PL59086B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: 15. XI. 1965 Niemiecka Republika Demokratyczna Opublikowano: 28. II. J970 59086 KI. 12 p, 4/05 MKP C 07 d fety UKD Wspóltwórcy wynalazku: dr Helmut Wunderlich, Andreas Stark Wlasciciel patentu: VEB Arzneimittelwerk Dresden, Radebeul (Niemiecka Republika Demokratyczna) Sposób wyodrebniania 10-(2,-dwumetyloamino-2,-metyIo- etylo-1 ^-l^D-dwuketofenotiazyny Wynalazek dotyczy sposobu wyodrebniania 10- -<2'-dwumetyloamino-2'-metyloetylo-l0-9,9-dwu_ ketofenotiazyny o wzorze 1 lub jej soli z miesza¬ niny zawierajacej obok zwiazku o wzorze 1 jego izomer 10-(2/-dwumetyloamino-l/-metyloetylo-l/- -(9,9-dwuketofenotiazyne o wzorze 2. Zwiazek o wzorze 1, w przeciwienstwie do zwiazku o wzo¬ rze 2, ze wzgledu na silne dzialanie przeciwhista- minowe posiada duze zastosowanie w lecznictwie.Znany sposób otrzymywania zwiazku o wzorze 1 polega na utlenianiu 10-(2,-dwumetyloamino-2'- -metyloetylo-1'jhfenotiazyny przez kilka stopni po¬ srednich, a mianowicie odmetylowywanie za po¬ moca chloromrówczanu, utlenianie uzyskanego karbaminianu do odpowiadajacego mu dwutlenku, rozszczepianie utlenionego karbaminianu na 10- -(2/-metyloamino-2/-metyloetylo-l,)-9,9-dwuketofe- notiazyne i metylowanie otrzymanego produktu.Sposób ten posiada jednak te wade, ze jako pro¬ dukt wyjsciowy stasuje sie uszlachetniony srodek leczniczy i wielostopniowosc procesu pociaga za soba znaczne straty.Znana jest takze kondensacja 9,9-dwuketofeno^ tiazyny bezposrednio z 2-dwumetyloamino-l-chlo- ropropanem. W wyniku tej reakcji nie otrzymuje sie jednak jednorodnego produktu koncowego, lecz mieszanine zasad zawierajaca nie tylko zwiazek o wzorze 1, ale takze zwiazek o wzorze 2.Mieszaniny zasad powstajacej przez kondensacje 9,9-dwuiketofenotiazyny z 2-dwumetyloamino-l- chloropropanem o nieznanej dotychczas zawartosci obu izomerów nie mozna stosowac do celów lecz¬ niczych, gdyz stoi temu na przeszkodzie rózne dzialanie skladników. 5 Celem, wynalazku jest opracowanie sposobu, który pozwolilby otrzymac zwiazek o wzorze 1 w stanie czystym z mieszaniny zwiazków o wzo¬ rze 1 i o wzorze 2, otrzymanej przez kondensacje dwuketofenotiazyny z 2-dwumetyloamino-l-chloro- io propanem.Stwierdzona, ze otrzymana na przyklad w wy¬ niku kondensacji 9,9-dwuketofenotiazyny z 2-dwUT metyloamino-1-chloropropanem mieszanine 10-(2/- ^dwumetyloamino-2,-metyloetylo-l0-9,9-dwuketo- 15 fenotiazyny i 10-(2'-dwuetyloamino-l'-metyloety- lo-l0-9,9-dwuketofenotiazyny po przeprowadzeniu w sole z kwasami mineralnymi lub organicznymi mozna latwo rozdzielic przez frakcjonowana kry¬ stalizacje na skladniki wyraznie odrózniajace sie pod wzgledem chemicznym i fizycznym.Wedlug wynalazku na wyzej wspomniana mie-s szandne zasad w roztworze acetonu albo octanu etylu dziala sie gazowym chlorowodorem i otrzy¬ muje mieszanine soli, która droga frakcjono¬ wanej krystalizacji z rozpuszczalników organicz-r nych lub organiczno-wodnych rozszczepia sie na czesc trudno- i latwo- rozpuszczalna. Trudnoroz- puszczalny skladnik jest zwiazkiem o wzorze L Podobne wyniki otrzymuje sie, jezeli zamiast chlo-r 30 rowodoru stosuje sie do wytworzenia soli inne 20 25 5908659086 kwasy jak kwas salicylowy, pikrynowy, szczawio¬ wy, dwubenzoilowinowjf lub bromowodorowy.W ponizszej tablicy plodano temperature topnie¬ nia soli zwiazku o wzorze 1 i o wzorze 2. r" Sól i Chlorowodorek Szczawian Dwubenzoilowi- nian Dwu-p-toluilo- winian Winian Pikryndan Temperatura topnienia soli zwiazku o wzorze 1 265—268° C 200—203°C 168—169°C 179—181 °C 104^197°C 2U—213°C o wzorze 2 234—235°C 181—182°C 148—149°C 175—177°C 183— 185°C 209—211 °C Z soli otrzymanych przez frakcjonowana krysta¬ lizacje mozna otrzymac przez zalkalizowanie oby¬ dwie zasady izomeryczne, które w przeciwienstwie do poprzedniej mieszaniny zasad wyrózniaja sie ostro wystepujacymi temperaturami topnienia czy wrzenia. Otrzymana w czystej postaci 10-(2'-dwu- metyloamino-2/-metyloetylo-l/)-9,9-dwuketofeno- tiazyne mozna nastepnie przeprowadzic w fizjolo¬ gicznie tolerowana sól z nieorganicznym albo orga¬ nicznym kwasem. Mozna równiez sól otrzymana droga frakcjonowanej krystalizacji przekrystalizo- wac ponownie, celem otrzymania czystej soli 10- -(2/-dwumetyloamino-2,Hmetyloety1lo-l/)-9,9-dwu- ketofenotiazyny do uzytku leczniczego.Badanie budowy chemicznej zwiazków o wzorze 1 i 2 wykazalo, ze wyodrebniony sposobem wedlug wynalazku zwiazek o wzorze 1 odpowiada pod wzgledem chemicznym i fizycznym dwutlenkowi 10-(2/-dwumetyloamino-2/-metyloetylo-l,)-fenotia- zyny, który otrzymuje sie przez utlenianie 10- -(2/-dwumetyloamino-2,Jmetyloetylo-l')-fenotiazy- ny. Zwiazek o wzorze 2 natomiast odpowiada dwu¬ tlenkowi lO-^-dwumetyloamino-r-metyloetylo-l')- -fenotiazyny, który powstaje przez utlenianie 10- -(2/-dwumetyloamino-l,-metyloetylo-l')-fenotiazy- ny w stanie czystym.Stwierdzono, ze w wyniku kondensacji 9,9-dwu- ketofenotiazyny z 2-dwuimetyloamino-l-chloropro- panem zawsze powstaja obydwa izomery, przy czym ilosc zwiazku o wzorze 1 wynosi okolo 70%, a zwiazku o wzorze 2 okolo 30%.Przyklad. 1 mol (232 g) 9,9-dwuketofenotia- zyny w 2 litrach toluenu ogrzewa' sie mieszajac na wrzacej lazni wodnej z 5 molami (200 g) wodo¬ rotlenku sodowego i wkrapla w ciagu 30 minut cieply roztwór 180 g (ca 1,15 mola) chlorowodorku 2-dwumetyloamino-l-chloropropanu w 80 ml wo¬ dy. Pieniaca sie mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 4 godzin w temperaturze wrzacej lazni wodnej. Po oziebieniu, mieszajac, wlewa sie 1 litr wody i oddziela dwie warstwy. Faza toluenowa zawiera mieszanine zasad powstala przez konden¬ sacje. Wytrzasa sie ja dwukrotnie z 500 ml kazdo¬ razowo 2-n kwasu octowego, który odrzuca sie.Zakwaszony kwasem octowym wodny roztwór po przefiltrowaniu przez filtr G 4 alkalizuje sie stezonym roztworem wodorotlenku sodowego. Bia¬ ly, czesciowo oleisty osad rozpuszcza sie w tolu¬ enie, roztwór suszy sie nad siarczanem sodowym, oddziela od srodka osuszajacego i zateza do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. 5 Otrzymuje sie okolo 300 g mieszaniny zasad, co stanowi 95% wydajnosci teoretycznej w odniesie¬ niu do dodanej 9,9-dwuketofenotiazyny. 300 ej otrzy¬ manej mieszaniny zasad rozpuszcza sie w 2500 ml acetonu, przesacza i klarowny przesacz ochladzajac io nasyca suchym gazowym chlorowodorem do warto¬ sci pH = 3. Otrzymany osad odsysa sie, przemywa swiezym acetonem i suszy. Otrzymuje sie 270 g produktu o temperaturze topnienia 240—245°C. 270 g otrzymanego chlorowodorku poddaje sie 15 frakcjonowanej krystalizacji z 3200 ml acetonu z dodatkiem wegla aktywnego. Po ochlodzeniu kry¬ stalizuje 165 g 10-(2/-dwumetyloamino-2/Hmetylo- etylo-l')-9,9-dwuiketofenotiazyny. Chlorowodorek posiada temperature topnienia 259—262°C (61%), 20 a po ponownym przekrystalizowaniu z metanolu temperatura topnienia wynosi 265—268°C.Metanolowy lug macierzysty odparowuje sie do sucha na lazni parowej i lepka pozostalosc wytrza¬ sa sie z acetonem. Nastepuje przy tym krystali- 25 zacja. Po odsaczeniu krysztalów otrzymuje sie 83 g = 30,7% chlorowodorku^ 10-(2'-dwumetyloami- no-l/-metyloetylo-l/)-9,9-dwuketofenotiazyny o tem¬ peraturze topnienia 229—231 °C, który po przekry¬ stalizowaniu z 550 ml mieszaniny izopropanolu 30 i metanolu (1 :1) posiada temperature topnienia 234—235° C. 50 g chlorowodorku 10-(2'-dwumetyloamino-2'- ^metyloetylo-lO^^-dwuketofenotiazyny miesza sie z 200 ml wody i do otrzymanej zawiesiny dodaje 35 20% roztworu NaOH do wyraznie alkalicznej re¬ akcji. Otrzymana w stanie stalym zasade o zabar¬ wieniu bialym wytrzasa sie z toluenem, suszy nad Na2S04 i oddestylowuje do sucha pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Pozostalosc w stanie stalym 40 w ilosci 42 g 10-(2/-dwumetylcaimino-2,-metylo- etylo-l')-9,9-dwuketofenotiazyny przekrystalizowuje sie ze 160 ml bezwodnego alkoholu. Otrzymuje sie 33 g czystego produktu o temperaturze topnienia 128—130°C. 45 Otrzymana 10-(2/-dwumetyloamino-2/-metyloety- lo-l/)_9,9-dwu'ketofenotiazyne rozpuszcza sie w ace¬ tonie w stosunku 1 :10 i ochladzajac nasyca su¬ chym gazowym chlorowodorem do wartosci pH = 3. Otrzymany chlorowodorek jest bezbarwny, 50 krystaliczny o temperaturze topnienia 266—268 °C. PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wyodrebniania 10-(2'-dwumetyloamino- -2,-metyloetylo-l/)-9,9-dwuketofenotiazyny o wzo- 55 rze 1 lub jej soli, z mieszaniny zwiazku o wzorze 1 i zwiazku o wzorze 2, znamienny tym, ze na mie¬ szanine te dziala sie organicznym lub nieorganicz¬ nym kwasem i otrzymana mieszanine soli rozdzie¬ la sie droga frakcjonowanej krystalizacji w orga- 60 nicznych albo organiczno-wodnych rozpuszczalni¬ kach, po czym otrzymana sól zwiazku o wzorze 1 przeprowadza sie ewentualnie w wolna zasade i ewentualnie zasade te przeprowadza sie w sól z tolerowanym fizjologicznie kwasem organicznym 05 lub nieorganicznym.KI. 12 p, 4/05 590S6 MKP C 07 d CH -CH3 A CH3XCH3 WZÓR 1 I CH - CH3 I CH2 I N /\ CH3 CH3 WZÓR 2 PL