PL58677B1 - - Google Patents

Description

22.X.1965 dla zastrz. 1 25.VIII.1966 dla zastrz. 2 Francja Opublikowano: 29.XI.1969 58677 KI. 12 p, 4/05 MKP C 07 d '% UKD 5/ Wlasciciel patentu: Rhóne — Poulenc S. A., Paryz (Francja) Sposób wytwarzania nowych pochodnych fenotiazyny Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych fenotiazyny o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, Rj oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy albo etylowy, A oznacza rodnik alkile- nowy o lancuchu prostym lub rozgalezionym o 2—5 atomach wegla, Y oznacza atom wodoru lub chlo¬ rowca albo rodnik alkilowy lub alkoksylowy o 1—4 atomach wegla, a Z oznacza grupe aminowa, jedno¬ alkiloaminowa lub dwualkiloaminowa, w których to grupach rodniki alkilowe zawieraja 1—4 atomy wegla, oraz ich soli.Sposobem wedlug wynalazku nowe pochodne fe¬ notiazyny o wzorze ogólnym 1 wytwarza sie przez przeestryfikowanie pochodnych fenotiazyny o wzo¬ rze ogólnym 2, w którym R, Rx i Y maja wyzej podane znaczenie, a R2 oznacza rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, za pomoca aminoalkoholu o wzorze ogólnym HO-A-Z, w którym A i Z maja wyzej podane znaczenie.Reakcje prowadzi sie w warunkach stosowanych zwykle w reakcjach przeestryfikowania, to jest korzystnie stosujac nadmiar aminoalkoholu o wzo¬ rze ogólnym HO-A-Z i oddestylowujac alkanol otrzymany podczas reakcji.W przypadku wytwarzania zwiazków o wzo¬ rze 1, w którym Z oznacza grupe aminowa lub jednoalkiloaminowa, korzystnie stosuje sie amino- alkohol o wzorze HO-A-Z, w którym grupa Z zo¬ stala uprzednio zabezpieczona przez reakcje z jed- 10 20 30 nym ze zwiazków stosowanych zwykle do zabez¬ pieczenia grupy aminowej, na przyklad aminoalko- hol o wzorze HO-A-Z przeprowadza sie w zasade Schiffa przez reakcje z pochodna karbonylowa.Po zakonczeniu reakcji przeestryfikowania usu¬ wa sie grupe ochronna w znany sposób.Wedlug odmiany sposobu wedlug, wynalazku po¬ chodne fenotiazyny o wzorze 1, otrzymuje sie dzia¬ laniem pochodnej fenotiazyny o wzorze 3, w któ¬ rym R, Rj i Y maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza atom chlorowca, korzystnie atom chloru, na aminoalkohol o wzorze ogólnym HO-A-Z.Reakcje prowadzi sie ogrzewajac pochodna fe¬ notiazyny o wzorze ogólnym 3, ewentualnie wy¬ tworzona in situ, z aminoalkoholem o wzorze ogól¬ nym HO-A-Z w srodowisku weglowodoru aroma¬ tycznego, takiego jak benzen.Takze w tym sposobie w przypadku wytwarza¬ nia zwiazków o wzorze ogólnym 1, w którym Z oznacza grupe aminowa lub jednoalkiloaminowa, korzystnie prowadzi sie reakcje z aminoalkoho¬ lem o wzorze HO-A-Z, o zabezpieczonej grupie Z.Jako grupe ochronna stosuje sie korzystnie gru¬ pe benzyloksykarbonylowa. Po zakonczeniu kon¬ densacji usuwa sie grupe ochronna w znany spo¬ sób, na przyklad przez katalityczne uwodornianie w obecnosci palladu osadzonego na weglu jako katalizatora.Pochodne fenotiazyny o wzorach ogólnych 2 i 3 wytwarza sie z kwasów o wzorze ogólnym 4, w 586773 którym R, Rx i Y maja wyzej podane znaczenie, stosujac znane metody estryfikacji i otrzymywa¬ nia chlorków kwasowych.Jezeli we wzorze 4 Rt oznacza atom wodoru, to pochodne fenotiazyny o wzorze 4 wytwarza sie na 5 przyklad metoda opisana przez S. P. MASSIE et Coli-. J. Org. Chem. 21 1006 (1956) dla wytwarza¬ nia kwasu 3-fenotiazynylo-octowego, to jest przez poddanie ketonów o wzorze ogólnym 5, w którym R i Y maja wyzej podane znaczenie, reakcji Will- io gerodta i nastepna hydrolize powstalych w ten spo¬ sób amidów lub tioamidów.Jezeli R± we wzorze 4 oznacza rodnik metylowy lub etylowy, to pochodne fenotiazyny o wzorze 4 wytwarza sie przez hydrolize i jednoczesna dekar- 15 boksylacje pochodnych fenotiazyny o wzorze ogól¬ nym 6, w którym R i Y maja wyzej podane zna¬ czenie, R'j oznacza rodnik metylowy lub etylowy, a R8 i R4 oznaczaja rodniki alkilowe o 1—4 ato¬ machwegla. 20 Reakcje te prowadzi sie znanymi metodami hy¬ drolizy i jednoczesnej dekarboksylacji estrów ma- lonowych, korzystnie stosujac weglan sodowy w srodowisku etanolu jako rozpuszczalnika.Pochodne fenotiazyny o wzorze ogólnym 6 otrzy- 25 muje sie dzialaniem zdolnego do reakcji estru o wzorze ogólnym X-R'1, w którym R\ ma wyzej podane znaczenie, a X oznacza reszte zdolnego do reakcji estru, na pochodna fenotiazyny o wzorze ogólnym 7, w którym R, Y, R8 i R4 maja wyzej 30 podane znaczenie. W estrze o wzorze X-R'1} X stanowi na przyklad atom chlorowca lub reszte estru kwasu siarkowego (na przyklad metoksysul- fonyloksylowa) albo sulfonowego (na przyklad me- tanosulfonyloksylowa lub p-toluenosulfonyloksy- 35 Iowa).Reakcje te prowadzi sie znanymi metodami sto¬ sowanymi do alkilowania estrów malonowych, to jest w obecnosci zasadowego srodka kondensuja- 40 cego takiego jak alkoholan metalu alkalicznego, amidek metalu alkalicznego metal alkaliczny, w srodowisku rozpuszczalnika organicznego, takiego jak benzen, toluen, etanol lub eter.Pochodne fenotiazyny o wzorze ogólnym 7 wy¬ twarza sie z pochodnych fenotiazyny o wzorze ogólnym 8, w którym symbole Y, R i R3 maja wyzej podane znaczenie, badz bezposrednio dzia¬ laniem weglanu alkilu o wzorze ogólnym R4-0-CO- -0-R4, w którym R4 ma wyzej podane znaczenie, 50 badz dzialaniem szczawianu alkilu o wzorze ogól¬ nym (COOR4)2, w którym R4 ma wyzej podane zna¬ czenie i nastepna dekarboksylacje.Nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1 ewentualnie oczyszcza sie za pomoca metod fizycznych (takich 55 jak destylacja, krystalizacja, chromatografia) lub chemicznych (takich jak tworzenie soli, krystali¬ zacja i ich nastepny rozklad w srodowisku alka¬ licznym).Nowe zwiazki wytworzone sposobem wedlug wy- 60 nalazku ewentualnie przeprowadza sie nastepnie w sole addycyjne z kwasami i w czwartorzedowe sole amoniowe.Sole addycyjne otrzymuje sie przez reakcje no¬ wych zwiazków z kwasami w srodowisku odpo- 65 4 wiednich rozpuszczalników. Jako rozpuszczalniki organiczne stosuje sie na przyklad alkohole, etery, ketony lub chlorowcopochodne. Sól wytraca sie po ewentualnym zageszczeniu roztworu i oddziela sie ja przez odsaczenie lub dekantacje.Czwartorzedowe sole amoniowe otrzymuje sie dzialaniem nowych zwiazków na estry, ewentual¬ nie w srodowisku rozpuszczalnika organicznego, w temperaturze pokojowej lub stosujac lekkie ogrze¬ wanie.Nowe pochodne fenotiazyny o wzorze ogólnym 1, oraz ich sole wykazuja interesujace wlasciwosci farmakodynamiczne. Sa one zwlaszcza skuteczne jako srodki przeciwzapalne, przeciwreumatyczne i spazmolityczne i daja dobre wyniki w próbach fizjologicznych na zwierzetach w dawkach 10 mg — 100 mg na 1 kilogram wagi ciala zwierzecia.W lecznictwie mozna stosowac nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1 badz w postaci zasady, badz w postaci soli addycyjnych z kwasami lub czwarto¬ rzedowych soli amoniowych farmaceutycznie do¬ puszczalnych, to znaczy nietoksycznych w stoso¬ wanych dawkach.Przykladami farmaceutycznie dopuszczalnych so¬ li addycyjnych sa sole kwasów nieorganicznych takie jak chlorowodorki, siarczany, azotany, fosfo¬ rany lub organicznych takie jak octany, propionia- ny, bursztyniany, bezoesany, fumarany, maleinia- ny, teofilinooctany, salicylany, fenoloftaleiniany, metyleno-bis-|3-hydroksynaftoesany lub sole pod¬ stawionych pochodnych tych kwasów.Jako farmaceutycznie dopuszczalne czwartorze¬ dowe sole amoniowe wymienia sie pochodne est¬ rów kwasów nieorganicznych lub organicznych, ta¬ kie jak metylochlorki, -bromki, -jodki lub etylo- chlorki, -bromki, -jodki, allilochlorki, -bromki, -jodki, benzylochlorki, -bromki, -jodki metylo lub etylosulfoniany, benzenosulfoniany lub podstawio¬ ne pochodne tych zwiazków.Korzystne wlasciwosci maja te zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, R± oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, A oznacza rodnik etylenowy lub trój- metylenowy, Y oznacza atom wodoru lub rodnik metoksylowy, a Z oznacza grupe aminowa lub dwu- alkiloaminowa.Przytoczone przyklady, w których zastosowano nomenklature wedlug Beilsteina, wyjasniaja bli¬ zej sposób wedlug wynalazku nie ograniczajac je¬ go zakresu.Przyklad I. Mieszanine 27,1 g (3-fenotiazy- nylo)-octanu metylu, 15,4 g 3-dwumetyloaminopro- panolu i 0,1 g sodu w 1000 cm3 cykloheksanu ogrze¬ wa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 13 godzin, oddzielajac utworzony metanol za pomoca desty¬ lacji azeotropowej. Nastepnie oddziela sie przez odsaczenie mala ilosc substancji nierozpuszczal¬ nych, po czym przesacz ekstrahuje 300 cm3 10°/o- -owego kwasu octowego. Ekstrakt alkalizuje sie 50 cm3 amoniaku (d = 0,92).Wydzielony olej ekstrahuje sie 400 cm3 chlorku metylenu nasyconego chlorkiem sodowym, po czym suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym. Zwiaz¬ ki lotne odpedza sie pod zmniejszonym cisnieniem58677 6 (20 mm Hg) i otrzymuje w ten sposób 20 g bru¬ natnego oleju. Olej ten rozpuszcza sie w 200 cm3 acetonu i dodaje 26 cm3 2,4 normalnego roztworu eterowego kwasu solnego. Krystalizuje produkt, który oddziela sie przez odsaczenie. Otrzymuje sie w ten sposób 16,1 g produktu topniejacego w tem¬ peraturze okolo 154°C. Przekrystalizowuje sie go z 130 cm3 acetonitrylu i otrzymuje 12,7 g chloro¬ wodorku (3-fenotiazynylo)-octanu 3-dwumetylo- aminopropylu, topniejacego w temperaturze 157°C. (3-fenotiazynylo)-octan metylu wytwarza sie we¬ dlug S. P. MASSIE, I. COOKE i W. A. HILLS, J. Org. Chem. 21, 1006 (1956).Przyklad II. 11,9 g 2-(10-metylo-3-fenotiazy- nylo)-propionianu metylu, 7,04 g dwuetyloamino- etanolu, 0,2 g sodu i 600 cm3 cykloheksanu ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 26 godzin.Nastepnie odparowuje sie cykloheksan pod zmniej¬ szonym cisnieniem (20 mm Hg) i pozostalosc roz¬ twarza w 250 cm3 eteru i 250 cm3 wody. Warstwe eterowa dekantuje sie, a warstwe wodna ekstra¬ huje 300 cm3 eteru. Ekstrakty organiczne laczy sie i przemywa do zobojetnienia woda.Roztwór eterowy zadaje sie 300 cm3 1 n kwasu solnego. Roztwór wodny dekantuje sie, przemywa eterem i alkalizuje 60 cm3 6 n roztworu weglanu sodowego. Wydziela sie olej, który ekstrahuje sie eterem. Roztwór organiczny suszy sie nad bez¬ wodnym siarczanem sodowym i rozpuszczalnik od¬ parowuje pod zmniejszonym cisnieniem (40 mm Hg). Pozostalosc oleista (7 g) rozpuszcza sie w 25 cm3 octanu etylu i otrzymany roztwór miesza z roztworem 1,8 g bezwodnego kwasu szczawiowego w 295 cm3 octanu etylu. Wytraca sie substancja stala. Oddziela sie ja przez odsaczenie i suszy w prózni nad kwasem siarkowym. Otrzymuje sie 7,2 g produktu, który przekrystalizowuje sie z oc¬ tanu etylu. W ten sposób otrzymuje sie 2,2 g kwasnego szczawianu 2-(10-metylo-3-fenotiazyny- lo)-propionianu dwuetyloaminoetylu, solwatowane- go octanem etylu i topniejacego w temperaturze 89—90°C.Wyjsciowy 2-(10-metylo-3-fenotiazynylo)-propio- nian metylu wytwarza sie w sposób nastepujacy: Mieszanine 72,9 g kwasu 2-(10-metylo-3-feno- tiazynylo)-propionowego, 24,6 g metanolu, 3,6 cm3 kwasu metanosulfonowego i 75 cm3 1,2-dwuchlo- roetanu ogrzewa sie w ciagu 1 godziny pod chlod¬ nica zwrotna. Nastepnie dodaje sie 10i0 cm3 nasy¬ conego roztworu kwasnego weglanu sodowego i 550 cm3 chlorku metylenu. Warstwe organiczna dekantuje sie, przemywa 450 cm3 wody, zadaje 20 g wegla aktywowanego, przesacza i suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym, po czym odpa¬ rowuje. Otrzymuje sie pozostalosc krystaliczna (73 g), która przekrystalizowuje sie z 250 cm3 wrza¬ cego cykloheksanu. W ten sposób otrzymuje sie 64,5 g 2-(10-metylo-3-fenotiazynylo)-propionianu metylu, topniejacego w temperaturze 70—71°C. 8,1 g kwasu 2-(10-metylo-3-fenotiazynylo)-propio- nowego (o temperaturze topnienia 144°C) wytwarza sie przez ogrzewanie pod chlodnica zwrotna w etanolu, w obecnosci 138 cm3 1 n roztworu we¬ glanu sodowego, 25,6 g metylo-(10-metylo-3-feno- tiazynylo)-malonianu metylóetylu. 25,6 g metylo-(10-metylo-3-fenotiazynylo)-malo- nianu metylóetylu wytwarza sie dzialaniem 12,9 g 5 jodku metylu na 27 g (10-metylo-3-fenotiazynylo)- malonianu metylóetylu w obecnosci etanolanu so¬ dowego. 27,2 g (10-metylo-3-fenotiazynylo)-malonianu me¬ tylóetylu (temperatura topnienia 120°C) otrzymuje 10 sie dzialaniem 73 g weglanu etylu na 25 g (10-me- tylo-3-fenotiazynylo)-octanu metylu w etanolu. 25,6 g (10-metylo-3-fenotiazynylo)-octanu metylu (o temperaturze topnienia 100—101°C) wytwarza sie dzialaniem 10 g metanolu na 27,1 g kwasu (10-me- 15 tylo-3-fenotiazynylo)-octowego w 1,2-dwuchloroeta- nie pod chlodnica zwrotna w obecnosci kwasu, me¬ tanosulfonowego. 21,4 g kwasu (10-metylo-3-fenotiazynylo)-octowe- go (o temperaturze topnienia 146°C) wytwarza sie 20 za pomoca reakcji Willegordta (dzialanie siarka i morfolina i nastepna hydroliza) z 43,9 g 10-metylo- -3-acetylo-fenotiazyny. lO-metylo-3-acetylofenotiazyne wytwarza sie we¬ dlug G. CANQUIL i A. CASADEVALL, Buli. Soc. 25 Chem. p. 768 (1955).Przyklad III. Do zawiesiny 45,4 g 2-(10-me- tylo-3-fenotiazynylo)-propionianu sodowego w 625 cm3 bezwodnego benzenu dodaje sie w ciagu 20 minut w atmosferze azotu, roztwór 12,3 g tleno- 30 chlorku fosforu w 100 cm3 benzenu. Nastepnie ogrzewa sie w ciagu 1 i V2 godziny do temperatu¬ ry 55°C, po czym ochladza i dodaje roztwór 28,3 g N - (2-hydroksyetylo) - karbaminianu benzylu w 140 cm3 benzenu i ogrzewa pod chlodnica zwrotna, w ciagu 4 godzin i 15 minut w atmosferze azotu.Odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem (20 mm Hg). Pozostalosc miesza sie z 750 cm3 wody, alkalizuje sie 14 cm3 4 n amoniaku, nastepnie do¬ daje 100 cm3 wodnego nasyconego roztworu kwas¬ nego weglanu sodowego i ekstrahuje 650 cm3 octa¬ nu etylu.Roztwór organiczny przemywa sie 350 cm3 wo¬ dy, suszy ekstrakty organiczne nad bezwodnym siarczanem sodowym, zadaje 3 g wegla aktywo¬ wanego, przesacza i odparowuje pod zmniejszo¬ nym cisnieniem (20 mm Hg). W ten sposób otrzy¬ muje sie 51 g 2-(10-metylo-3-fenotiazynylo)-pro- pionianu 2-benzyloksykarbonyloaminoetylu stoso- 50 wanego w stanie surowym w postaci oleju. 51 g katalizatora palladowego (2,91l0/o pallad osa¬ dzony na weglu) wprowadza sie do roztworu 51 g 2-(l0-metylo-3-fenotiazynylo)-propionianu 2-benzy- loksykarbonyloaminoetylu w 640 cm3 metanolu* Nastepnie dodaje sie 27,8 cm3 3,77 normalnego roztworu metanolowego kwasu chlorowodorowego i do mieszaniny ogrzanej do temperatury 40°C wprowadza sie za pomoca belkotki wodór (az do ustania wywiazywania sie C02) w ciagu 1 go- 60 dziny i 40 minut. Oddziela sie katalizator przez odsaczenie, dodaje 5 g wegla aktywowanego, po¬ nownie przesacza i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem (2Ó mm Hg). Otrzymana pozostalosc miesza sie z 350 cm3 octanu etylu ogrzewajac do 65 temperatury 40°C. Ochladza sie do temperatury 35 4058677 8 25°C, przy czym wytraca sie zywicowata masa, która powoli krystalizuje. Krysztaly oddziela sie przez odsaczenie, przemywa je 110 cm3 octanu ety¬ lu, nastepnie 40 cm3 eteru naftowego i otrzymuje 24 g produktu topniejacego w temperaturze okolo 132°C.Po dwukrotnym przekrystalizowaniu tego pro¬ duktu z benzenu otrzymuje sie 16,5 g zwiazku top¬ niejacego w temperaturze 144°C. 15 g tego produktu przekrystalizowuje sie dwu¬ krotnie z izopropanolu i otrzymuje na koniec 9,2 g chlorowodorku 2-(10-metylo-3-fenotiazynylo)-pro- pionianu 2-aminoetylu, topniejacego w temperatu¬ rze 149°C.Stosowany w przykladzie tym N-(2-hydroksyety- lo)-karbaminian benzylu wytwarza sie wedlug W.GORDON ROSE, J. Am. Chem. Soc. 69, 1384 (1947).Przyklad IV. Roztwór 28,5 g (10-metylo-3- -fenotiazynylo)- octanu metylu w 1 litrze cyklo¬ heksanu ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna i od- destylowuje 100 cm3 rozpuszczalnika. Wówczas do¬ daje sie mieszanine 0,1 g sodu w 4 g dwuetylo- aminoetanolu i ogrzewa pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin. Operacje te ponawia sie 3 razy, po czym ochladza, dodaje 300 cm3 wody, zakwasza 40 cm3 kwasu octowego i otrzymana mase zywico¬ wata rozpuszcza w 150 cm3 octanu etylu. Dekantu- je sie, dodaje ponownie do wodnego roztworu 35 cm3 kwasu octowego i przemywa roztwór 225 cm3 octanu etylu. Roztwory organiczne laczy sie (roztwór A).Kwasny roztwór wodny alkalizuje sie 70 cm3 amoniaku (d = 0,92) i wydziela sie olej. Ekstrahuje sie 300 cm3 chlorku metylenu, przemywa 100 cm3 wody, suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym i zageszcza do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (20 mm Hg). Otrzymuje sie 13,6 g oleju.Roztwór A ekstrahuje sie 300 cm3 1 n kwasu solnego. Roztwór wodny alkalizuje sie 55 cm3 amoniaku (d = 0,92), przy czym wydziela sie olej.Ekstrahuje sie go 300 cm3 chlorku metylenu, prze¬ mywa 200 cm3 wody, suszy nad bezwodnym siar¬ czanem sodowym i odparowuje pod zmniejszo¬ nym cisnieniem (20 mm Hg). W ten sposób otrzy¬ muje sie 14 g oleju. Obydwa otrzymane oleje la¬ czy sie, 24,8 g tej mieszaniny rozpuszcza sie w 310 cm3 acetonu i dodaje roztwór 6,04 g bezwod¬ nego kwasu szczawiowego w 75 cm3 acetonu.Krystalizuje szczawian. Krysztaly oddziela sie przez odsaczenie, przemywa 45 cm3 acetonu, a na¬ stepnie 75 cm3 eteru i otrzymuje 22 g produktu przeksztalcajacego sie w zywice w temperaturze okolo 50°C. 21 g tego produktu przekrystalizowuje sie z 230 cm3 acetonu i otrzymuje 19 g kwasnego szczawia¬ nu (10-metylo-3-fenotiazynylo)-octanu 2-dwuetylo- aminoetylu, topniejacego w temperaturze okolo 80°C.Przyklad V. Do zawiesiny 46,4 g (10-metylo- -3-fenotiazynylo)-octanu sodowego w 720 cm3 bez¬ wodnego benzenu dodaje sie w ciagu 15 minut w atmosferze azotu, roztwór 13,44 g tlenochlorku fos¬ foru w 80 cm3 benzenu. Nastepnie ogrzewa sie w ciagu 1 godziny i 15 minut do temperatury 55°C, ochladza, dodaje roztwór 31,2 g N-(2-hydroksyety- lo)-karbaminianu benzylu w 320 cm3 benzenu i ogrzewa pod chlodnica zwrotna w atmosferze azo- 5 tu w ciagu 7 godzin. Potem zageszcza sie do su¬ cha pod zmniejszonym cisnieniem (20 mm Hg), po¬ zostalosc miesza z 1 litrem wody, alkalizuje 420 cm3 nasyconego wodnego roztworu kwasnego we¬ glanu sodowego i ekstrahuje 1,8 litra octanu etylu. 10 Roztwór organiczny przemywa sie 1,6 litra wody, suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym i od¬ parowuje pod zmniejszonym cisnieniem (20 mm Hg). W ten sposób otrzymuje sie 63 g (10-metylo- -3-fenotiazynylo)-octanu 2-benzyloksykarbonylo- 15 aminoetylu, stosowanego w stanie surowym w po¬ staci oleju. 59 g katalizatora palladowego (2,91ID/o pallad osa¬ dzony na weglu) wprowadza sie do roztworu 59 g (10-metylo-3-fenotiazynylo)-octanu 2-benzyloksy- 20 karbonyloaminoetylu w 740 cm3 metanolu. Nastep¬ nie dodaje sie 39,5 cm3 3,18 n metanolowego roz¬ tworu kwasu chlorowodorowego i do mieszaniny ogrzanej do temperatury 40°C wprowadza sie za pomoca belkotki w ciagu 1 godziny wodór (az 25 do ustania wywiazywania sie C02). Katalizator oddziela sie przez odsaczenie, dodaje 30 g wegla aktywowanego, ponownie przesacza i zageszcza do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (20 mm Hg).Otrzymana pozostalosc miesza sie z 440 cm3 ace- 30 tonu, przy czym krystalizuje produkt. Krysztaly oddziela sie przez odsaczenie, przemywa 200 cm3 acetonu i 100 cm3 eteru i otrzymuje w ten sposób 24,8 g produktu topniejacego w temperaturze 148°C. Po dwukrotnym przekrystalizowaniu z eta- 35 nolu otrzymuje sie 15,5 g chlorowodorku (10-mety- lo-3-fenotiazynylo)-octanu 2-aminoetylu, topnieja¬ cego w temperaturze 158°.Przyklad VI. Roztwór 12,5 g (2-(10-metylo-7- metoksy-3-fenotiazynylo)-propionianu metylu w 600 40 cm3 cykloheksanu ogrzewa sie pod chlodnica zwrot_ na i oddestylowuje 100 cm3 rozpuszczalnika. Wów¬ czas dodaje sie 0,2 g sodu i 6,7 g dwuetyloamino- etanolu i ogrzewa pod chlodnica zwrotna w ciagu 26 godzin. Nastepnie odparowuje sie pod zmniej- 45 szonym cisnieniem (20 mm Hg), a pozostalosc roz¬ twarza sie w 250 cm3 wody i 250 cm3 eteru. Dekan- tuje sie, roztwór wodny ekstrahuje 100 cm3 eteru, laczy roztwory organiczne i przemywa je 100 cm3 wody. Roztwór eterowy ekstrahuje sie 200 cm3 50 1 n kwasu solnego, otrzymany roztwór wodny przemywa 100 cm3 eteru i alkalizuje 100 cm3 4 n roztworu weglanu sodowego. Otrzymany olej eks¬ trahuje sie 300 cm3 eteru, a roztwór eterowy prze¬ mywa 100 cm3 wody. Roztwór eterowy suszy sie 55 nad bezwodnym siarczanem sodowym, przesacza i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem (20 mm Hg).W ten sposób otrzymuje sie 10,5 g 2-(10-metylo- -7-metoksy-3-fenotiazynylo)-propionianu 2-dwuety- 60 loaminoetylu, którego szczawian otrzymany z octa¬ nu etylu topnieje w temperaturze okolo 102— 104°C. 2-(10-metylo-7-metoksy-3-fenotiazynylo)-propio- 65 nian metylu, stosowany jako produkt wyjsciowy58677 9 wytwarza sie w sposób znany na przyklad z bel¬ gijskiego opisu patentowego nr 671 573. PL

Claims (1)

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych feno- tiazyny o wzorze ogólnym 1, w którym R ozna¬ cza atom wodoru lub rodnik metylowy, R4 ozna¬ cza atom wodoru lub rodnik metylowy albo ety¬ lowy, A oznacza rodnik alkilenowy o lancuchu prostym lub rozgalezionym o 2—5 atomach we¬ gla, Y oznacza atom wodoru lub chlorowca, albo rodnik alkilowy lub alkoksylowy o 1—4 atomach wegla, a Z oznacza grupe aminowa, jednoalkiloaminowa lub dwualkiloaminowa, w których to grupach rodniki alkilowe zawieraja 1—4 atomów wegla, znamienny tym, ze po¬ chodna fenotiazyny o wzorze ogólnym 2, w któ¬ rym A, R i Rj maja wyzej podane znaczenie, a R2 oznacza rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, poddaje sie reakcji z aminoalkoholem o wzorze ogólnym HO-A-Z, w którym A i Z ma- 10 15 20 10 ja wyzej podane znaczenie, przy czym w przy¬ padku gdy Z stanowi grupe aminowa lub jed¬ noalkiloaminowa, korzystnie zabezpiecza sie ja za pomoca grupy ochronnej, po czym po reak¬ cji usuwa sie grupe ochronna i nastepnie otrzy¬ mana zasade ewentualnie przeprowadza sie w sól addycyjna z kwasami lub w czwartorzedo¬ wa sól amoniowa. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamienna tym, ze pochodna fenotiazyny o wzorze ogól¬ nym 3, w którym Y, R i Rx maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza atom chlorowca, pod¬ daje sie reakcji z aminoalkoholem o wzorze ogólnym HO-A-Z w którym A i Z maja wyzej podane znaczenie, przy czym w przypadku gdy Z stanowi grupe aminowa lub jednoalkiloami¬ nowa, korzystnie zabezpiecza sie ja za pomoca grupy ochronnej, po czym po reakcji usuwa sie grupe ochronna i nastepnie otrzymana za¬ sade ewentualnie przeprowadza sie w sól ad¬ dycyjna z kwasami lub w czwartorzedowa sól amoniowa. J-CH-COO-A- Z l WZÓR ^ wzóR 2 WZÓR 5 WZÓR 5 UUU" C- COO R4 w z ór 6 w z ór 4 W Z ÓR 8 PL