PL59247B1

PL59247B1 -

Info

Publication number: PL59247B1
Application number: PL115481A
Authority: PL
Inventors: Morton Cresswell Ronald; StuartHurlbert Bernard; William Mentha John
Original assignee: The Wellcome Foundation Limited
Filing date: 1966-07-07
Publication date: 1969-12-29

Description

Pierwszenstwo: 08.VII.1965 Stany Zjednoczone Ameryki Opublikowano: 15.111.1970 59247 KI. 12 p, 7/01 MKP C 07 UKD d^i Wspóltwórcy wynalazku: Ronald Morton Cresswell, Bernard Stuart Hurlbert, John William Mentha Wlasciciel patentu: The Wellcome Foundation Limited, Londyn (Wielka Brytania) Sposób wytwarzania 2,4-dwuamino-5-benzylopirymidyn Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 2,4-dwuamino-5-benzylopirymidyn o wzorze 1, w którym Ar oznacza rodnik fenylowy, ewentualnie podstawiony grupa alkoksylowa, atomem chlorow¬ ca lub grupa .CH:CH.CH:CH. Zwiazki te wykazu¬ ja bardzo silna aktywnosc przeciwbakteryjna, a najkorzystniejsze wlasciwosci wykazuje 2,4-dwu- amino-5-(3\4'-dwumetoksybenzylo)-pirymidyna i 2,4- -dwuamino-5- (3',4V5'-trójmetoksybenzylo)-pirymi- dyna.Z brytyjskiego opisu patentowego nr 957797 zna¬ ny jest sposób wytwarzania 2,4-dwuamino-5-ben- zylopirymidyn o wzorze 1, polegajacy na tym, ze aldehyd o wzorze ArCHO, w którym Ar oznacza rodnik fenylowy, ewentualnie podstawiony grupa alkoksylowa, rodnikiem alkilowym, grupa aminowa, grupa dwualkiloaminowa, atomem chlorowca lub grupa .CH:CH.CH:CH., poddaje sie reakcji z B-pod- stawionym nitrylem propionowym o wzorze YCH2CH2CN, w którym Y oznacza grupe elektro- filowTa, taka jak grupa eterowa, tioeterowa lub trzeciorzedowa grupa aminowa, a korzystnie grupa alkoksylowa. Reakcje te prowadzi sie w roztworze alkoholowym, w obecnosci mocnej zasady. W wy¬ niku tej reakcji otrzymuje sie mieszanine nitryli o wzorach 2 i 3, w których Z oznacza elektrofilowTa grupe Y ze stosowanego do reakcji nitrylu propio- nowego lub grupe alkoksylowa z alkoholu stoso¬ wanego jak rozpuszczalnik. W drugiej fazie proce¬ su mieszanine zwiazków o wzorze 2 i 3 poddaje 20 2S 30 sie reakcji z guanidyna, otrzymujac zwiazek o wzo¬ rze 1.Proces ten przebiega wedlug schematu przedsta¬ wionego na rysunku. W pierwszej fazie procesu, mieszanine zwiazków o wzorach 2 i 3 otrzymuje sie zwykle z wydajnoscia wynoszaca okolo 80% wydajnosci teoretycznej, przy czym w zaleznosci od warunków reakcji zawartosci zwiazku o wzo¬ rze 2 w mieszaninie wynosi 40—75% wagowych. W wyniku tego procesu otrzymuje sie zwiazki o wzo¬ rze 1 zanieczyszczone, a wydajnosc procesu jest niewielka.Stwierdzono, ze 2,4-dwuamino-5-benzylopirymidy- ny o wzorze 1, w którym Ar oznacza rodnik fenylo¬ wy, ewentualnie podstawiony grupa alkoksylowa, atomem chlorowca lub grupa .CH:CH.CH:CH., wy¬ twarza sie z wydajnoscia wyzsza niz osiagana przy stosowaniu wyzej opisanej znanej metody, jezeli nitryl o wzorze 5, w którym Ar ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z guanidyna. Zgod¬ nie z wynalazkiem, nitryl o wzorze 5 wytwarza sie przez reakcje zwiazku o wzorze 4, w którym Ar ma wyzej podane znaczenie, z metanolem, przy czym reakcje te prowadzi sie w obecnosci nad¬ miaru jonów metoksylowych, korzystnie w obecnos¬ ci okolo 3 równowazników tych jonów, w tempe¬ raturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej, pod chlod¬ nica zwrotna, w ciagu co najmniej 24 godzin.Zwiazek o wzorze 4 wytwarza sie przez reakcje aldehydu o wzorze ArCHO, w którym Ar ma wy- 592473 -"¦ zej podane znaczenie, z /?-! podstawionym nitry¬ lem propionowym o wzorze RO CHzCH2ON, w któ¬ rym R oznacza rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla. Równiez i te reakcje prowadzi sie w sro¬ dowisku metanolowym, zawierajacym nadmiar jo¬ nów metoksylowych, korzystnie wynoszacy 3 rów¬ nowazniki. Te faze procesu prowadzi sie w tempe¬ raturze ponizej 40°C.Zgodnie z wynalazkiem, do wytwarzania zwiaz¬ ków o wzorze 4 stosuje sie reagenty analogiczne ze stosowanymi w pierwszej fazie wyzej omówio¬ nej, znanej metody, Jednakze dzieki prowadzeniu tej reakcji sposobem wedlug wynalazku, w nizszej temperaturze i wobec duzego nadmiaru jonów metoksylowych korzystnie wobec duzego nadmiaru metanolanu sodowego, nie otrzymuje sie mieszani¬ ny zwiazków, lecz zwiazek o wzorze 4.Wydajnosc tej reakcji wynosi okolo 90% wy¬ dajnosci teoretycznej i otrzymany zwiazek nadaje .sie bez dalszego oczyszczania do dalszej fazy pro¬ cesu. Rodzaj podstawnika R w stosowanym w tej reakcji nitrylu propionowym nie ma decydujacego znaczenia dla przebiegu reakcji, poniewaz nie wcho¬ dzi on do zasadniczego produktu reakcji.Przeprowadzanie zwiazków o wzorze 4 w zwiaz¬ ki o wzorze 5 zachodzi z wydajnoscia prawie rów¬ na wydajnosci teoretycznej. Zwiazki o wzorze 5 w stanie czystym sa cialami stalymi o niskiej tem¬ peraturze topnienia, przy czym zarówno w stanie czystym, jak i w stanie surowym reaguja z guani¬ dyna, dajac zwiazki o wzorze 1 z wydajnoscia wy¬ noszaca powyzej 80% wydajnosci teoretycznej.Sposób wedlug wynalazku jest blizej wyjasniony w nizej podanych przykladach.Przyklad I. Faza A. W reaktorze miesza sie 2 kg aldehydu 3,4,5-trójmetoksybenzoesowego i 1,5 kg nitrylu B-etoksypropionowego i mieszajac doda¬ je ochlodzony do temperatury 5°C roztwór 1,62 kg metanolanu sodowego w 6 litrach metanolu. Podczas dodawania mieszanine reakcyjna utrzymuje sie w temperaturze ponizej 35°C i nastepnie miesza w ciagu 24 godzin w temperaturze 35—40°C. Osad zaczyna powstawac juz po uplywie 1,5-2 godzin.Po uplywie 24 godzin chlodzi sie mieszanine do temperatury 0°C, stale mieszajac, po czym odsacza sie krystaliczny osad o barwie jasnozóltej. Osad przemywa sie 1 litrem metanolu ochlodzonego lo¬ dem i dwukrotnie 1 litrem ochlodzonego heksanu.Po wysuszeniu pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 35°C, otrzymuje sie nitryl 6-metcksy- -a-(3,4,5-trójmetoksybenzylideno)-propionowy o temperaturze topnienia 84—86°C. Produkt ten jest zasadniczo czysty, a wydajnosc reakcji wynosi 84% wydajnosci teoretycznej.Faza B. Mieszanine 65 g metanolanu sodowego, 600 ml metanolu i 104 g nitrylu 13-metoksy-a-(3,4,5- trójmetoksybenzylideno)-^ropionowego ogrzewa sie w ciagu 24 godzin w kolbie o pojemnosci 2 litry, wyposazonej w chlodnice zwrotna. Podczas ogrze¬ wania roztwór ciemnieje i staje sie prawie czarny.Z roztworu tego oddestylowuje sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem nadmiar metanolu, przy czym po¬ zostaje gesta, ciemna oleista masa. Mase te ochla¬ dza sie do temperatury okolo 20°C i dodaje 1/2 li¬ tra wody. Oddziela sie warstwe olejowa, a warstwe wodna dekantuje i ekstrahuje eterem. 59247 4 Wyciag eterowy miesza sie z warstwa olejowa, przemywa woda i suszy siarczanem magnezowym, dodajac podczas suszenia nieco wegla aktywowa¬ nego. Nastepnie roztwór przesacza sie i z prze- 5 saczu odparowuje eter. Otrzymuje sie olej o bar¬ wie zóltawej, krystalizujacy w czasie stania. Otrzy¬ many nitryl 3,4,5-trójmetoksy-(dwumetoksymetylo)- wodorocynamonowy nadaje sie bez oczyszczania do dalszej fazy procesu. Produkt ten mozna oczyscic przez przekrystalizowanie z metanolu w obecnosci wegla drzewnego. Oczyszczony produkt topnieje w temperaturze 68,5—69,5°C.Faza C. 29 g chlorowodorku guanidyny rozpusz¬ cza sie w 100 ml bezwodnego etanolu i roztwór ten 15 dodaje do roztworu 17 g metanolanu sodowego w 100 ml bezwodnego etanolu, orrzyrnujac etanolowy roztwór zasady guanidynowej. Mieszanine chlodzi sie w kapieli lodowej i odsacza wydzielony chlorek sodowy. Do klarownego przesaczu dodaje sie 29,6 g 20 surowego nitrylu 3,4,5-trójmetoksy-a-(dwumetoksy- metylo)-wodorocynamonowego i ogrzewa pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 20 godzin.Nastepnie oddestylowuje sie 1/3 etanolu, a po¬ zostaly roztwór chlodzi mieszajac. Otrzymany osad 25 odsacza sie, przemywa 25 ml zimnego, bezwodnego alkoholu, a nastepnie zimnym acetonem i w koncu eterem. Po osuszeniu otrzymuje sie 25 g surowej 2,4-dwuamino-5-(3',4',5'-trójmetoksybenzylo)- piry¬ midyny o temperaturze topnienia 197—199°C. Wy¬ dajnosc reakcji wynosi 86% wydajnosci teoretycz¬ nej, a jezeli do reakcji zastosuje sie przekrystalizo- wany acetal, wówczas wydajnosc wynosi 88—90°/o Wydajnosci teoretycznej.Przyklad II. Faza A. Ochlodzony do tempe¬ ratury 5QC roztwór 166 g metanolanu sodowego w 35 100 ml metanolu dodaje sie powoli, mieszajac do mieszaniny 166 g aldehydu weratrowego i 150 g ni¬ trylu 13-etoksyproplonowego, utrzymujac temperatu¬ re ponizej 35° godzin w temperaturze 30—40°C, a nastepnie kon- 40 tynuujac mieszanie, chlodzi do temperatury 0°C.Ochlodzona mase przesacza sie i osad przemywa kolejno zimnym metanolem i zimnym heksanem.Otrzymuje sie 215 g nitrylu 13-metoksy-a-weratry- lidenopropionowego o temperaturze topnienia 73— 74aC. Wydajnosc produktu wynosi 93% wydajnosci teoretycznej.Faza B. 45 g metanolanu sodowego, 500 ml me¬ tanolu i 46 g nitrylu B-metoksy-a-weratrylideno- propionowego ogrzewa sie w kulistej kolbie o po- 50 jemnosci 1 litr, zaopatrzonej w chlodnice • zwrotna i rurke osuszajaca. Postepujac dalej w sposób opi¬ sany w przykladzie I, faza B, otrzymuje sie nitryl 3,4-dwumetoksy-a-(idwumetoksymetylo) -wodoro- cynamonowy z wydajnoscia wynoszaca 75% wy- 55 dajnosci teoretycznej.Faza C. Roztwór zasady guanidynowej, otrzyma¬ ny z 27 g chlorowodorku guanidyny i 16 g metano¬ lanu sodowego w 150 ml bezwodnego etanolu, ogrzewa sie w ciagu 20 godzin pod chlodnica zwrot- 60 na z 26,5 g surowego acetalu weratrylowego, otrzy¬ manego w sposób opisany w fazie B. Postepujac dalej w sposób opisany w przykladzie I, faza C, otrzymuje sie 15 g 2,4-dwuamino-5-(3',4,-dwume- toksybenzylo)-pirymidyny. Po zatezeniu przesaczu 65 do objetosci 50 ml otrzymuje sie dalsza partie pro-5 duktu w ilosci 8 g. Laczna wydajnosc wynosi okolo 85% wydajnosci teoretycznej.Przyklad III. Faza A, 20 g aldehydu 5-bro- moweratrowego poddaje sie reakcji z 16 g nitrylu B-etoksypropionowego w srodowisku roztworu 17 g metanolanu sodowego w 80 ml metanolu. Poste¬ pujac w sposób opisany w przykladzie I, faza A, otrzymuje sie 15 g krystalicznego nitrylu B-meto- ksy-a-'(3',4'-dwumeto(ksy-5'-t)!romoibenzylideno) -pro- pionowego o temperaturze topnienia 80—82°C. Wy¬ dajnosc .wynosi 75% wydajnosci teoretycznej.Faza B. 12 g nitrylu B-metoksy-a-(3',4'-dwumeto- ksy-S^bromobenzylideno)-propionowego ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 24 godzin w roztworze 7 g metanolanu sodowego i postepujac dalej w sposób opisany w przykladzie I, faza B, otrzymuje sie 12 g surowego nitrylu 3,4-dwumeto- ksy-5-bromo-a-(dwumetoksymetylo) -wodorocyna- monowego.Faza C. 5 g surowego produktu otrzymanego w fazie B ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 20 godzin z 60 ml bezwodnego etanolu, zawieraja¬ cego zasade guanidynowa, otrzymana z 6 g chloro¬ wodorku guanidyny i 4 g metanolanu sodowego.Postepujac w sposób opisany w przykladzie I, faza C, otrzymuje sie 4 g 2,4-dwuaminoH5-(3',4'- dwumetoksy-5'-ibromobenzylo)-pirymidyny o tem¬ peraturze topnienia 203—204°C. Wydajnosc wyno¬ si 80% wydajnosci teoretycznej. PL

Claims

Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania 2,4-dwuamino-5-ibenzylo- pirymidyn o wzorze 1, w którym Ar oznacza rod¬ nik fenylowy, ewentualnie podstawiony grupa al- koksylowa, atomem chlorowca lub grupa .CH:CH.CH:CH., znamienny tym, ze zwiazek o wzo¬ rze 5, w którym Ar ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z guanidyna.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcji z guanidyna poddaje sie zwiazek o wzorze 5, otrzymany przez reakcje zwiazku o wzorze 4, w którym Ar ma znaczenie wyzej podane, z metano- 6 lem w obecnosci nadmiaru jonów metoksylowych.
3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze reakcji z metanolem poddaje sie zwiazek o wzorze 4, otrzymany przez reakcje aldehydu o wzorze 5 ArCHO, w którym Ar ma znaczenie wyzej podane, z B-podstawionym nitrylem propionowym o wzo¬ rze ROCH2CH2CN, w którym R oznacza rodnik al¬ kilowy o 1—4 atomach wegla, w temperaturze po¬ nizej 40°C, w roztworze metanolowym, zawieraja- 10 cym nadmiar jonów metoksylowych.
4. Sposób wedlug zastrz. 2 i 3, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci okolo trzech równowazników jonów metoksylowych.
5. Sposób wedlug zastrz. 1—4, znamienny tym, 15 ze w celu wytworzenia 2,4-dwuamino-5-(i3,,4',5,-1;rój- metoksyfbenzylo)-pirymidyny, aldehyd 3,4,5-trójme- toksybenzoesowy poddaje sie reakcji z B-podsta¬ wionym nitrylem propionowym, otrzymany nitryl /?-metoksy-a-(3,4,5-trójmetoksybenzylideno) -pro- 20 pionowy poddaje sie reakcji z metanolem w obec¬ nosci nadmiaru jonów metoksylowych i wytworzo¬ ny nitryl 3,4,5-trójmetoksy-a-(dwumetoksymetylo)- -wodorocynamonowy poddaje sie reakcji z guanidy¬ na. 25
6. Sposób wedlug zastrz. 1—4, znamienny tym, ze w celu wytworzenia 2,4-dwuamino-5-(3',4,-dwu- metoksybenzylo)-pirymidyny, aldehyd weratrowy poddaje sie reakcji z B-podstawionym nitrylem pro¬ pionowym, na otrzymany nitryl ^-metoksy-a-wera- 30 trylidenopropionowy dziala sie metanolem w obec¬ nosci nadmiaru jonów metoksylowych, a uzyskany nitryl 3,4-dwumetoksy-a-(dwumetoksymetylo) -wo¬ dórocynamonowy poddaje sie reakcji z guanidyna.
7. Sposób wedlug zastrz. 1—4, znamienny tym, 35 ze w celu wytworzenia 2,4-dwuamino-5-(i3',4,-dwu- * metoksy-5'-bromObenzylo)-pirymidyny, aldehyd 5- bromoweratrowy poddaje sie reakcji z ^-podstawio¬ nym nitrylem propionowym, na otrzymany nitryl B-metoksy-a-(3,4-dwume'toksy -5- bromobenzylide- 40 no)-propionowy dziala sie metanolem w obecnosci nadmiaru jonów metoksylowych, po czym uzyska¬ ny nitryl 3,4-dwumetoksy-5-bromo-a-(dwumetoksy¬ metylo)-wodorocynamonowy poddaje sie reakcji z guanidyna.KI. 12 p, 7/01 59247 MKP C 07 d ArCH2-CVNH2 Wzór / CH2Z CHZ AnCH0+YCH2- CH2CN — ArCH =c( +ArCH2-n XN TN Wztfr 2 /Vztfr 3 CH2Z CHZ HzN ArCH=c( +ArCH2-c( +H2N-C-NH2—Ai^H|CVNH2 XCN CN II NH Wlot / Schemat CH20CH3 ArCH=C^ CN Wzór 4 XH(QCH3) 2 ArCH2CH^ CN Wztfr 5 ZG „Ruch" W-wa, zam. 1359-69 nakl. 240 egz. PL