PL57661B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: Opublikowano: 19.XII.1966 (P 118 048) 22.XII.1965 Stany Zjednoczone Ameryki 30.VII.1969 57661 KI. 12 p, 1/10 MKP C 07 d^Ahl^ UKD Wlasciciel patentu: Merck and Co., Inc., Rahway (Stany Zjednoczone Ameryki) Sposób wytwarzania nowych pochodnych chinoliny Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych chinoliny o wzorze 1, w którym Rx oznacza nizszy rodnik alkilowy, R2 oznacza nizsza grupe dwualkiloaminowa, a R3 oznacza nizsza grupe dwualkiloaminowa, nizszy rodnik alkilowy, grupe alkoksylowa lub chlorow- coalkoksylowa o 2—5 atomach wegla. Pochodne te sa wysoce skuteczne w leczeniu kokcydiozy i zapobieganiu tej chorobie.We wzorze 1 symbol Ri jako nizszy rodnik alki¬ lowy oznacza* na przyklad rodnik metylowy, ety¬ lowy, n-propylowy, butylowy i izobutylowy, ko¬ rzystnie metylowy lub etylowy. Podstawnik R^ oznacza na przyklad grupe dwumetyloaminowa, dwuetyloaminowa, dwu-n-propyloaminowa lub dwuizobutyloaminowa, korzystnie dwumetyloami¬ nowa albo dwuetyloaminowa. Podstawnik R3 jako nizszy rodnik dwualkiloaminowy oznacza grupy wymienione powyzej w odniesieniu do R2, R3 jako nizszy rodnik alkilowy oznacza na przyklad rod¬ nik metylowy, etylowy lub butylowy, jako grupa alkoksylowa o 2—5 atomach wegla stanowi on grupe izopropoksylowa, izobutoksylowa lub propo- ksylowa, a jako grupa chlorowcoalkoksylowa Joznacza on grupe chlorowcoetoksylowa, chlorow- copropoksylowa lub chlorowcobutoksylowa, zawie¬ rajaca jeden lub kilka takich samych albo róz¬ nych atomów chlorowca, jak chloru, bromu, jodu lub fluoru. Szczególnie korzystne wlasciwosci ma¬ ja te zwiazki o wzorze 1, w którym chlorowco- 10 15 20 25 30 wany jest wegiel w pozycji a, a zwlaszcza te, w którym wegiel a jest polaczony z dwoma atomami fluoru i w którym przy weglu |3 znajduje sie co najmniej jeden atom wodoru. Przykladem takich grup chlorowcoalkoksylowych sa grupy: a,a-dwu- fluoro-|3,|3-dwuchloroetoksylowa, a,afi,y,y,y-szescio- fluoropropoksylowa i a,a-dwufluoro-f3-bromoeto- ksylowa.Szczególnie korzystne wlasciwosci maja zwiazki o wzorze 1, w którym rodnik alkilowy Ri zawiera 2—4 atomów wegla, R2 oznacza grupe dwualkilo¬ aminowa o rodniku alkilowym zawierajacym 1—3 atomów wegla, a R3 oznacza nizsiza grupe dwu¬ alkiloaminowa, grupe wielofluoroalkoksylowa o 2—4 atomach wegla, a zwlaszcza trójfluorochloro- etoksylowa, grupe alkoksylowa o 1—4 atomach wegla albo rodnik alkilowy o 2—4 atomach wegla.Przykladami nowych zwiazków otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku sa: ester metylowy kwasu 4-hydroksy-6-dwumetyloamino-7-izopropo- ksy-chinolinokarboksylowego-3, ester metylowy kwasu 4-hydroksy-6-dwumetyloamino-7-izobuto- ksy-chinolinokarboksylowego-3, ester metylowy kwasu 4-hydroksy-6-dwumetyloamino-7-n-pento- 'ksy-chinolinokarboksylowego-3, ester etylowy kwa- jsu 4-hydroksy-6-dwuetyloamino-7-n-metoksy-chi- nolinokarboksylowego-3, ester metylowy kwa¬ su 4-hydroksy-6-dwumetyloamino-7-etylochinolino- karboksylowego-3, eter metylowy kwasu 4-hydro- ksy-6-dwumetyloamino-7-n-propylochinolinokarbo- 57661ks^lowego-3, ester metylowy lub etylowy kwasu 4*nydroksy-6-dwumetyloamino - 7 - dwuetyloamino- cbinolino-karboksylowego-3, ester etylowy kwa¬ su 4-hydroksy-6-dwunietyloa!mino-7-dwu-n-propy- ~ loamino-chinolinokarboksylowego-3, ester etylowy lub metylowy kwasu 4-hydroksy-6,7-bis-dwumety- loamino-chinolinokarboksylowego-3, ester etylowy lub metylowy kwasu 4-hydroksy-6,7-bis-dwume- tyloamino-chinolinokarboksylowego-3, ester mety¬ lowy kwasu 4-hydroksy-6-dwuetyloamino-7-dwu- metyloamino-chinolinokarboksylowego-3, ester pro¬ pylowy kwasu 4-hydroksy-6^dwu-n-butyloamino- - 7 -dwumetyloamino - chinolinokarboksylowego - 3, ester metylowy kwasu 4-hydroksy-6-dwu-propylo- .- amino - 7 - izobutoksy - chinolinokarboksylowego - 3, ester metylowy kwasu 4-hydroksy-6-dwuetyloami- no-7-izopropoksy-chinolinokarboksylowego-3, ester propylowy kwasu 4-hydroksy-6-dwumetylo-amino- -7-izopropoksy-chinolinokarboksylowego-3, ester metylowy lub etylowy kwasu 4-hydroksy-6-dwu- fetyloamino-7-(a,a,P-trójfluoro-P-chloroetoksy)-chi- nolinokarboksylowego-3 i ester etylowy kwa¬ su 4-hydroksy-6-dwumetylo-amino-7-(a,a,P-trój- fluoro-p-chloroetoksy)-chinolinokarboksylowego-3.Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 wytwa¬ rza sie w ten sposób, ze pochodna aniliny o wzo¬ rze 2, w którym Rj i Rs maja znaczenie wyzej podane, poddaje sie reakcji z estrem kwasu ma- lonowego o wzorze 3, w którym Rx ma znaczenie wyzej podane, a otrzymany ester o wzorze 4, w którym Rlf R2 i Rs imaja wyzej podane znacze¬ nie, ogrzewa sie nastepnie w podwyzszonej tem¬ peraturze, przy czym nastepuje zamkniecie piers¬ cienia.Reakcje pochodnej aniliny z estrem malonowym prowadzi sie korzystnie w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika, takiego jak nizszy alkanol, na przyklad metanol, etanol lub izopropanol, lub w srodowisku eteru, takiego jak eter dwuetylowy, dioksan, glikol dwuetylenowy, eter dwumetylowy albo glikol etylenowy. Zasadniczo stosuje sie rów- nomolowe ilosci reagentów. Temperatura reakcji Wynosi korzystnie 40—120°C, a najlepiej 70—100°C.Po zakonczeniu reakcji usuwa sie rozpuszczalnik i bez dalszego oczyszczania prowadzi reakcje zam¬ kniecia pierscienia przez ogrzewanie w tempera¬ turze 200—300°C, a korzystnie 240—270°C w ciagu okolo 10—130 minut. Korzystnie prowadzi sie re¬ akcje w srodowisku rozpuszczalnika organicznego o wysokiej temperaturze wrzenia, jak dwumetylo- sulfon, dodecylobenzen, dwufenyl, eter dwufeny- lowy i podobne rozpuszczalniki obojetne w warun¬ kach reakcji. Po zakonczeniu reakcji mieszanine oziebia sie i oczyszcza uzyskany produkt znanymi metodami.Zwiazki o wzorze 1 otrzymuje sie takze przez estryfikacje odpowiedniego kwasu chinolinokarbó- ksylowego-3. Proces ten polega na reakcji wolnego kwasu z nizszym alkanolem w obecnosci kwasu nieorganicznego, takiego jak kwas fosforowy, kwas siarkowy, kwas solny. Temperatura estryfikacji winna byc utrzymywana w granicach 75—150°C, korzystnie okolo 100°C w ciagu kilku godzin.Kwas i nadmiar alkanolu usuwa sie nastepnie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostaly ester ' v' •_ 4 wyodrebnia sie i oczyszcza znanymi metodami, jak zobojetnianie, ekstrakcja i krystalizacja z roz¬ puszczalników organicznych.Zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie takze przez 5 reakcje halogenku, na przyklad chlorku kwasu chinolinokarboksylowego-3 z nizszym alkanolem, takim jak metanol lub etanol, w temperaturze 40—160°C. Kwasy chinolinokarboksylowe-3 otrzy¬ muje sie przez ogrzewanie nizszego estru alkilo- 10 wego tego kwasu z zasada, taka jak wodny roz¬ twór wodorotlenku metalu alkalicznego. Halogenki tych kwasów, jak chlorek lub bromek, wytwarza sie przez reakcje wolnego kwasu z chlorkiem tio- nylu lub bromkiem tionylu w temperaturze pod- ,„ wyzszonej do okolo 60—90°C. 15 Stosowane jako zwiazki wyjsciowe pochodne ani¬ liny o wzorze 2 wytwarza sie przez katalityczna redukcje odpowiednio podstawianego nitrobenzenu w srodowisku nizszego alkanolu przy uzyciu jako 20 katalizatora palladu osadzonego na weglu .drzew¬ nym. Niektóre stosowane w tej reakcji podsta¬ wione pochodne nitrobenzenu sa zwiazkami no¬ wymi. Wytwarza sie je róznymi sposobami, przy czym metode dobiera sie w izaleznosci od podstaw- 25 ników R2 i Rj w czasteczce.Na przyklad gdy R2 jest nizsza grupa dwual- kiloaminowa, a szczególnie dwumetyloaminowa, a R3 jest nizsza grupa alkoksylowa, wówczas ni¬ trobenzen wytwarza sie z ortonitrofenolu przez all- 30 kilowanie wyzej wymienionego fenolu za pomoca halogenku nizszego alkilu, katalityczna redukcje otrzymanego 2-alkoksy-niitrobenzenu do 2-alkoksy- aniliny, potraktowanie jej czynnikiem alkilujacym, takim jak siarczan dwumetylu i koncowe nitro- 35 wanie otrzymanej 2-alkoksy-N,N-dwumetylo-ani- liny za pomoca mieszaniny kwasu azotowego i in¬ nego kwasu nieorganicznego w zwyklych warun¬ kach.W przypadku gdy R2 oznacza grupe dwumetylo- 40 aminowa, a R3 grupe chlorowcoalkoksylowa, przej¬ sciowy nitrobenzen wytwarza sie w nastepujacy sposób: 3-hydroksy-4-amino-nitrobenzen poddaje sie reakcji z chlorowcoalkenem w obecnosci za¬ sady, takiej jak alkoholan sodu i w srodowisku 45 obojetnego rozpuszczalnika, takiego jak dwume- tyloformamid. Reakcja przebiega w temperaturze okolo 80—100°C w ciagu 4^6 godzin w szczelnej rurze. Na otrzymany 3-chlorowco-alkoksy-4-ami- no-nitrobenzen dziala sie nastepnie azotynem so- 50 dowym w zimnym kwasie solnym, a otrzymana sól dwuazoniowa poddaje sie bez wyodrebniania reakcji z chlorkiem miedzi. W wyniku tej reakcji otrzymuje sie 3-chlorowcoalkoksy-4-chloronitro- benzen, który przeprowadza sie w 3-chlorowcoalko- 55 ksy-4-dwumetyloaminonitrobenzen przez reakcje z dwumetyloamina w alkoholu metylowym w zam¬ knietym naczyniu w temperaturze okolo 160°C w ciagu 10—12 godzin.W przypadku gdy R2 oznacza grupe dwualkilo- 60 aminowa, a R3 rodnik alkilowy, wyjsciowa anili¬ ne wytwarza sie z o-nitroalkilobenzenu przez re¬ akcje z wodorem i formaldehydem pod cisnieniem wyzszym od atmosferycznego w srodowisku niz¬ szego alkanolu, uzyskana 2-alkilo-N,N-dwumetylo- 65 aniline sprzega sie z sola dwuazowa 2,5-dwu-8T661 5 chlordbenzenu i rozklada otrzymany 2;5-dwuchlo- ro-3'-alkilo-4'-dwumetyloamirio-azobenzen za po¬ moca glinu w etanolowym roztworze chlorowodoru w podwyzszonej temperaturze.W przypadku gdy oba podstawniki R2 i R3 sa grupami dwumetyloaminowymi, wyjsciowa anili¬ ne otrzymuje sie przez katalityczna redukcje zna¬ nego 3,4-dwumetyloamino-nitrobenzenu. 3-chlorowcoalkoksy-4-dwualkiloamino-aniline o wzorze 2, w którym rodnik dwualkiloaminowy nie jest grupa dwumetyloaminowa, wytwarza sie jed¬ nym z dwóch sposobów. Pierwszy z nich polega na tym, ze 3-chlorowcaalkoksy-4-amino-nitroben- zen poddaje sie reakcji z nizszym siarczanem dwualkilowym i redukuje katalitycznie otrzymany 3-chlorowcoalkoksy-4-dwualkiloamino-nitrobenzen za pomoca wodoru przy uzyciu palladu jako ka¬ talizatora. Druga metoda polega na dzialaniu na o-nitrofenol chlorowcoalkenem, katalitycznym u- wodornieniu otrzymanego 2-chlorowcoalkoksy-ni- trobenzenu do odpowiedniej aniliny, która poddaje sie reakcji z nizszym siarczanem dwualkilowym, takim jak siarczan dwuetylu, sprzeganiu otrzyma¬ nej 2-chlorowcoalkoksy-N,N-dwualkiloaniliny z sola dwuazowa 2,5-dwuchloroaniliny i rozkladzie uzyskanego 2,5-dwuchloro-3'-chlorowcoalkoksy-4'- -alkiloamino-azobenzenu iza pomoca sproszkowa¬ nego glinu.W przypadku wytwarzania pochodnych aniliny o wzorze 2, w którym R2 i R3 oznaczaja nizsze grupy dwualkiloaminowe rózne od dwumetyloami- nowej, postepuje sie w ten sposób, ze o-fluoro- aniline poddaje sie w temperaturze okolo 160— 200°C reakcji z fosforanem nizszego alkilu, otrzy¬ mana o-fluoro-N,N-dwualkiloaniline nitruje sie kwasem azotowym i siarkowym w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej, na otrzymany 3-dwu- alkiloamino-^-fluoro-nitrobenzen dziala sie nizsza dwualkilo amina w wodnym roztworze alkoholu etylowego, a uzyskany 3,4-bis-dwualkiloamino-ni- trobenzen uwodornia sie katalitycznie w obecnosci palladu jako katalizatora.Zwiazki o wzorze 1 stanowia czynne skladniki mieszanin stosowanych do zwalczania kokcydiozy.Takie mieszaniny skladaja sie ze zwiazków o wzorze 1 dokladnie rozproszonych lub zmieszanych z obojetnym nosnikiem lub rozcienczalnikiem. W przypadku mieszanin stalych bardziej pozadany jest taki nosnik lub rozcienczalnik, który jest przyjmowany dojelitowo i jest lub moze byc skladnikiem pozywienia zwierzat. Korzystne jest podawanie tych leków w wodzie pitnej w postaci rozpuszczalnych proszków, zawiesin lub roztwo¬ rów. Jako rozcienczalniki stosuje sie znane dodatki do pozywienia dla izwierzat przyjmowane w po¬ staci cial stalych dojelitowo jak suszone ziarno gorzelniane, maka kukurydziana, odsiew pszenicz¬ ny, srut sojowy, pszenica pólmielona, skorupki ostryg, maka cytrusowa, wapno mielone i tym podobne. Najlepszymi rozcienczalnikami sa te, któ¬ re maja odzywcze wlasciwosci dla drobiu i sa zwyklym skladnikiem paszy. Te docjatki sa do¬ laczane do pozywienia drobiu albo wprost, albo droga posredniego rozcienczania lub posredniego domieszania. Te domieszki lub dodatki do pozy¬ li wienia moga zawierac od 2—50% wagowo sklad' nika czynnego, chociaz zwykle, jego stezenie wy¬ nosi 10—30% w stosunku wagowym.Nastepujace przyklady wyjasniaja sposób we- 5 dlug wynalazku.Przyklad I. Ester metylowy kwasu 4-hy- drok&y-6-dwumetyloamino-7-izopropoksy-chinolino- karboksylowego-3.Do 19 gramów 2-dwunietyloamino-izopropoksy- l0 -benzenu w 95 ml 33% kwasu siarkowego w tem¬ peraturze 12—15°C dodaje sie 47 gramów azotynu sodu w 2600 ml wody. Po 20 godzinach mieszanine alkalizuje sie wodorotlenkiem sodu i ekstrahuje równa objetoscia eteru. Roztwór eterowy eks- 15 trahuje sie nastepnie iza pomoca 1000 mil 2,5n kwasu solnego. Kwasny wyciag alkalizuje sie wo¬ dorotlenkiem sodu i ekstrahuje trzy razy po 500 ml eteru. Polaczony ekstrakt eterowy odpa¬ rowuje sie do suchosci w celu otrzymania 3-izo- 20 propoksy-4-dwumetyloamino-nitrobenzenu.Prowadzac ten proces z 2-dwumetyloamino-eto- ksybenzenem lub 2-dwuetyloamino-izobutoksy-ben- zenem, otrzymuje sie 3-etoksy- lub 3-izobutoksy- -4-dwumetyloamino-nitrobenzen. 52 2-dwumetyloamino-alkoksybenzen otrzymuje sie przez alkilowanie przy azocie 2-alkoksy-aniliny za pomoca siarczanu dwualkilowego znanymi spo¬ sobami. 8 g 3-izopropoksy-4-dwumetyloamino-nitroben- 30 zenu uwodornia sie w 100 ml metanolu przy uzy¬ ciu jako katalizatora 0,5 g 5% palladu osadzonego na weglu drzewnym. Katalizator usuwa sie przez filtrowanie i otrzymana 3-izopropoksy-4-dwume- tyloaminoaniline wyodrebnia sie przez odparowa¬ nie rozpuszczalnika, rozpuszczenie pozostalosci w eterze, przemycie roztworu eterowego kwasnym weglanem sodu i woda i ostatecznym odparowa¬ niem eteru do sucha. 3-etoksy i 3-izobutoksy-4- -dwumetyloamino-aniline wytwarza sie w podob- 40 ny sposób z 3-etoksy lub 3-izobutoksy-4-dwume- tyloamino-nitrobenzenu.Do 3 g 3-izopropoksy-4-dwumetyloamino-aniliny w 30 ml alkoholu etylowego dodaje sie 4,5 g malo- nianu dwumetylo-metoksy-metylenu. Roztwór pod- 45 grzewa sie na kapieli parowej w ciagu 4 godzin do otrzymania a-karbometoksyHP-(3-izopropoksy-4- -dwumetyioamino-anilino)-akrylanu metylu. Roz¬ puszczalnik odparowuje sie i pozostaly produkt dodaje bezposrednio do 180 ml dodecylobenzenu w 50 temperaturze 250°C. Mieszanine utrzymuje sie w tej temperaturze w ciagu okolo 30 minut. Cialo stale, które wydziela sie, przekrystalizowuje sie z bezwodnego alkoholu. Otrzymuje sie ester me¬ tylowy kwasu 4-hydroksy-6-dwumetyloainino-7- w -izopropoksy-chinolinokarboksylowego-3 o tempe¬ raturze topnienia 262—264°C. Gdy do powyzszej reakcji stosuje sie malonian dwuetylo-etoksy-me- tylenu zamiast malonianu dwumetylometoksy-me- tylenu, wówczas uzyskuje sie ester etylowy kwasu 50 4-hydroksy-6-dwumetylo-amino-7-izopropoksy-cni- nolinokarboksylowego-3. Temperatura topnienia tego zwiazku wynosi 225—230°C.Prowadzac ten proces przy uzyciu 3-izobutoksy- -4-dwumetyloamino-aniliny zamiast 3-izopropoksy- w -4-dwumetyloamino-aniliny, uzyskuje sie ester /STfSftf metylowy kwasu 4-hydroksy-6-dwumetyloamino- -7-izobutoksy-chinolinokarboksylowego-3 o tempe¬ raturze topnienia 278-^279°C. Kiedy malonian dwuetylo-etoksy-metylenu zastosuje sie zamiast malonianu dwumetylometoksy-metylenu, uzyskuje sie ester etylowy kwasu 4-hydrQksy-6-dwumetylo- amino-7-izobutoksy-chinolinokarboksylowego-3, o temperaturze topnienia 264—265^C. Podobnie estry etylowe i metylowe kwasu 4-hydroksy-6-dwume- tyloamino-7-etoksy-chinolinokarboksylowego-3 o- trzymuje sie z 3-etoksy-4-dwumetyloamino-anili- ny.Ester metylowy kwasu 4-hydroksy-6-dwumety- loamino-7-izopropoksy-chinolinokarboksylowego-3, ester metylowy kwasu 4-hydroksy-6-dwumetylo- amino-7-izobutoksy-chinolinokarboksylowego-3 i ester metylowy kwasu 4-hydroksy-6-dwupropylo- amino-7-propoksy-chinolinokarb PL PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych chi- 80 noliny o wzorze 1, w którym Ri oznacza nizszy rodnik alkilowy, R2 oznacza nizsza grupe dwu- alkiloaminowa, a Rs oznacza nizsza grupe dwu- alkiloaminowa, nizszy rodnik alkilowy lub gru¬ pe alkoksylowa o 2-^5 atomach wegla, zna- 35 mienny tym, ze zwiazek o wzorze 4, w którym Ri, R2 i Rj maja wyzej podane znaczenie, o- grzewa sie, przy czym nastepuje zamkniecie pierscienia.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ogrzewa sie zwiazek o wzorze 4, otrzymany na drodze reakcji zwiazku o wzorze 2, w któ¬ rym Ra i Rj maja wyzej podane znaczenie, ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym Ri ma wy- 45 zej podane znaczenie. 40 •KI. 12 p, 1/10 57661 MKP C 07 d C-ORi Wzór2 Rt OCHC (C00Ri)2 Wzór3 R2 Ra- ^N C00R, I C-COOR 1 Wzór 4 1 •N-CH H Lub. Zakl. Graf. Zam. 1452. 19.IV.69. 230 PL PL PL