizacji w warunkach reakcji, tworzac zadany zwiazek indolowy.Chlorowodorek fenylohydrazyny otrzymuje sie na drodze hydrolizy kwasem chlorowodorowym p-alkoksyfenylohydrazynosulfonianu metalu alka¬ licznego, korzystnie soli sodowej, w srodowisku metanolu, etanolu lub innego pierwszo- lub dru- gorzedowego nizszego alkoholu. Chlorowodorek fe¬ nylohydrazyny wytraca sie z roztworu razem z siarczanem etylo-jednosodowym lub podobnym pólestrem, a ponadto jest zanieczyszczony roz¬ puszczalnikiem alkoholowym. Fenylohydrazyne na¬ lezy specjalnie oczyszczac w celu usuniecia choc¬ by sladów rozpuszczalnika, aby uniknac trans- estryfikacji podczas reakcji z lewulinianem III- -rzed. butylowym. Stwierdzono bowiem, ze w roz¬ puszczalnikach najbardziej odpowiednich do prze¬ prowadzania acylowania to jest w benzenie, to¬ luenie lub ksylenie, nawet sladowe ilosci, rzedu 0,1% wagowych produktu transestryfikacji, po¬ waznie przeszkadzaja reakcji, a przy 3—4% wa¬ gowych tego produktu reakcja moze ulec calko¬ witemu zahamowaniu.Istotna wada tej metody jest koniecznosc wy¬ odrebniania chlorowodorku p-alkoksyfenylohydra- zyny przed poddaniem go reakcji z lewulinianem Ill-rzed. butylu. W rezultacie uzyskuje sie wy¬ dajnosci nizsze od optymalnych nie tylko z po¬ wodu prowadzenia dodatkowych operacji, lecz 59562\ 8 równiez i dlatego, ze wyodrebniany zwiazek jest nietrwaly i czasami samorzutnie ulega rozklado¬ wi palac sie i wydzielajac szkodliwe dymy.W sposobie wedlug wynalazku tworzenie indolu odbywa sie in situ, bez wyodrebniania zwiazku posredniego, dzieki czemu uzyskuje sie wieksze wydajnosci, niz w metodzie dotychczas znanej oraz unika sie niebezpieczenstwa rozkladu tego zwiazku.Przebieg reakcji zachodzacych przy stosowaniu sposobu wedlug wynalazku przedstawia schemat podany na rysunku. Reakcje prowadzi sie w III- -rzed. butanolu jako rozpuszczalniku, który acz¬ kolwiek jest reaktywnym alkoholem trzeciorzedo¬ wym, to jednak wbrew oczekiwaniom nie reaguje w warunkach procesu z chlorowodorem, to jest nie tworzy chlorku butylu i nie ulega odwodnie¬ niu do zwiazku olefinowego. Dzieki temu nie powstaja zanieczyszczenia obnizajace calkowita wydajnosc produktu i umozliwia sie wytwarzanie zadanych indoli w warunkach procesu, z uniknie¬ ciem reakcji ubocznych. W przeciwienstwie do tego, prowadzenie reakcji w innych alkoholach jako rozpuszczalnika powoduje obnizenie wydaj¬ nosci na skutek transestryfikacji.Reakcje mozna prowadzic w srodowisku bez¬ wodnym lub prawie calkowicie bezwodnym. Po¬ niewaz jednak uzyskanie takich warunków w du¬ zej skali jest dosc trudne, przeto proces prowa¬ dzi sie korzystnie w srodowisku reakcyjnym za¬ wierajacym ograniczona ilosc wody. Zbyt duza ilosc wody podczas reakcji powoduje znaczne obnizenie wydajnosci produktu koncowego, to tez na ogól utrzymuje sie takie warunki, aby ilosc wody pochodzacej z jakichkolwiek zródel wyno¬ sila 3—20 moli na 1 mol p-alkoksyfenylohydrazy- 35 nosulfonianu metalu alkalicznego. Jako p-alkoksy- fenylohydrazynosulfonian metalu alkalicznego ko¬ rzystnie stosuje sie p-metoksy- lub p-etoksyfeny- losulfonian potasowy.W pierwszym etapie sulfonian poddaje sie re- 40 akcji z co najmniej 2 molami chlorowodoru na 1 mol sulfonianu, w srodowisku trzeciorzedowego butanolu, w temperaturze okolo 20—55°C w ciagu okolo 10—50 godzin, a korzystnie w temperaturze 20—30°C w ciagu 16—24 godzin. Chlorowodór moz- 45 na równiez stosowac" w nadmiarze, lecz nie jest to zbyt korzystne, poniewaz w nastepnym etapie nalezy go zobojetniac. Caly proces' prowadzi sie w atmosferze gazu obojetnego, takiego jak azot, argon lub hel, poniewaz zarówno zwiazek po- 50 sredni, jak i zwiazek koncowy sa podatne na utle¬ nienie tlenem z powietrza. Pozadane jest, aczkol¬ wiek nie konieczne, kilkakrotne przedmuchiwanie azotem wyjsciowej mieszaniny reakcyjnej' oraz poddawanie jej dzialaniu cisnienia nizszego od 55 cisnienia atmosferycznego w celu usuniecia tlenu.Jako zródlo chlorowodoru korzystnie jest sto¬ sowac stezony kwas solny, na przyklad 8—10 nor¬ malny. W razie potrzeby mozna równiez prze¬ puszczac gazowy chlorowodór przez mieszanine 60 reakcyjna zawierajaca sulfonian w butanolu, któ¬ ry z kolei zawiera wyliczona ilosc wody.Pod koniec reakcji, kwasowosc srodowiska re¬ akcyjnego doprowadza sie za pomoca stezonej zasady do wartosci pH = 3—4 tak, aby pozostal 65 4 tylko chlorowodór zwiazany z fenylohydrazyna* Jako stezona zasada odpowiedni jest wodorotle¬ nek amonowy, lecz mozna stosowac równiez i in¬ ne zasady organiczne lub nieorganiczne, rozpusz- 5 czalne w srodowisku reakcyjnym w stopniu wy¬ starczajacym dla przereagowania z chlorowodo¬ rem. Przydatne sa równiez wodorotlenki metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych. Korzyst¬ nie jest prowadzic proces przy wartosci pH 3,3— 10 —3,5, poniewaz w obecnosci nadmiaru kwasu moze nastapic czesciowe odszczepienie trzeciorze¬ dowej grupy butylowej, co moze wplynac nieko¬ rzystnie na wydajnosc czystego produktu. Nato¬ miast, jesli kwasu jest zbyt malo, feriylohydra- 15 zyna, powstajaca jako produkt posredni, nie ulega cyklizacji.Nastepnie dodaje sie lewulinian ill-rzed. bu¬ tylu, najkorzystniej w nadmiarze 10% w stosunku molowym, w celu zapewnienia mozliwie calkowi- 20 tego przereagowania i otrzymuje sie indol przez ogrzewanie mieszaniny reakcyjnej do temperatury 70—80°C w ciagu 4^-7 godzin. Korzystnie jest ogrzewac mieszanine reakcyjna pod chlodnica zwrotna w temperaturze 82—83°C w ciagu 5—6 25 godzin.Wskazane jest stosowac lewulinian III-rzed. bu¬ tylu swiezo destylowany, zwykle o czystosci okolo 99%, lecz mozna równiez uzywac produkt o niz¬ szej czystosci, na przyklad o czystosci 90—95%, wprowadzajac odpowiednie ilosciowe poprawki na zawarte zanieczyszczenia.Po zakonczeniu reakcji wyodrebnia sie produkt, zwykle z wydajnoscia okolo 70—80% lub nawet wieksza. Jedna z dogodnych metod wyodrebnia¬ nia, bardziej szczególowo przedstawiona w przy¬ kladach, polega na ochlodzeniu mieszaniny reak¬ cyjnej tak jednak, aby produkt nie wykrystali¬ zowal z roztworu oraz na dodaniu okolo 10% objetosciowych wody. Skladniki nieorganiczne ule¬ gaja rozpuszczeniu w wodzie i tworza sie dwie warstwy, poniewaz III-rzed. butanol nie rozpusz¬ cza sie w wodzie zawierajacej wieksze ilosci soli nieorganicznych. Córna warstwe butanolowa, któ¬ ra zawiera zadany produkt, oddziela sie i dodaje do niej okolo 30% objetosciowych wody. Poczat¬ kowo obie warstwy nie mieszaja sie, lecz w mia¬ re wydzielania sie produktu staja sie wzajemnie rozpuszczalne. Krystalizacje mozna doprowadzic do konca stosujac oziebianie i dojrzewanie w cia¬ gu kilku godzin.Ponizsze przyklady objasniaja sposób wedlug wynalazku, nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. 2,5 g (0,01 mola) jednowodnego p-metoksyfenylo-hydrazynosulfonianu sodowego miesza sie z 10 g III-rzed. butanolu, ochladza w atmosferze azotu do temperatury ponizej 10°C i starannie miesza, wkrapla sie 1,7 ml stezonego kwasu chlorowodorowego. Nastepnie mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do temperatury pokojowej i miesza w ciagu 25 godzin, po czym dodaje sia stezonego wodorotlenku amonowego do uzyskania wartosci pH = 3,3—3,5.Z kolei do mieszaniny reakcyjnej, w atmosferze azotu, dodaje sie 1,99 g lewulinianu III-rzed. bu-59562 tylu i mieszajac ogrzewa pod chlodnica zwrotna (82—83°C) w ciagu 5 godzin. Calkowita ilosc wo¬ dy w tej reakcji wynosi okolo 15 moli na 1 mol fenylohydrazyno sulfonianu.Po ochlodzeniu mieszaniny reakcyjnej do tem¬ peratury 70°C dodaje sie 3 ml wody, oddziela faze wodna, a faze organiczna rozciencza dodatkowa iloscia 12,5 ml wody. Otrzymana mieszanine szcze¬ pi sie zarodnikami krysztalów, oziebia, pozosta¬ wia w lodówce na okres 9 godzin i filtruje. Pro¬ dukt przemywa sie zimnym 50% III-rzed. butano¬ lem (0,2 ml), woda i nastepnie suszy sie pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymany ester 6 III-rzed. butylowy kwasu 2-metylo-5-metoksy-3- -indolilooctowego identyfikuje sie na drodze ana¬ lizy oraz przez- porównanie z próbka wzorca.Postepujac w opisany sposób, lecz stosujac sól 5 potasowa p-etoksyfenylohydrazyny oraz lewulinian III-rzed. butylo-a-metylu otrzymuje sie ester III-rzed. butylowy kwasu (a,2-dwumetylo-5-etoksy- -S-indoliloJ-octowego. io Przyklad II—VI. Ponizsza tablica podaje warunki syntezy zwiazków o wzorze ogólnym, po¬ danym na rysunku, prowadzonej sposobem we¬ dlug wynalazku.Przyklad II III IV V VI R1 H CH3 C2H5 C3Hr C4H9 R2 C2HsO CH30 C2HsO CH3O C2H5Q Sól Na Na Na Na2) K2) 3) hci stezony stezony stezony stezony bezwodny 4) H,0 20 5 3 16 5 5) t (OC) 20 55 25 25 25 6) czas w godzi¬ nach 50 10 16 20 24 PH 3,0 5,0 3,3 3,4 3,5 8) Zasada NaOH NH4OH (CH3)2NH KOH NH4OH 9) t (oC) 70 80 wrzenia wrzenia wrzenia 10) czas w godzi¬ nach 7 4 5 5 6 . | Objasnienia do tablicy: 1) p-alkoksyfenylohydrazynosulfonian^metalu al¬ kalicznego; 2) stosowana w stanie bezwodnym; 3) stezony kwas (10 n) lub w stanie bezwodnym; 4) calkowita ilosc moli wody w mieszaninie* re¬ akcyjnej na mol sulfonianu; 5) temperatura, w której otrzymuje sie chloro¬ wodorek; 6) czas, w którym prowadzi sie reakcje; 7) wartosc pH srodowiska przed wprowadzeniem lewulinianu; 8) stezony wodny roztwór zasady; 9) temperatura wrzenia pod chlodnica zwrotna; 10) czas ogrzewania, ewentualnie pod chlodnica zwrotna.W przykladach II—IV postepuje sie identycznie jak w przykladzie I. W przykladach V i VI po¬ mija sie suszenie produktu pod zmniejszonym cisnieniem.Przyklad VII. 2,58 g (0,01 mola) p-meto- ksyfenylohydrazynosulfonianu sodowego miesza sie w 10 g bezwodnego III-rzed. butanolu. Po ochlodzeniu mieszaniny do temperatury okolo 25°C przepuszcza sie przez mieszanine 2 mole bezwod¬ nego chlorowodoru, ciagle mieszajac. Nastepnie kontynuuje sie mieszanie w ciagu 25 godzin, po czym przez mieszanine reakcyjna przepuszcza sie bezwodny gazowy amoniak az do uzyskania war¬ tosci pH = 3,0 (pH mieszaniny sprawdza sie po¬ bierajac próbki po 0,1 g i rozpuszczajac je w wo¬ dzie). Nastepnie w atmosferze azotu, dodaje sie 1,98 g lewulinianu III-rzed.-butylu i mieszanine reakcyjna ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 6 godzin. Otrzymany ester III- rzed. butylowy kwasu 2-metylo-5-meto^sy-3-in- dolilooctowego wyodrebnia sie w sposób opisany w przykladzie I. 15 20 25 30 33 40 45 50 PL PL PL

Claims (4)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania estru III-rzed. butylo- wego kwasu 2-metylo-5-alkoksy-3-indolilooctowe- go i jego pochodnych a-alkilowych o wzorze ogól¬ nym podanym na rysunku, w którym R1 oznacza rodnik alkilowy zawierajacy do 4 atomów wegla, a R2 oznacza nizsza grupe alkoksylowa, korzyst¬ nie grupe metoksylowa lub etoksylowa na dro¬ dze reakcji p-alkoksyfenylohydrazynosulfonianu metalu alkalicznego z chlorowadorem i nastepnie traktowania uzyskanego chlorowodorku p-alkoksy- fenylohydrazyny lewulinianem III-rzed. butylo- wym znamienny tym, ze 1 mol p-alkoksyfenylohy- drazynosulfonianu metalu alkalicznego o nizszej grupie alkoksylowej poddaje sie reakcji z co najmniej 2 molami chlorowodoru w srodowisku trzeciorzedowego butanolu, w temperaturze 20— —55°C w ciagu 10—50 godzin, po czym nie wy¬ odrebniajac powstalego chlorowodorku, poddaje sie go reakcji z co najmniej jednym równowaz¬ nikiem wagowym lewulinianu III-rzed. butylu przy wartosci pH = 3,0—4,0, w temperaturze 70°C — 80°C, w ciagu 4—7 godzin, przy czym proces prowadzi sie w atmosferze gazu obojet¬ nego i w obecnosci 0—20, korzystnie 3—20 moli wody na 1 mol sulfonianu.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 1 mol p-alkoksyfenylo-hydrazynosulfonianu sodo¬ wego o nizszej grupie alkoksylowej poddaje sie reakcji z 2 molami chlorowodoru w srodowisku trzeciorzedowego butanolu w temperaturze 20— —30°C w ciagu 16—24 godzin, po czym nie wy¬ odrebniajac powstalego chlorowodorku, poddaje sie go reakcji z najwyzej 1,1 mola lewulinianu III-rzed. butylu, przy wartosci pH = 3,3—3,5, w temperaturze wrzenia pod chlodnica .zwrotna, w ciagu 5—6 godzin.59562

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako p-alkoksyfenylo-hydrazynosulfonian metalu alkalicznego stosuje sie p-metoksyfenylohydrazy- nosulfonian metalu alkalicznego, zwlaszcza potasu. 8

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako p-alkoksyfenylohydrozynosulfonian metalu alkalicznego stosuje sie p-etoksyfenylohydrazyno- sulfonian metalu alkalicznego, zwlaszcza potasu. R R1 CHCOOCfCHj), H R\A 2HCI R ^z-NHNHSOgNa ifrrzed. butanol V^ NHNH2.HCl Zasada CK COCHCOOC(CH3)3 chcooc(chJ: CH0 3'3 ZG „Ruch" W-wa, zam, 1539-69, nakl. 240 egz. PL PL PL